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Clinical Management Issues

I fattori di rischio dell’ictus giovanile 
sono eterogenei: in sintesi, tra le cause note 
di ictus, la vasculopatia aterosclerotica è ge-
neralmente riconducibile a un fattore di ri-
schio cardiovascolare riconosciuto, l’embolia 
cardiogena è dovuta essenzialmente alla car-
diopatia reumatica o all’endocardite batteri-
ca e verrucosa oppure all’embolia paradossa 

IntroduzIone
Le patologie cerebrovascolari si colloca-

no al primo posto per frequenza e impor-
tanza tra le patologie neurologiche dell’età 
adulta [1].

Per “ictus ischemico giovanile” si inten-
de una sindrome neurologica improvvisa 
dovuta a patologia occlusiva dei vasi ce-
rebrali, in soggetti adulti giovani tra 15 
e 50 anni.

Una classificazione, utile per lo svolgimen-
to di studi multicentrici, dei sottotipi di ictus 
ischemico in rapporto al loro meccanismo 
eziopatogenetico, è stata proposta dal gruppo 
TOAST [2]. I criteri TOAST classificano 
l’ictus ischemico in cinque categorie:

aterosclerosi dei vasi di grosso calibro; y
cardioembolia (possibile/probabile); y
occlusione dei piccoli vasi; y
ictus da cause diverse; y
ictus da cause non determinate. y

Perché descriviamo questo caso
Il caso descritto è un esempio di ictus gio-
vanile in cui fattori di rischio cerebrova-
scolari e cardiovascolari quali l ’iperten-
sione e il fumo di sigaretta si associano 
con l ’emicrania con aura. L’algoritmo 
diagnostico-terapeutico applicato dal no-
stro gruppo in questo specifico caso clinico 
prevede lo studio dei polimorfismi trom-
bofilici, utili per delineare il background 
genetico della paziente Corresponding authorDott.ssa Linda Iurato

lindaiurato@yahoo.it

Caso clinico

Abstract
We report the case of a 48-year-old female patient with stroke family history that was admitted 
in our ward with suspected ischemic stroke diagnosis. The diagnostic process is described in 
detail, paying attention in particular to anamnestic data and to genetic polymorphisms related 
to higher risk for inherited thrombophilia. At the end, the diagnosis indicates red infarct in a 
migraine patient with cerebrovascular and cardiovascular risk factors of undetermined aetiology 
according to TOAST criteria. Some of the known thrombophilic polymorphisms were found in 
the patient: however not all the mentioned thrombophilic markers are universally recognized 
as predisposing factors for arterial ischemic stroke.

Keywords: Young stroke; Thrombophilia; Ischemic risk factors
Risk factors for young ischemic stroke and the enigma of trombophilic polymorphisms: a case 
report
CMI 2011; 5(4): 135-143

1 UOC di Neurologia, 
Ospedale Sant’Ottone 
Frangipane, ASL Avellino, 
Ariano Irpino

2 Laboratorio di Genetica 
Medica, Ospedale Moscati, 
Avellino

3 Responsabile UOS 
Diagnostica Cardiologica, 
Ospedale Sant’Ottone 
Frangipane, ASL Avellino

4 Direttore Servizio di 
Emotrasfusione, Ospedale 
Sant’Ottone Frangipane, 
ASL Avellino, Ariano 
Irpino

5 Direttore UOC 
Radiologia, Ospedale 
Criscuoli, ASL Avellino, 
Sant’Angelo dei Lombardi

6 Direttore Distretto 
Sanitario di Mirabella, 
ASL Avellino, Mirabella 
Eclano

7 Direttore UOC di 
Neurologia, ASL Avellino, 
Ariano Irpino

Linda Iurato 1, Marialuisa Ventruto 2, Maria Adalgisa Police 2, Alessandro Morella 3, Alfonso 
Fortunato 4, Lanfranco Musto 5, Patrizia Fiori 1, Mario Nicola Vittorio Ferrante 6, Antonio Monaco 7

I fattori di rischio nell’ictus 
giovanile e l’enigma dei 

polimorfismi trombofilici: 
descrizione di un caso clinico



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(4)

I fattori di rischio nell’ictus giovanile e l’enigma dei polimorfismi trombofilici: descrizione di un caso clinico

o alle protesi valvolari, le vasculopatie non 
aterosclerotiche sono associate a vasculiti, a 
traumi arteriosi, a dissecazione “spontanea” 
della carotide, a moyamoya, lupus eritema-
toso o farmaco-indotte, ecc.

