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Clinical Management Issues

Corresponding authors
Dott. Filippo Russo
filipporusso12@gmail.com

milioni, a giorni alterni. Dopo due anni di 
trattamento, la paziente, secondo le racco-
mandazioni dell’ELN 2009 (Tabella I) [1], 
è in risposta sub-ottimale,con un rapporto 
BCR-ABL/ABL di 0,2% (Figura 1).

CASO CLINICO

Nel 1998 giunge alla nostra osservazione 
una donna di 45 anni, per una leucocitosi 
riscontrata in corso di effettuazione di esa-
mi di controllo.

La donna, quattro anni prima, era stata 
operata per un carcinoma nel quadrante 
superiore esterno (QSE) della mammella 
e per due anni sottoposta a radioterapia e 
goserelin acetato.

L’esame obiettivo mette in evidenza una 
discreta splenomegalia, mentre l’esame emo-
cromocitometrico fa riscontrare marcata 
leucocitosi e trombocitosi.

La citogenetica convenzionale mostra la 
presenza del cromosoma Philadelphia nel 
100% di metafasi 46,XX, t(9;22)(q34;q11).

La paziente riceve quindi diagnosi di leu-
cemia mieloide cronica (LMC).

PERCORSO TERAPEUTICO

La paziente viene sottoposta a terapia con 
interferone alfa-2b (IFN) a dosaggio di 9 

Abstract
Here we describe a case of a woman with chronic myeloid leukemia at high risk, according to 
the Sokal Index. The patient started interferon alfa-2b (IFN) at standard dose obtaining a 
major molecular response after about four years of treatment. After about 10 years the patient 
presented a toxicity from IFN and different comorbidities, so she was switched to nilotinib and 
achieved a complete molecular response (MR4). This case shows how nilotinib is effective and 
tolerable also in patients with multiple comorbidities.
Keywords: Chronic myeloid leukemia; Optimal response; Nilotinib; Interferon alfa-2b
Safety and efficacy of nilotinib after 10 years of interferon
CMI 2012; 6(Suppl 2): 19-24

Caso clinico

1 Dirigente Medico, SC 
Ematologia Oncologica, 
Istituto Nazionale 
Tumori, Fondazione 
Pascale, Napoli

Filippo Russo 1

Tollerabilità ed efficacia 
di nilotinib dopo 10 anni 

di interferone

Perché descriviamo questo caso
A nostro avviso, il caso offre uno spunto 
di riflessione importante sulla rivoluzio-
ne generata dagli inibitori delle tirosin 
chinasi di seconda generazione, per la 
loro maggiore efficacia rispetto a ima-
tinib in termini di velocità e profondità 
di risposte. La nostra paziente, con una 
lunga storia di malattia trattata con in-
terferone, nel tempo ha sviluppato diver-
se comorbidità e intolleranza allo stesso 
interferone, per cui è stato necessario 
cambiare terapia. Lo switch a nilotinib 
ci ha permesso non solo di mantenere, ma 
anche di migliorare la qualità della ri-
sposta della nostra paziente garantendole 
una buona qualità della vita

Disclosure
Supplemento realizzato con il
contributo di Novartis S.p.A.

mailto:filipporusso12@gmail.com


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Clinical  Management  Issues   2012; 6(Suppl 2)

Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone

paziente affetta da LMC da più di 10 anni. 
Nilotinib ha rappresentato e rappresenta per 
la nostra paziente una valida opzione tera-
peutica, che ha mostrato un buon profilo di 
tollerabilità.

Quando, circa 18 mesi fa, ci siamo trovati 
di fronte a dover sospendere definitivamente 
l’interferone alfa-2b e a optare per un ini-
bitore delle tirosin chinasi (TKI) ci si sono 
presentate diverse opzioni terapeutiche: 
imatinib, dasatinib e nilotinib.

Lo studio IRIS è stato il primo studio 
randomizzato di fase III che ha dimostrato 
la superiorità di imatinib vs l’associazione 
di citarabina e interferone: imatinib è sta-
to quindi considerato la cura standard per 
i pazienti affetti da LMC. L’avvento degli 
inibitori di seconda generazione ci pone di 
fronte ad una nuova rivoluzione nella LMC, 
grazie alla loro maggiore efficacia rispetto 
a imatinib sia in termini di velocità sia di 
profondità di risposte.

I dati di efficacia di nilotinib ottenuti sui 
pazienti trattati negli studi in prima linea 
hanno dimostrato che nilotinib è un’efficace 
arma terapeutica producendo risposte mole-
colari rapide e profonde [2-4], con un buon 
profilo di tollerabilità.

