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Clinical Management Issues

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vitamina B12, acido folico e ferritina), tutti 
risultati nella norma.

All’esame obiettivo la signora Maria si 
presentava lucida e orientata e non era pre-
sente flapping; la pressione era pari a 120/60 
mmHg e la frequenza cardiaca era di 68 
bpm. I toni cardiaci erano validi e ritmici ed 
era apprezzabile un soffio sistolico 1/6 alla 
base. Nulla di rilevante all’esame polmonare. 
L’addome era globoso per adipe, trattabile, 
non dolente; milza e fegato erano mal valu-
tabili. Erano inoltre assenti segni sistemici 
di ritenzione idrica. 

Gli esami già eseguiti durante il ricovero 
nel reparto di Medicina del nostro Ospedale 
non parevano supportare l’ipotesi di cirrosi 
come causa di iperammoniemia; in partico-
lare erano segnalati:

all’eco-addome: steatosi epatica e milza  y
globosa, ma di dimensioni nei limiti;
marker per epatite B e C negativi; y
ferritina = 23 ng/ml; y
lieve aumento della bilirubina totale (so- y
prattutto indiretta);

Francesca Molino 1

Caso ClInICo

La signora Maria, 71 anni, giunse nel no-
stro ambulatorio di Medicina Interna nel 
marzo 2008 dopo un ricovero per iperam-
moniemia (ammonio = 230 µg/dl) e stato 
confusionale a cui non era stata data una 
chiara spiegazione.

All’anamnesi risultavano allergia alla pe-
nicillina, assenza di potus o fumo attivo e fa-
miliarità per leucemia e neoplasia ossea non 
meglio specificata. Venivano inoltre riferiti 
artrite reumatoide (di cui non era disponibile 
documentazione clinica), diabete mellito in 
terapia insulinica dal 1999 con neuropatia 
agli arti inferiori, pericardite con versamen-
to nel 2005 e gastro-duodenite emorragica 
da FANS nel 2007. Dall’inizio del 2008 la 
paziente era inoltre seguita presso l’ambula-
torio di ematologia del nostro Ospedale per 
pancitopenia con anemia macrocitica; nei 
mesi precedenti erano stati eseguiti nume-
rosi accertamenti (tra cui sono da segnalare 
anticorpi anti-piastrine, test di Coombs, 

Iperammoniemia  
di origine sconosciuta

abstract
Idiopathic portal hypertension is a benign long-standing non-cirrhotic portal hypertension 
with no typical laboratory findings and absence of stigmata of chronic liver disease. The disease 
is diagnosed by the presence of evidence of portal hypertension with preserved liver function and 
absence of extrahepatic portal vein obstruction. We report the case of a 71-year-old woman who 
was admitted in hospital with encephalopathy and hyperammonemia. Liver biochemical tests 
excluded cirrhosis but revealed pancytopenia; preliminary abdomen ultrasound was normal. 
Ultrasound doppler and abdomen computed tomography of portal vein revealed patent portal 
vein with impaired portal intrahepatic perfusion and portal-systemic shunts.

Keywords: hyperammonemia, portal hypertension, portal-systemic shunts, liver function
Hyperammonemia of unknown origin
CMI 2010; 4(Suppl. 3): 11-15

1 SSCVD Day Hospital 
e Day Service Unificato 
di Medicina. Azienda 
Ospedaliero-Universitaria 
San Giovanni Battista, 
Torino

Corresponding author
Dott.ssa Francesca Molino
francesca.molino@email.it

Caso clinico



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Iperammoniemia di origine sconosciuta

ipocolesterolemia; y
transaminasi ed enzimi di colestasi nella  y
norma;
sintesi epatica ai limiti inferiori: INR ( y In-
ternational Normalized Ratio) = 1,30; albu-
mina = 3,8 g/dl, ChE = 5.216 U/l);
velocità di eritrosedimentazione (VES)  y
= 26;
immunoglobuline nella norma; y
marker di autoimmunità tutti negativi,  y
compresi RA test e anticorpi anticitrul-
lina (anti-CCP), contrariamente al dato 
anamnestico di artrite reumatoide;
vitamina B12 e acido folico nella norma.  y
Erano confermate la pancitopenia lieve-

moderata e l’iperammoniemia, ma non era 
stata ricercata la presenza di sangue occulto 
nelle feci.