Stati di ipercoagulabilità possono esse-
re dovuti all’uso di contraccettivi orali, al 
puerperio o alla presenza di anticorpi anti-
fosfolipidi o anticardiolipina (Lupus Anti-
Coagulant – LAC) soprattutto in donne tra 
30 e 40 anni, senza lupus manifesto.

I disturbi trombofilici sono deficit pro-
teici parziali causati da mutazioni eterozi-
goti dei geni che codificano fattori proteici 
importanti nella cascata della coagulazione 
(antitrombina III, proteine S e C) e distur-
bi della stabilità del coagulo (resistenza alla 
proteina C attivata o mutazione del fattore 
V di Leiden, mutazioni della protrombina 
ed eccesso di fattore VIII). È in continua 
espansione la caratterizzazione nosografica 
degli ictus associati a disturbi genetici noti, 
che interessano il giovane adulto (Tabella 
I). Altre cause rare di ictus nei giovani sono: 
l’emicrania (l’associazione tra emicrania e 
“pillola” è particolarmente pericolosa), le 
patologie intestinali infiammatorie, la sifi-

lide meningovascolare, l’infezione da HIV, 
la meningite fungina e tubercolare, l’abuso 
di droghe (soprattutto cocaina).

desCrIzIone del CAso

Nella nostra Unità Operativa Complessa di 
Neurologia dal Pronto Soccorso dell’Ospe-
dale di Solofra viene trasferita una donna di 
48 anni, trovata priva di sensi nel bagno della 
propria abitazione dal marito, con diagnosi 
di sospetta ischemia cerebrale acuta.

In anamnesi patologica remota, raccolta 
dai familiari, presenta una diagnosi di emi-
crania con aura e di ipertensione arteriosa, 
trattata farmacologicamente e un episodio di 
allergia da contatto alla tintura dei capelli. 
Dall’anamnesi fisiologica risultano due epi-
sodi di eclampsia, un aborto spontaneo e il 
fumo (un pacchetto di sigarette al giorno). 
L’anamnesi familiare è positiva per cardio-
patia ischemica, ipertensione e ictus: un fra-
tello, all’età di 58 anni, è stato ricoverato in 
ambiente ospedaliero per ictus. La paziente 
è sposata, è madre di due figli e non utilizza 
contraccettivi orali.

Cause d’infarto venoso  
o arterioso

Gene ereditarietà

Resistenza alla proteina C attivata Mutazione del fattore V di Leiden AR

Protrombina 20210 Protrombina AR

Deficit di proteina C Gene della proteina C AR

Deficit di proteina S Gene della proteina S AR

Aumento del fattore VIII Deficit del fattore di von Willebrand AR

Deficit di antitrombina III Antitrombina III AR

Deficit di plasminogeno Attivatore del plasminogeno-1 AR

Lipoproteina (a) Apolipoproteina (a) AR

Sindrome di Marfan Fibrillina 1 AD, 1/4 dei casi è sporadico

Malattia di Fabry Alfa-galattosidasi AR

Anemia falciforme Geni globinici AR

Cofattore eparinico II Cofattore eparinico II AR

Recettore del collagene piastrinico Recettore collagene piastrinico AR

Fattore XII Fattore XII AR

Fosfodiesterasi 4D Fosfodiesterasi 4D Complessa

CADASIL Notch 3 AD

Iperomocisteinemia Metilene tetraidrofolato reduttasi AR

Omocisteinemia Omocisteina metil-trasferasi AR

Omocisteinemia Cistatione beta-sintasi

Malattia di Ehlers-Danlos Gene del procollagene III AD

MELAS (mitocondriale) mtDNA Materna

tabella I. Ictus associato 
a disturbi genetici
AD = autosomica 
dominante;  
AR = autosomica recessiva;  
MELAS = Mitochondrial 
Encephalomyopaty, Lactic 
Acidosis, and Stroke-like 
episodes;  
mtDNA = DNA 
mitocondriale



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L. Iurato, M. Ventruto, M. A. Police, A. Morella, A. Fortunato, L. Musto, et al

All’ingresso in reparto la paziente è in 
coma, ha un punteggio “Glasgow scale” di 
8: quindi la paziente è soporosa, ha occhi 
chiusi, è risvegliabile agli stimoli nocicetti-
vi, localizza lo stimolo doloroso, e l’eloquio 
è assente.