Lo studio registrativo ENESTnd a 12 
mesi ha evidenziato che il doppio dei pa-
zienti in trattamento nel braccio sperimen-
tale con nilotinib aveva ottenuto una risposta 
molecolare maggiore: 44% nilotinib vs 22% 
imatinib. Tale risposta era indipendente dal 
rischio Sokal. Considerando le risposte mo-
lecolari con una riduzione di 4 o 4,5 logarit-
mi, notiamo un divario maggiore a 12 mesi: 

Nel 2000 la paziente manifesta la presen-
za di un nodulo tiroideo benigno e tireopa-
tia correlata a interferone che richiede il 
trattamento con levotiroxina sodica.

Nel 2002, dopo 4 anni di trattamento 
con interferone, la paziente raggiunge una 
risposta molecolare prima maggiore e poi 
completa. Nei controlli successivi la paziente 
mostra sempre una risposta molecolare mag-
giore (Figura 1).

Nel 2009 la paziente evidenzia tossici-
tà ematologica da interferone (piastrine = 
60.000 mm3), che viene gestita riducendo il 
dosaggio. Durante un esame di controllo si 
riscontra la presenza di due noduli mammari 
con vascolarizzazione periferica. Nel gennaio 
del 2010 viene effettuata l’asportazione dei 
noduli mammari: gli esami e i controlli suc-
cessivi sono nella norma.

Nel marzo del 2011 si ripresenta la tossi-
cità ematologica (piastrine = 34.000 mm3) 
con segni di neuropatia periferica agli arti in-
feriori causati anche questi dall’interferone.

La paziente, intanto, sviluppa anche una 
broncopatia e una gastrite. Si decide di so-
spendere definitivamente l’interferone alfa-2b 
e si effettua lo switch a nilotinib 800 mg/die.

Dopo un mese di trattamento la paziente 
aveva raggiunto una risposta molecolare 
completa, che si mantiene ancora oggi, dopo 
18 mesi circa di trattamento.

DISCUSSIONE

Il caso clinico descritto ha mostrato l’ot-
timo risultato ottenuto con nilotinib in una 

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)
Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006.  
In grassetto le aggiunte 
ELN 2009
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib

Figura 1. Variazioni 
del trascritto BCR-
ABL nel tempo

Figura 2. 
Aggiornamento a 36 
mesi delle progressioni 
della fase core dello 
studio ENESTnd
AC = fase accelerata  
BC = crisi blastica



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Clinical  Management  Issues   2012; 6(Suppl 2)

F. Russo

queste due condizioni non rappresentano 
una controindicazione al trattamento con 
nilotinib.

Nilotinib è un inibitore tirosin chinasi di 
seconda generazione più potente e selettivo 
di imatinib. I legami a idrogeno di imatinib 
sono stati sostituiti da interazioni lipofili-
che, evidenziando una sua minore muta-
genicità [6].

Nilotinib inibisce la proliferazione di cel-
lule che esprimono BCR-ABL a concentra-
zioni 20 volte inferiori rispetto a imatinib. 

per nilotinib si registra il 20% di MR4 contro 
il 6% di imatinib, mentre le percentuali di 
MR4,5 sono dell’11% per nilotinib vs 1% per 
imatinib. Tali differenze e superiorità sono 
mantenute anche nel follow up a tre anni.

Oltre a questi dati, emerge anche un’altra 
informazione importante nella scelta tera-
peutica di un farmaco, e cioè l’azzeramento 
quasi totale delle progressioni con nilotinib: 
a 12 mesi la percentuale di progressioni è 
dello 0,7% con nilotinib vs 3,9% di imatinib, 
e dopo tre anni di trattamento ancora 0,7% 
con nilotinib vs 4,2% di imatinib (Figura 2).

Anche lo studio registrativo di seconda li-
nea ha mostrato come nilotinib continua ad 
essere efficace e ben tollerato dopo 4 anni di 
follow-up nei pazienti intolleranti/resistenti 
a imatinib. Secondo lo studio CAMN2101 
nella terapia con nilotinib la sopravvivenza 
libera da progressione è del 57% e il 78% 
dei pazienti in terapia è vivo a 48 mesi di 
follow-up [5].

Alla luce di tali dati e visto il quadro pol-
monare della nostra paziente, nilotinib, per 
il nostro centro, è sembrata la scelta più ap-
propriata.

La considerazione che ci ha guidato è stata 
quella di scegliere un farmaco che riduces-
se in maniera statisticamente significativa 
le progressioni ed evitasse complicazioni a 
livello polmonare: in base al quadro polmo-
nare della nostra paziente poteva esserci il 
rischio di insorgenza di versamento pleurico.

Inoltre abbiamo tenuto ben presente la 
tireopatia e la gastrite cronica della nostra 
paziente: dai dati di letteratura emerge che 

Nel 2000 la paziente manifesta la presen-
za di un nodulo tiroideo benigno e tireopa-
tia correlata a interferone che richiede il 
trattamento con levotiroxina sodica.