Per qualche settimana la paziente fu segui-
ta contemporaneamente dall’ambulatorio di 
ematologia dove furono effettuati ulteriori 
accertamenti volti a scoprire la causa della 
pancitopenia. Fu anche eseguita una biopsia 
midollare che escluse la presenza di plasma-
cellule monoclonali, di blasti e di segni di 
mielodisplasia; risultarono ben rappresentati 
anche i megacariociti. 

La conclusione degli specialisti ematologi-
ci fu: «anemia macrocitica e piastrinopenia di 
ndd» e la signora Maria fu rimandata all’in-
ternista per la ricerca di neoplasia occulta. 

Alla luce dei dati a disposizione, il quadro 
clinico non era assolutamente chiaro e fu 
pertanto deciso di tentare una rilettura dei 
dati clinici, qui sintetizzata:

pancitopenia y : i dati a nostra disposizio-
ne evidenziavano un’anemia macrocitica 
(emoglobina = 11 g/dl; volume corpusco-
lare medio = 100 fl) con vitamina B12 e 
acido folico nella norma, LDH sempre ai 
limiti superiori, aptoglobina bassa, lieve 
iperbilirubinemia prevalentemente indi-
retta, midollo osseo non patologico, re-
ticolociti ed eritropoietina elevati, test di 
Coombs negativo, leuco-piastrinopenia 
lieve-moderata (globuli bianchi = 3.500/
mm3 con lieve eosinofilia e linfopenia; 
piastrine = 92.000/mm3). Il quadro era 
suggestivo per un’anemia emolitica e/o 
ipersplenismo;
iperammoniemia y  con fegato e milza nella 
norma sia anatomicamente che funzio-
nalmente.
Nel tentativo di giungere alla diagnosi, 

furono in seguito eseguiti nuovi controlli; i 
principali sono riassunti in Tabella I.

La consulenza gastroenterologica, ri-
chiesta a questo punto per cercare di fare 

Tabella I
Esiti dei principali 
esami eseguiti sulla 
paziente

Esame Esito

Esami ematochimici e 
delle feci

Conferma di lieve pancitopenia con i caratteri già noti, funzionalità epatica ai 
limiti inferiori della norma e transaminasi nella norma, Hb feci positivo

Rx torace Diffuso ispessimento dell’interstizio

Ecografia dell’addome Liquido periepatico nella tasca di Morrison meritevole di approfondimento, milza 
di 15 cm; fegato e tronco portale nella norma

TC addome (eseguita 
senza mezzo di contrasto 
per rifiuto della paziente)

Fegato di dimensioni ridotte, vena porta verticalizzata con riduzione di calibro, 
aree di densità media a livello di rene e surrene sx (ectasie venose?) e milza di 
14 cm

Colonscopia Escluse grossolane lesioni stenosanti o vegetanti (toeletta non ottimale); 
presenza di numerosi diverticoli del sigma

Ecodoppler portale Tronco portale esile con flusso assai lento, epatopeto; rami intraepatici non 
campionabili, vene sovraepatiche pervie

a



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F. Molino

chiarezza con l’aiuto di uno specialista, si 
concluse con il sospetto di cirrosi su base 
dismetabolica ma non diede ulteriori spun-
ti diagnostici.

Dopo ripetute richieste da parte nostra, la 
paziente fu finalmente convinta ad accettare 
la TC addome con mezzo di contrasto (ciò 
che la spaventava era il rischio di iperglice-
mia secondaria alla necessaria preparazione 
anti-allergica con steroidi) che fu eseguita 
in sicurezza approfittando di un ricovero per 
rallentamento ideo-motorio e iperammoni-
emia. Gli esiti furono: «il tronco portale ha 
calibro nettamente ridotto (6 mm) e i suoi 
rami intraepatici sono assai esili; presenza 
di grossolani gavoccioli venosi da circolo 
collaterale porto-sistemico che si realizza a 
sx in uno shunt spleno-renale e a dx in uno 
shunt mesenterico gonadico. La milza è in-
grandita con aspetto globoso ma conserva 
parenchima omogeneo. Assenza di ascite» 
(Figura 1).

Finalmente tutto il quadro clinico, com-
presa la pancitopenia, era spiegato: la sple-
nomegalia, causa di ipersplenismo e pancito-
penia, era secondaria all’ipoplasia della vena 
porta e l’iperammoniemia era dovuta agli 
importanti shunt porto-sistemici.