Dall’esame obiettivo neurologico risulta-
no: cute integra, deviazione coniugata dello 
sguardo a sinistra, afasia mista, emipare-
si facio-brachio-crurale destra, Babinski 
presente a destra, oculomozione intrinseca 
nella norma, riflesso fotomotore conservato, 
non segni meningei. I seguenti parametri 
vitali monitorati risultano nella norma: fre-
quenza cardiaca, frequenza respiratoria, PA 
(pressione arteriosa), saturazione periferica, 
temperatura.

I parametri vitali e due derivazioni elettro-
cardiografiche vengono monitorati durante 
la durata del coma (quattro giorni): non 
emergono né aritmie né disturbi di condu-
zione cardiaci.

In effetti il monitoraggio elettrocardiogra-
fico (ECG) continuo è indicato dal gruppo 
SPREAD [1] nelle prime 48 ore dall’esordio 
dell’ictus nei pazienti con una delle seguenti 
condizioni: cardiopatie preesistenti, sto-
ria di aritmie, pressione arteriosa instabile, 
elementi clinici suggestivi di insufficienza 
cardiaca, alterazioni dell’ECG di base e nei 
casi in cui siano coinvolti i territori profondi 
dell’arteria cerebrale media e in particolare 
la corteccia insulare. In caso di instabilità 
clinica il monitoraggio va proseguito oltre 
le 48 ore.

Il nostro gruppo effettua il monitoraggio 
ECG continuo in tutti i pazienti con ictus 
in coma, durante tutta la durata del coma, 
in quanto disponiamo in reparto di quattro 
posti letto con monitor per registrazione 
ECG continua e dei parametri vitali. La no-
stra paziente non ha avuto nessun episodio 
di fibrillazione atriale parossistica durante il 
periodo del monitoraggio ECG continuo, 
che è stato di quattro giorni.

La paziente viene accettata nel nostro 
reparto con un’ECG, una TAC encefalo ed 
esami di laboratorio di routine (emocromo, 
azotemia, glicemia, creatinina, bilirubina 
totale, transaminasi AST e ALT, LDH – 
lattato deidrogenasi, CK – creatina chinasi, 
CK-MB – creatina chinasi isoenzima MB, 
mioglobina, sodiemia, potassiemia, PT – 
tempo di protrombina, INR – International 
Normalized Ratio, PTT – tempo di trombo-
plastina parziale) effettuati presso il Pronto 
Soccorso dell’Ospedale di Solfora. Gli esami 
di laboratorio in nostro possesso sono nel-

la norma, l’ECG mostra un ritmo sinusale 
normo-f requente e aspecifiche anomalie 
della fase di recupero (ST stirato) in laterale, 
mentre la TAC encefalo esclude alterazioni 
densitometriche di tipo emorragico ed evi-
denzia solo una tenue disomogeneità della 
sostanza bianca periventricolare e della re-
gione nucleo-capsulare d’ambo i lati.

Programmiamo dunque un controllo TAC 
encefalo, RX torace e ECG, un ecocar-
diogramma trans-toracico con consulenza 
cardiologica, un ecodoppler TSA (Tronchi 
Sovra-Aortici), una risonanza magnetica 
(RM) encefalo con mdc e sequenze angio-
intracraniche e dei tronchi sovra-aortici, 
una batteria di esami di laboratorio, com-
prendenti colesterolo totale, trigliceridi, co-
lesterolo LDL, colesterolo HDL, glicemia, 
screening per trombofilia (livelli di fibrino-
geno, antitrombina, proteina C, proteina S, 
attività LAC, anticorpi anticardiolipina), 
screening immunoreumatologico (anticorpi 
anti-nucleo – ANA, anti-nucleo estraibili – 
ENA, anti-antigeni dei neutrofili – cANCA 
e pANCA, livelli di C3 e C4).

