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Clinical  Management  Issues   2010; 4(Suppl. 3)

Clinical Management Issues

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Laura Massarelli 1, Valerio Tomaselli 2, Carlo Bussolino 1, Valter Saracco 1

recessiva, è stata identificata nel gene ICOS 
(CVID-Inducible T-cell Costimulator), che 
codifica per una proteina coinvolta nei mec-
canismi di costimolazione T-B, e interessa 
circa il 2% delle diagnosi di CVI. Questa 
alterazione si manifesta con carenza di lin-
fociti B periferici e una marcata riduzione 
o assenza di linfociti memoria, si associa 
frequentemente a malattie immunitarie e 
predispone per neoplasie. La più frequente 
mutazione, circa il 20% dei casi, è a carico 
del gene TNFRSF13B il quale codifica per 
una proteina detta TACI (Transmembrane 
Activator and CAML Interactor) che intera-
gisce con CAML (Calcium Modulator and 
Cyclophilin Ligand Protein) ed è il recettore 
per una citochina detta b-lys (B-Lymphocytes 
Stimulator) o BAFF, stimolante i B-linfociti. 

IntroduzIone

L’immunodeficienza comune variabile 
(CVI) è una malattia rara con prevalenza sti-
mata in 1:50.000-1:200.000, un’incidenza di 
1:75.000 nati vivi, e rappresenta circa il 30% 
di tutte le immunodeficienze primitive [1]. 
La CVI è caratterizzata da ipogammaglo-
bulinemia da difetto di produzione anticor-
pale da parte dei linfociti B secondaria a uno 
scarso sviluppo o a una difettosa risposta dei 
linfociti B agli stimoli da parte dei linfociti T. 
Numerosi studi hanno identificato un locus 
di suscettibilità nella regione degli antigeni 
di classe II-III del complesso maggiore di 
istocompatibilità (MHC). Attualmente si 
conoscono 4 mutazioni genetiche associate 
alla CVI. La prima mutazione, autosomica 

uno “strano” caso di BPCo 

Abstract
Common var iable immunode f icienc y (CVID) is a rar e s yndr ome, chara cte r iz ed by 
hypogammaglobulinemia and limited antibody responses due to either impaired B-lymphocyte 
development or B-cell responses to T-lymphocyte signals. CVID is frequently associated with 
bacterial infections, particularly against respiratory tract, that could determine a permanent 
organ damage (COPD, asthma), increased incidence of both autoimmune diseases and cancer, 
high prevalence of gastrointestinal inflammatory diseases (ulcerative colitis, Crohn’s disease, celiac 
disease), lymphoproliferative and granulomatous diseases. Given that the gastrointestinal tract 
is the largest lymphoid organ in the body, it’s not surprising that intestinal diseases are common 
in immunodeficiency. CVID is considered a congenital condition but it is usually diagnosed in 
adulthood. We describe the case of a 43-year-old man affected by recurrent infections of respiratory 
tract with CVID, celiac disease and type 1 diabetes. With the exclusion of gluten from the diet, patient 
achieved an improvement of serum level of immunoglobulins and a reduction of recurrent infections. 
This fact suggests that the interruption of the gluten stimulus could have a positive influence on the 
other diseases, improving the metabolic compensation and stabilizing the immune system.

Keywords: common variable immunode f iciency, gast rointestinal disease, humoral 
immunodeficiency
A “strange” case of COPD
CMI 2010; 4(Suppl. 3): 63-66

1 Medicina interna A  
Osp. C. Massaia, Asti

2 Medicina interna B  
Osp. C. Massaia, Asti

Corresponding author
Dott.ssa Laura Massarelli 
Medicina interna A  
Osp. C. Massaia,  
c.so Dante 202  
14100 Asti
Tel. 0141.488301
massarelli@asl.at.it

Caso clinico



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Uno “strano” caso di BPCO 

Quest’ultimo è un difetto autosomico do-
minante e si associa a bassi livelli di IgA, 
malattie immunitarie e splenomegalia. Altri 
difetti sono stati individuati in mutazioni 
autosomiche recessive per il CD19 e per il 
TNFRSF13C [2-4]. Nel restante 75% circa 
dei soggetti studiati per CVI non è docu-
mentabile nessun difetto genetico tra quelli 
noti. Per la diagnosi di CVI, che è imperniata 
sul deficit di IgA, IgG, IgM singolo o com-
binato, è necessaria l’esclusione di cause se-
condarie di ipogammaglobulinemie distinte 
per fasce di età (Tabella I) [5].