Tutto il quadro clinico pareva a questo 
punto sotto controllo con la terapia medica, 
ma la storia non era finita. 

Quando, a dicembre 2008, la paziente co-
minciò a lamentare tosse stizzosa, essa venne 
attribuita alla terapia con ACE-inibitore che 
venne sospeso; non furono eseguiti ulteriori 
approfondimenti, tranne una visita otorino-
laringoiatrica che diagnosticò una possibile 
patologia da reflusso che ci indusse a po-
tenziare la terapia con inibitori di pompa 
protonica.

A gennaio 2009 la signora Maria riferì 
dolore agli arti inferiori, sedi di lesioni cu-
tanee nodulari tipo eritema nodoso, e lieve 
prurito diffuso. 

Anche la tosse, pur in riduzione, venne a 
questo punto rivalutata nell’ipotesi di sarcoi-
dosi, e vennero eseguiti nuovi accertamenti 
da cui risultò un importante incremento 
degli acidi biliari, dell’ACE (enzima di con-
versione dell’angiotensina) e degli indici di 
flogosi (VES – velocità di eritrosedimenta-
zione; PCR – proteina C reattiva).

La TC ad alta risoluzione (HRCT) pol-
monare risultò nella norma, la spirometria 
non evidenziò alterazioni e la diffusione 
polmonare presentò una riduzione di grado 
moderato. Gli esami eseguiti esclusero perciò 
l’ipotesi di sarcoidosi; il dosaggio dell’ACE, 

dopo aver raggiunto il picco massimo, co-
minciò a scendere fino alla normalizzazione. 
Vennero escluse inoltre le altre possibili cau-
se di eritema nodoso (tubercolosi, patologia 
autoimmune, infezione tonsillare, ecc.); le 
modificazioni dell’ACE e la riduzione della 
diffusione polmonare furono attribuiti dal 
gastroenterologo a cirrosi subclinica, men-
tre l’eritema nodoso fu interpretato come 
manifestazione parainfettiva autolimitantesi 
in paziente in cui lo shunt porto-sistemico 
favorisce le infezioni a partenza dal tratto 
gastroenterico.

Ad aprile 2009 si manifestò il primo epi-
sodio di scompenso ascitico-edemigeno che 
fu facilmente controllato con terapia diure-
tica per os.

Figura 1
TC addome: il tronco 
portale ha calibro 
nettamente ridotto 
(6 mm) e i suoi rami 
intraepatici sono 
assai esili; presenza di 
grossolani gavoccioli 
venosi da circolo 
collaterale porto-
sistemico che si realizza 
a sinistra in uno shunt 
spleno-renale e a destra 
in uno shunt mesenterico 
gonadico. La milza è 
ingrandita con aspetto 
globoso ma conserva 
parenchima omogeneo. 
Assenza di ascite

B

C



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Iperammoniemia di origine sconosciuta

Nei mesi successivi il quadro clinico fu 
dominato da un progressivo peggioramento 
dell’anemia (accompagnata da incremento 
paucisintomatico dell’ammoniemia), persi-
stenza della positività dell’emoglobina fecale 
e sideropenia. Oltre alla terapia di supporto 
marziale, si resero necessarie saltuarie emo-
trasfusioni.

Gli ultimi mesi sono stati caratterizzati da 
ripetuti episodi di sanguinamento gastroen-
terico, talora secondario a stillicidio gastrico 
(per gastrite petecchiale dell’antro su cui non 
è possibile intervenire endoscopicamente), 
talora dovuto a franca rettorragia, che hanno 
reso necessarie periodiche emotrasfusioni. Il 
compenso epatico è più che buono, con mo-
derate dosi di diuretici, e l’iperammoniemia 
è intermittente ma ben tollerata.

DIsCussIonE

L’ipertensione portale idiopatica, così 
chiamata in Giappone (dove colpisce in ge-
nere donne adulte/anziane), viene definita 
fibrosi portale non cirrotica in India (dove 
ha maggiore prevalenza in giovani uomini) e 
sclerosi epatoportale negli Stati Uniti.

Per la diagnosi sono necessarie l’eviden-
za inequivocabile di ipertensione portale 
e l’assenza di cirrosi o ostruzione portale 
extraepatica. Devono essere inoltre esclu-
se le altre cause di ipertensione portale [1] 
(Tabella II).