La batteria di esami di laboratorio, testa-
ta da noi, è nella norma. Il controllo TAC 
encefalo è eseguito dopo 24 ore di ricovero 
e mostra un’ipodensità parenchimale inte-
ressante il corpo striato di sinistra con areola 
centrale tenuemente iperdensa, che compri-
me il corno ventrale con leggero shift della 
linea mediana. Tale quadro neuroradiolo-
gico è riferibile in prima ipotesi a focolaio 
ischemico subacuto con infarcimento ema-
tico centrale.

La RM encefalo con mdc e sequenze 
angio, eseguita al quarto giorno di rico-
vero, conferma la lesione ischemica con 
componente ematica centrale nel territorio 
dell’arteria cerebrale media di sinistra e la 
compressione del ventricolo omolaterale con 
millimetrica dislocazione controlaterale del 
III ventricolo; il circolo cerebrale esaminato 
e i tronchi sovra-aortici sono nella norma.

L’ecocardiocolordoppler evidenzia un ven-
tricolo sinistro nei limiti della norma con 
normale stato contrattile e atrio sinistro nella 
norma, minimo rigurgito mitralico, ed esclu-
de patologie valvolari, mostra sezioni cardia-
che destre nei limiti, ispessimento fibrotico 
del setto inter-atriale in assenza di shunt 
apprezzabile con metodica trans-toracica. 
Le conclusioni della consulenza cardiologica 
sono: ipertensione arteriosa sistemica anam-
nestica da 7 anni, in terapia farmacologica 
domiciliare con sartanico, obiettività cardia-
ca negativa, buon compenso emodinamico, 



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I fattori di rischio nell’ictus giovanile e l’enigma dei polimorfismi trombofilici: descrizione di un caso clinico

monitoraggio valori pressori e valutazione 
marker di ipercoagulabilità.

Abbiamo deciso di non effettuare durante 
il ricovero un ecocardiogramma transesofa-
geo, metodica disponibile nel nostro presidio 
ospedaliero, in quanto l’ecocardiogramma 
transtoracico effettuato non ha evidenziato 
né un setto interatriale flottante né un aneu-
risma del setto interatriale: pertanto la pro-
babilità di un effettivo shunt destro-sinistro 
risulta essere notevolmente bassa in questo 
specifico contesto clinico con un’evidenza 
morfologica di ispessimento del setto intera-
triale all’ecocardiogramma transtoracico.

Nel nostro ospedale non disponiamo di 
doppler transcranico, che è una metodica 
meno invasiva rispetto all’ecocardiogramma 
transesofageo, ma altrettanto utile per evi-
denziare uno shunt destro-sinistro, per cui 
abbiamo deciso di consigliare alla nostra pa-
ziente di effettuare un doppler transcranico 
in regime ambulatoriale in un altro ospedale 
della provincia di Avellino.

Il doppler transcranico, effettuato ambula-
torialmente, ha escluso, infatti, la presenza di 
forame ovale pervio nella nostra paziente.

L’RX torace è nei limiti, l’ECG di con-
trollo conferma il ritmo sinusale normo-
frequente e le anomalie aspecifiche della 
ripolarizzazione.

L’ecoTSA esclude sia dissecazioni dei 
tronchi sovra-aortici sia presenza di placche 
aterosclerotiche a livello delle carotidi inter-
ne; viene solo refertato un modesto ispessi-
mento della parete arteriosa delle carotidi 
interne bilateralmente.

La terapia effettuata in Pronto Soccorso 
all’esordio era: acido acetilsalicilico (ASA) 
1.000 mg 1 fiala ev alla dose di 1/3 di fiala 
in 250 cc di fisiologica, mannitolo al 20% 
alla dose 0,2 g pro kg, eparina a bassa peso 
molecolare 4.000 unità 1 fiala sc, ranitidina 
1 fiala ev.