Tale primo screening deve essere seguito 
da due anni di osservazione con assenza di 
insorgenza di malattie mieloproliferative e 
persistenza di bassi livelli di immunoglobuli-
ne; solo allora può essere formulata la diagnosi 
di certezza. Nei soggetti affetti da CVI, date 
le caratteristiche della patologia, è frequente 
la mancata risposta alle vaccinazioni (anti-
Pneumococco, anti-Haemophilus, anti-HBV, 
anti-HAV, anti-tetanico e difterico) [6]. La 
CVI si associa a frequenti infezioni batteriche, 
specie a carico di alte e basse vie respiratorie 
che evolvono in danni d’organo permanenti, 
aumento dell’incidenza di malattie autoim-
muni e neoplasie, alta prevalenza di malattie 
infiammatorie gastrointestinali (colite ul-
cerosa, Crohn, celiachia), alta prevalenza di 
patologie polmonari (BPCO, asma). La CVI 
è considerata una condizione congenita ma 
è usualmente diagnosticata in età adulta. Il 
ritardo diagnostico è influenzato dalla con-
siderazione che le infezioni ricorrenti siano 
fisiologicamente normali, o per le comorbilità 
(es. asma e BPCO) che mascherano il deficit 
immunitario, e ancora per bassi livelli di con-
sapevolezza e conoscenza della patologia al di 
fuori del mondo immunologico. Il trattamento 
prevede la somministrazione periodica di IgG 
per via endovenosa o sottocutanea, alla dose 
di 400-600 mg/kg per 5 giorni al mese al solo 
scopo di prevenire le recidive infettive [7].

La malattia celiaca (MC) è un’intolleranza 
permanente al glutine, che sino a non molti 

anni fa era considerata una malattia rara. La 
diffusa sensibilizzazione per la celiachia e 
l’utilizzo di algoritmi diagnostici hanno com-
portato, nell’arco di un decennio, un incre-
mento della prevalenza fino a 1:100, svelan-
done la maggiore diffusione. Nonostante ciò 
molti casi di MC sfuggono spesso alla dia-
gnosi per la paucisintomaticità e/o presenza 
di sintomi vaghi e saltuari, contrapponendosi 
ai casi di MC, fortunatamente sempre più 
rari, con evidenza di malassorbimento, facil-
mente diagnosticabili. È nota la correlazione 
tra MC e disordini autoimmunitari (diabete 
insulino-dipendente, tiroiditi). Il disordine è 
caratterizzato da infiammazione cronica del-
la mucosa intestinale causata da un infiltrato 
infiammatorio cronico e atrofia dei villi. Tale 
infiammazione è mediata da risposte immu-
nitarie innate e adattative. La risposta adat-
tativa è causata da linfociti T CD4+ reattivi 
contro la gliadina, che riconoscono i peptidi 
ad essa correlati presentati dalle APC via 
MHC II. La gliadina può attivare anche una 
risposta innata dall’epitelio intestinale carat-
terizzata da un aumento della produzione di 
IL15 enterocitaria. Questo stimolo attiva i 
linfociti intraepiteliali, trasformandoli in ci-
totossici, con conseguente distruzione degli 
enterociti che esprimono l’antigene di classe 
IgA, prodotti da plasmacellule infiltranti la 
lamina propria dell’intestino. Tali linfociti T 
maturano direttamente dal tessuto linfoide 
intestinale (MALT). Il continuo insulto in-
fiammatorio comporta un incremento con-
siderevole di neoplasie (carcinoma esofageo, 
adenocarcinoma intestinale), oltre a malattie 
linfoproliferative come linfomi intestinali 
a cellule T [8]. La sintomatologia può es-
sere classicamente intestinale, con diarrea, 
steatorrea, calo ponderale o manifestarsi 
con sintomi extraintestinali, come anemia 
sideropenica, osteoporosi precoce, aborti ri-
correnti. La diagnosi si basa, oltre che sulla 
clinica, nella ricerca sierica di autoanticorpi 
antiendomisio (EMA) ma soprattutto anti-
transglutaminasi (A-tTG). La ricerca di A-
tTG sierici può risultare negativa in caso di 
deficit di IgA; pertanto il gold standard per 
la diagnosi è l’esame istologico della mucosa 
duodeno-digiunale, prelevata mediante biop-
sia endoscopica, che mostra un caratteristico 
quadro caratterizzato dalla iperplasia delle 
cripte e appianamento dei villi. La terapia è 
fondata sulla dieta senza glutine (DSG). Con 
la dietoterapia si assiste alla normalizzazione 
dell’architettura intestinale e alla cessazione 
dei sintomi. Esistono infine evidenze circa 
l’effetto protettivo della DSG sull’incidenza 

età 
(anni)