Le caratteristiche cliniche salienti sono: 
importante splenomegalia (95%), circoli 
collaterali sottocutanei (15%), lieve epato-
megalia (50%) [2]. L’ascite si manifesta in 
fasi avanzate.

Per quanto riguarda il quadro ematochi-
mico, sono da segnalare frequenti anemie, 
leucopenia e trombocitopenia da iper-
splenismo (aptoglobina bassa, LDH alto, 
reticolociti aumentati, eritropoietina alta, 
bilirubina indiretta lievemente aumentata, 
test di Coombs e anticorpi anti-piastrine 

negativi) ed enzimi epatici nella norma o 
poco alterati [3-5].

Ittero e iperammoniemia solo in genere 
presenti nelle fasi tardive o dopo un episodio 
di sanguinamento gastroenterico.

La complicanza più frequente è il san-
guinamento da varici esofagee. In genere la 
prognosi è buona e migliore rispetto a quella 
dei pazienti con ipertensione portale da cir-
rosi; tuttavia un sottogruppo evolve in cirrosi, 
talora con necessità di trapianto. Coloro che 
sviluppano importanti circoli collaterali sono 
a minor rischio di emorragie da varici. 

Non sono segnalate particolari differenze 
di incidenza per età e sesso, ma la patolo-
gia sembra prediligere le classi sociali meno 
abbienti.

La causa non è nota, ma alcune condi-
zioni sembrano influire: ripetuti episodi 
di sepsi ombelicale, infezioni batteriche e 
diarrea nell’infanzia (che possono favorire 
pileflebiti, microtrombosi, danno endoteliale 
e ostruzione dei piccoli e medi vasi portali 
negli anni successivi) [6]. Le malattie au-
toimmuni possono predisporre (segnalata 
associazione significativa con anti-DNA 
nella popolazione giapponese), ma non sem-
bra esistere predisposizione genetica [7,8]. 
È stata chiamata in causa anche la diatesi 
trombofilica [9].

Sono da escludere nella diagnosi differen-
ziale le altre cause di ipertensione portale già 
segnalate (Tabella II).

La biopsia epatica dà risultati molto va-
riabili, sia a causa della diversità dei reperti 
legata al differente stadio di malattia in cui 
il prelievo viene eseguito, sia a causa della 
incertezza legata alla campionatura. Nel 15% 
dei casi il fegato è nodulare con ispessimen-
to delle vene portali e sclerosi delle pareti; è 
possibile la presenza di trombosi dei piccoli 
e medi vasi portali. La biopsia può servire 
però per escludere la presenza di cirrosi da 
altra causa con iperplasia nodulare rigenera-
tiva [9-11]. Il quadro tipico è quello di una 
venopatia occlusiva caratterizzata da oblite-

Pre-epatiche Trombosi della vena porta y
Trombosi della vena splenica y
Fistola artero-venosa splancnica y
Splenomegalia (linfoma, malattia di Gaucher) y

Intra-epatiche Pre-sinusoidali: schistosomiasi, ipertensione idiopatica (IPH), sarcoidosi, fibrosi  y
epatica congenita, colangite sclerosante, fistola epatica, arteriopatia
Sinusoidali: avvelenamento da arsenico, tossicità da vitamina A o vinile, iperplasia  y
nodulare rigenerativa
Post-sinusoidali: malattia veno-occlusiva, sindrome di Budd-Chiari y

Post-epatiche Ostruzione della vena cava y
Malattie cardiache: pericardite costrittiva, cardiomiopatia restrittiva y

Tabella II
Cause di ipertensione 
portale [1]



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F. Molino

razione dei piccoli vasi e accompagnata da 
riduzione della perfusione epatica, atrofia 
parenchimale, sclerosi della parete della vena 
porta e fibrosi portale [11,12].

La malattia viene classificata in quattro 
stadi in base a entità dell’epatomegalia, atro-
fia parenchimale e trombosi portale (nello 
stadio IV si ha trombosi portale associata a 
prognosi negativa) [12].

La gestione dei pazienti, come nella cir-
rosi, è volta soprattutto alla prevenzione 

dell’emorragia da varici mediante terapia 
medica, legatura delle varici, TIPS (Trans-
jugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt) e 
trasfusioni. La splenectomia è indicata solo 
in caso di ipersplenismo grave [5,13,14].

DIsClosurE

L’Autrice dichiara di non avere conflitti di 
interesse di natura finanziaria.

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