Il gruppo SPREAD [1] ritiene adeguata 
una dose di 300 mg di ASA in fase acuta per 
tutti i pazienti a esclusione di quelli candida-
ti al trattamento trombolitico (nei quali può 
essere iniziato dopo 24 ore) o anticoagulante. 
I diuretici osmotici (mannitolo e glicerolo) 
non sono indicati nel trattamento sistema-
tico dell’ictus ischemico acuto, ma vengono 
utilizzati nei pazienti in coma per il tratta-
mento dell’edema cerebrale. Il mannitolo al 
20% viene utilizzato alla dose di 0,2-0,5 g/
kg e in tempi inferiori a cinque giorni. Du-
rante la terapia con agenti osmotici è neces-
sario il controllo dell’emocromo, in quanto 
possono indurre emolisi, e dell’osmolalità, 

principale marker dello stato di idratazione 
del paziente.

I più importanti effetti collaterali dei diu-
retici osmotici sono: l’ipotensione, l’ipokalie-
mia, l’insufficienza renale da iperosmolarità, 
l’emolisi e lo scompenso cardiaco.

All’ingresso in reparto abbiamo confer-
mato il protocollo terapeutico effettuato dal 
Pronto Soccorso dell’Ospedale di Solofra, 
che è stato successivamente modificato, dopo 
il referto della prima TAC encefalo di con-
trollo, che ha evidenziato l’infarto rosso, 24 
ore dopo il ricovero: abbiamo sospeso l’aci-
do acetilsalicilico ev e abbiamo aggiunto un 
antibiotico a largo spettro ev per la comparsa 
di puntate febbrili, solo nei primi tre giorni 
di ricovero (37°C-37,5°C).

La paziente ha mostrato un outcome posi-
tivo nei 10 giorni di ricovero, con un miglio-
ramento progressivo del livello di coscienza, 
fino a un punteggio “Glasgow scale” di 15 
(nella norma) al quinto giorno di ricovero 
con riduzione dell’ipostenia in emilato de-
stro e miglioramento dell’eloquio.

Non è stata necessaria la nutrizione pa-
renterale né tramite sondino naso-gastrico. 
La paziente ha praticato fisioterapia durante 
il ricovero ed è stata dimessa con indica-
zione di praticare ciclo di fisioterapia e di 
riabilitazione logopedica domiciliare, oltre 
a effettuare ambulatorialmente un doppler 
transcranico per escludere con certezza un 
forame ovale pervio.

Le conclusioni diagnostiche sono: infarto 
rosso, in paziente emicranica con fattori di 
rischio cerebrovascolari e cardiovascolari, a 
eziologia non determinata secondo i criteri 
TOAST.

La paziente è stata indirizzata dopo la 
dimissione presso il laboratorio di Genetica 
Medica diretto dalla Dott.ssa Police, Citta-
della Ospedaliera “Moscati” di Avellino, per 
l’analisi molecolare dei polimorfismi genici 
associati alla trombofilia.

Le varianti polimorfiche dei marcatori 
molecolari della trombofilia ereditaria in-
dicano una “predisposizione” a un aumen-
tato rischio di eventi trombotici, quindi è 
un esame che, in un determinato e specifico 
contesto clinico, può essere indicato in caso 
di trombosi arteriosa in giovane età.

I polimorfismi esaminati sono: il fattore V 
(Leiden)-G1691A e la mutazione H1299R, 
il polimorfismo G20210A della protrom-
bina (fattore II), il polimorfismo C677T e 
A1298C della MTFHR (metilentetraidro-
folatoreduttasi), il polimorfismo (4G/5G) 
dell’inibitore dell’attività del plasminogeno 



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L. Iurato, M. Ventruto, M. A. Police, A. Morella, A. Fortunato, L. Musto, et al

Nel nostro caso clinico la paziente è iper-
tesa, fumatrice, ed è emicranica (emicrania 
con aura), e l’esame obiettivo generale esclu-
de patologie rare. Pertanto la presenza di due 
importanti fattori di rischio cerebrovascola-
re e cardiovascolare ci indirizza verso un 
sospetto di ictus da probabile vasculopatia 
aterosclerotica, mentre l’emicrania con aura 
ci induce a escludere l’ictus cardioembolico, 
soprattutto da forme ovale pervio. 