Cause secondarie  
di ipogammaglobulinemie

≤ 4 Severe immunodeficienze combinate, ipogammaglobulinemia transitoria 
dell’infanzia, sindrome XLP, XLA, sindrome da iper IgM, sindromi 
mielodisplastiche, sindrome di Wiskott-Aldrich, fibrosi cistica, HIV

5-55 Deficit di immunoglobuline secondario a patologie intestinali e renali, 
effetti collaterali di farmaci (anticonvulsivanti, antireumatici)

≥ 56 Timoma, neoplasie linfoidi, deficit di immunoglobuline secondario 
a patologie intestinali e renali, effetti collaterali di farmaci 
(anticonvulsivanti, antireumatici)

tabella I
Principali diagnosi 
differenziali da 
escludere per confermare 
la presenza di CVI 
in pazienti affetti da 
infezioni ricorrenti 
distinti  
per età [5]
XLA = X-Linked 
Agammaglobulinemie;  
XLP = X-Linked 
Limphoproliferative 



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L. Massarelli, V. Tomaselli, C. Bussolino, V. Saracco

di patologie autoimmunitarie nei soggetti 
con MC [9]. 

CAso ClInICo 

Descriviamo il caso di un uomo di 43 anni, 
tabagista, affetto da diabete mellito di tipo 1 
insulino-dipendente e arteriopatia obliteran-
te degli arti inferiori, che ha subito numerosi 
ricoveri (circa 3-4/anno) negli ultimi 3 anni 
per infezioni polmonari (BPCO riacutizzate 
e polmoniti). Gli esami eseguiti negli ultimi 
quattro anni evidenziano: 
αyy

1 antitripsina nella norma; 
nel 2004 diagnosi (radiologia + istologia)  y
di fibrosi polmonare classificata come DIP 
(Desquamative Interstitial Pneumonia) re-
gredita dopo trattamento specifico e conte-
stuale screening autoimmunità (negativo);
numerose TC torace con quadro di enfi- y
sema centro-lobulare;
ecocardiografia nella norma; y
prove di funzionalità respiratoria (PFR)  y
con ostruzione moderata non reversibile 
e significativa riduzione della diffusione 
del CO. 
Nel corso di un ricovero per polmonite, 

avvenuto a gennaio 2007, vi è riscontro di 
deficit di IgG-IgM, con IgA nella norma. 
Circa un anno prima dell’ultimo ricovero si 
notano comparsa di calo ponderale e diar-
rea cronica. Nel settembre 2008 è ricoverato 
nel nostro reparto per “BPCO riacutizzata”; 
nel corso di tale ricovero sono eseguiti di-
versi esami tra cui dosaggio immunoglobu-
line sieriche con conferma di doppio deficit 
umorale. Gli esiti di tali esami sono riassunti 
in Tabella II. Viene pertanto posta diagno-
si di probabile immunodeficienza comune 
variabile (CVI) associata a morbo celiaco 
in BPCO riacutizzata ed enfisema centro-
lobulare, in paziente con diabete mellito di 
tipo 1 e ipertensione arteriosa. 

Il paziente è trattato con antibiotici, steroi-
di sistemici, broncodilatatori topici, IgG ev 
30 g/die per 3 giorni e dieta priva di glutine. 
Dopo due mesi di follow-up si decide di non 
somministrare IgG mensili per costante ri-
scontro di valori stabili delle immunoglobuli-
ne ai limiti inferiori della norma. Ai controlli 
ambulatoriali mensili l’uomo risulta in di-
screto benessere. A un anno non vi è nessuna 
evidenza di recidive infettive, risoluzione dei 
disturbi intestinali, nessun ricovero, ottimo 
controllo glicometabolico e pressorio con 
progressiva riduzione dei trattamenti farma-

cologici. La rivalutazione polmonare, eseguita 
a 12 mesi, mostra HRCT (High Resolution 
Computed Tomography) invariata e spirome-
tria invariata; una nuova biopsia endoscopica 
duodenale rileva istologia nella norma.