Nel 2002, dopo 4 anni di trattamento 
con interferone, la paziente raggiunge una 
risposta molecolare prima maggiore e poi 
completa. Nei controlli successivi la paziente 
mostra sempre una risposta molecolare mag-
giore (Figura 1).

Nel 2009 la paziente evidenzia tossici-
tà ematologica da interferone (piastrine = 
60.000 mm3), che viene gestita riducendo il 
dosaggio. Durante un esame di controllo si 
riscontra la presenza di due noduli mammari 
con vascolarizzazione periferica. Nel gennaio 
del 2010 viene effettuata l’asportazione dei 
noduli mammari: gli esami e i controlli suc-
cessivi sono nella norma.

Nel marzo del 2011 si ripresenta la tossi-
cità ematologica (piastrine = 34.000 mm3) 
con segni di neuropatia periferica agli arti in-
feriori causati anche questi dall’interferone.

La paziente, intanto, sviluppa anche una 
broncopatia e una gastrite. Si decide di so-
spendere definitivamente l’interferone alfa-2b 
e si effettua lo switch a nilotinib 800 mg/die.

Dopo un mese di trattamento la paziente 
aveva raggiunto una risposta molecolare 
completa, che si mantiene ancora oggi, dopo 
18 mesi circa di trattamento.

DISCUSSIONE

Il caso clinico descritto ha mostrato l’ot-
timo risultato ottenuto con nilotinib in una 

Risposta ottimale 
(non definita 

precedentemente)
Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings

Baseline NA NA NA Alto rischio 
CCA/Ph+

3 mesi CHR  
e almeno mCyR  
(Ph+ ≤ 65%)

No CyR  
(Ph+ > 95%)

<CHR NA

6 mesi Almeno PCyR  
(Ph+ ≤ 35%)

< PCyR 
(Ph+ > 35%)

No CyR 
(Ph+ > 95%)

NA

12 mesi CCyR PCyR 
(Ph+ 1-35%)

<PCyR 
(Ph+ > 35%)

< MMolR

18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA

Qualsiasi momento 
nel corso della 
terapia

MMolR stabile o in 
miglioramento

Perdita di MMolR  
Mutazioni*

Perdita di CHR  
Perdita di CCyR  

Mutazioni**  
CCA/Ph+

Aumento nei livelli di 
trascritto CCA/Ph–

Tabella I. 
Raccomandazioni 
dell ’European 
LeukemiaNet (ELN) 
2009 confrontate con 
quelle del 2006.  
In grassetto le aggiunte 
ELN 2009
CCA = Clonal Chromosome 
Abnormalities;  
CCyR = risposta citogenetica 
completa; CHR = risposta 
ematologica completa;  
CyR = risposta citogenetica;  
HR = risposta ematologica; 
mCyR = risposta citogenetica 
minore; MMolR = risposta 
molecolare maggiore;  
NA = non applicabile;  
PCyR = risposta citogenetica 
parziale  
* Bassi livelli di insensibilità 
a imatinib  
** Alta insensibilità a imatinib

Figura 1. Variazioni 
del trascritto BCR-
ABL nel tempo

Figura 2. 
Aggiornamento a 36 
mesi delle progressioni 
della fase core dello 
studio ENESTnd
AC = fase accelerata  
BC = crisi blastica



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Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone

BIBLIOGRAFIA
1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and 

management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51; 
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for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2251-9; doi: 10.1056/
NEJMoa0912614

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patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid 
leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet 
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Cell 2005; 7: 117-9; doi: 10.1016/j.ccr.2005.01.020

8. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor 
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design effects on trial outcomes in chronic myeloid leukaemia. Eur J Clin Invest 2012; 42: 1016-
26; doi: 10.1111/j.1365-2362.2012.02675.x

contribuito a guidare la scelta tra i diversi 
TKI [7-9].

All’inizio del trattamento la nostra paziente 
ha eseguito i controlli di routine, che prose-
guono ancora oggi e sia la consulenza en-
docrinologica sia quella gastro-enterologica 
hanno evidenziato una stabilità del suo qua-
dro clinico, in contemporanea con la persi-
stenza della remissione molecolare completa.

Inoltre, nilotinib ha dimostrato un’attività 
inibitoria nei confronti di tutte le mutazioni 
di BCR-ABL resistenti a imatinib, ad ecce-
zione della mutazione T315I.

Nilotinib ha dimostrato di proteggere 
dalla progressione alla fase blastica e que-
sto elemento per noi ha rappresentato un 
fattore clinico guida decisivo per la scel-
ta terapeutica. Inoltre la comorbidità ha 


	Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale
	Mario Annunziata 1

	Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea
	Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1

	Caso clinico
	Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio
	Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, 
Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 


	Caso clinico
	Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC
	Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1


	Caso clinico
	Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone
	Filippo Russo 1