Il forame ovale pervio può essere esclu-
so da un ecocardiogramma transesofageo 
o da un doppler transcranico: questi esami 
possono essere programmati anche in regi-

Parti del corpo segni obiettivi

Cute Livedo racemosa y
Angiocheratomi y
Petecchie y
Papule y
Xantomi y
Fenomeno di Raynaud y
Iperelasticità della cute y

Apparato muscolo-scheletrico “Habitus marfanoide” y
Bassa statura y
Iposviluppo somatico y
Deformità scheletriche y
Iperlassità legamentosa y

Occhio Uveite y
Strie neoangioidi retiniche y
Retinite pigmentosa y
Cataratta y
Opacità corneali y
Ectopia lentis y
Teleangectasie congiuntivali y
Ptosi y
Oftalmoparesi y

Apparato uditivo Ipoacusia y

Nervo periferico Polineuropatia y

Sistema endocrino Ipogonadismo y
Ipotiroidismo  y
Diabete mellito di tipo 1 y

tabella II. 
Localizzazione e 
identità dei segni 
obiettivi da ricercare 
in quanto indici di 
possibili cause rare di 
malattia degenerativa 
arteriosclerotica

principale marker dello stato di idratazione 
del paziente.

I più importanti effetti collaterali dei diu-
retici osmotici sono: l’ipotensione, l’ipokalie-
mia, l’insufficienza renale da iperosmolarità, 
l’emolisi e lo scompenso cardiaco.

All’ingresso in reparto abbiamo confer-
mato il protocollo terapeutico effettuato dal 
Pronto Soccorso dell’Ospedale di Solofra, 
che è stato successivamente modificato, dopo 
il referto della prima TAC encefalo di con-
trollo, che ha evidenziato l’infarto rosso, 24 
ore dopo il ricovero: abbiamo sospeso l’aci-
do acetilsalicilico ev e abbiamo aggiunto un 
antibiotico a largo spettro ev per la comparsa 
di puntate febbrili, solo nei primi tre giorni 
di ricovero (37°C-37,5°C).

La paziente ha mostrato un outcome posi-
tivo nei 10 giorni di ricovero, con un miglio-
ramento progressivo del livello di coscienza, 
fino a un punteggio “Glasgow scale” di 15 
(nella norma) al quinto giorno di ricovero 
con riduzione dell’ipostenia in emilato de-
stro e miglioramento dell’eloquio.

Non è stata necessaria la nutrizione pa-
renterale né tramite sondino naso-gastrico. 
La paziente ha praticato fisioterapia durante 
il ricovero ed è stata dimessa con indica-
zione di praticare ciclo di fisioterapia e di 
riabilitazione logopedica domiciliare, oltre 
a effettuare ambulatorialmente un doppler 
transcranico per escludere con certezza un 
forame ovale pervio.

Le conclusioni diagnostiche sono: infarto 
rosso, in paziente emicranica con fattori di 
rischio cerebrovascolari e cardiovascolari, a 
eziologia non determinata secondo i criteri 
TOAST.

La paziente è stata indirizzata dopo la 
dimissione presso il laboratorio di Genetica 
Medica diretto dalla Dott.ssa Police, Citta-
della Ospedaliera “Moscati” di Avellino, per 
l’analisi molecolare dei polimorfismi genici 
associati alla trombofilia.

Le varianti polimorfiche dei marcatori 
molecolari della trombofilia ereditaria in-
dicano una “predisposizione” a un aumen-
tato rischio di eventi trombotici, quindi è 
un esame che, in un determinato e specifico 
contesto clinico, può essere indicato in caso 
di trombosi arteriosa in giovane età.

I polimorfismi esaminati sono: il fattore V 
(Leiden)-G1691A e la mutazione H1299R, 
il polimorfismo G20210A della protrom-
bina (fattore II), il polimorfismo C677T e 
A1298C della MTFHR (metilentetraidro-
folatoreduttasi), il polimorfismo (4G/5G) 
dell’inibitore dell’attività del plasminogeno 

Fattori di rischio per ischemia cerebrale modificabili ben documentati 
Ipertensione arteriosa y
Alcune cardiopatie y
Diabete mellito y
Iperomocisteinemia y
Ipertrofia ventricolare sinistra y
Stenosi carotidea y
Fumo di sigaretta y
Eccessivo consumo di alcol y
Ridotta attività fisica y
Dieta y

(PAI), il polimorfismo del GPIII (glicopro-
teina associata alle piastrine), i polimorfi-
smi di tipo Ins/Del dell’ACE (Angiotensin 
Converting Enzyme) e l’aplotipo E2, E3, E4 
dell’apolipoproteina E (APOE).