dIsCussIone

Il caso clinico esposto tratta di un soggetto 
affetto da più patologie a genesi immunita-
ria (diabete di tipo 1, celiachia, CVI) stret-
tamente correlate. Tutte patologie favorenti 
infezioni ricorrenti, in particolare polmo-
nari. Numerosi studi dimostrano l’efficacia 
della terapia con IgG ev sul controllo delle 
infezioni polmonari e arresto del danno ad 
esse correlato valutato con controlli seriati 
di funzionalità respiratoria e HRCT pol-
monare [10,11].

Con l’esclusione del glutine dalla dieta, si 
è ottenuto un miglioramento dei valori di Ig 
sieriche e l’assenza di ricorrenti episodi infet-
tivi; tale circostanza suggerisce che l’interru-
zione dello stimolo patologico determinato 
dal glutine abbia influenzato positivamente 
l’andamento delle altre patologie. Questa 
evenienza è supportata da recenti studi su-
gli effetti della DSG, che induce normaliz-
zazione dei valori sierici di IgA oltre che la 
scomparsa di autoanticorpi in patologie con-
comitanti quali diabete insulino-dipendente 
e tireopatie [9]. In presenza di CVI sono fre-
quenti sintomi gastrointestinali come diarrea 
cronica e malassorbimento; tale sintomato-
logia è stata riportata nel 60% dei pazienti 
affetti da CVI, e si accompagna a combina-
zioni di steatorrea, infezione da Giardia lam-
blia, acloridria, test di Schilling patologico, 
oltre che ad alterazioni istologiche su biopsie 
intestinali [12]. In particolare le alterazioni 
istologiche intestinali in corso di CVI sem-
brano sovrapponibili alle lesioni nella MC 
(iperplasia delle cripte e appianamento dei 

esami esiti

IgG 4,82 g/l (vn = 8,4-16,6)
IgM 0,32 g/l (vn = 0,52-2,3)
IgA Nella norma
Ab Antiendomisio positivi
Ab anti-transglutaminasi 140 U/ml (vn = 0-8,0)
Tipizzazione linfocitaria CD4, 
CD8, CD16 e CD20

Nella norma

Assetto tiroideo Nella norma
Gastroscopia con biopsia 
duodenale

Positiva per atrofia marcata dei villi e iperplasia 
delle cripte come da malattia celiaca

tabella II
Esiti degli esami a 
cui è stato sottoposto il 
paziente all ’atto del 
ricovero



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Uno “strano” caso di BPCO 

villi), ma a un’analisi immunoistochimica si 
differiscono per la tipologia dell’infiltrato lin-
focitario con l’assenza di plasmacellule nella 
CVI che sono invece aumentate nella MC.  
Naturalmente, vista la diversa patogenesi, la 
DSG non apporta benefici clinici nei soggetti 
affetti da CVI. Nel caso in esame invece la 
DSG non solo ha indotto la remissione della 
sintomatologia della MC, ma all’apparenza 
ha influito anche sull’assetto umorale globale 
del paziente sottendendo una correlazione tra 
MC e CVI. Tale evenienza è riportata in let-
teratura con casi aneddotici [13]. Gli Autori 
ipotizzano che l’interruzione dello stimolo 
irritativo cronico inferto dal glutine abbia 
influito positivamente sull’andamento cli-
nico della CVI e anche sul diabete insulino-
dipendente, grazie a un migliore compenso 
metabolico e alla stabilizzazione delle difese 

immunitarie. Il caso clinico presentato è uno 
spunto di discussione per ricercare patologie, 
che sono attualmente annoverate tra le ma-
lattie rare, ma probabilmente sottostimate 
in quanto poco conosciute, o perché si ma-
nifestano con sintomi aspecifici e comuni ad 
altre patologie più note. L’individuazione, 
l’adeguato trattamento e il follow-up dei 
soggetti affetti da CVI permetterebbe un mi-
glioramento della qualità di vita degli stessi, 
con minore ricorso a ospedalizzazioni, oltre 
che un ipotizzabile risparmio economico in 
termini di costi diretti e indiretti.

dIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere con-
flitti di interesse di natura finanziaria.

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