I risultati da noi ottenuti sono: il poli-
morfismo C677T dell’enzima MTHFR in 
eterozigosi e l’aplotipo E3, E4.

La paziente a un anno dalla dimissione 
continua a fare controlli periodici nel nostro 
ambulatorio di Neurologia generale, e assu-
me acido acetilsalicilico 100 mg e un sartani-
co per controllare la pressione arteriosa.

dIsCussIone

La malattia degenerativa arteriosclerotica 
(patologia dei grossi vasi e dei piccoli vasi) 
emerge a partire dai 35 anni di età e l’ictus 
conseguente è frequente al di sotto dei 45 
anni [3]. In letteratura sono stati propo-
sti approcci sistematici che comprendono 
un’approfondita batteria di accertamen-
ti di laboratorio e strumentali successivi a 
un’anamnesi e a un esame obiettivo generale 
particolarmente accurati.

L’anamnesi deve considerare attentamen-
te: fumo, emicrania, uso di anticoncezionali, 
familiarità per patologia cardiovascolare, 
storia di vasculite, oltre a familiarità per 
malattie metaboliche, ictus e demenza va-
scolare, traumi recenti al capo e alla regio-
ne cervicale, presenza di febbre di origine 
sconosciuta prima del ricovero o recenti 
infezioni, presenza di cardiopatie potenzial-
mente emboligene, cardiopatia ipertrofica o 
emopatie correlate a un aumentato rischio 
vascolare, la presenza di coronaropatia a 
esordio precoce, l’abuso di sostanze a scopo 
terapeutico o voluttuario.

L’esame clinico generale deve mirare alla 
ricerca di segni obiettivi che possano svelare 
la presenza di una causa rara (Tabella II).



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I fattori di rischio nell’ictus giovanile e l’enigma dei polimorfismi trombofilici: descrizione di un caso clinico

me ambulatoriale, una volta risolto l’evento 
acuto.

Infatti nei pazienti con emicrania con aura 
si è evidenziata una maggiore incidenza di 
forame ovale pervio.

Nel giovane adulto l’ictus cardioembolico 
costituisce il 15-20% di tutti gli ictus. In età 
giovanile le cardiopatie emboligene differi-
scono per frequenza e ruolo patogenetico 
rispetto all’età avanzata: infatti la fibrillazio-
ne atriale, la cardiopatia dilatativa, i trombi 
ventricolari post-IMA hanno scarso rilievo 
mentre il forame ovale pervio, la pervietà del 
dotto di Botallo, l’aneurisma del setto intera-
triale e il mixoma hanno un ruolo patogene-
tico di rilievo, proprio in questo ambito.

A tal proposito di particolare rilievo è la 
valutazione cardiologica con esame ecocar-
diografico mediante metodica transtoracica, 
mentre l’ecocardiografia transesofagea è in-
dicata in tutti i soggetti con ictus criptoge-
nico in età pediatrica e giovanile.

Il terzo fattore di rischio non indipendente 
per ischemia cerebrale della nostra paziente 
è l’emicrania con aura (Tabella III).

L’emicrania è una patologia neurovasco-
lare cronica, caratterizzata dalla ricorrenza 
di attacchi cefalalgici.

Probabili fattori di 
rischio per ictus 

Dislipidemia y
Obesità y
Sindrome metabolica y
Alcune cardiopatie (forame ovale pervio, aneurisma  y
settale)
Placche dell’arco aortico y
Uso di contraccettivi orali y
Terapia ormonale sostitutiva y
Emicrania y
Anticorpi antifosfolipidi y
Fattori dell’emostasi y
Infezioni y
Uso di droghe y
Inquinamento atmosferico y

Cause rare e 
inusuali di ictus

Malattie metaboliche ereditarie y
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi y
Anemia a cellule falciformi y
Malattie del tessuto connettivo y
CADASIL y
Dissecazione dei vasi epiaortici y
Malattia moyamoya y
Displasia fibromuscolare y
Vasculiti y
Disturbi cerebrali in corso di infezione da HIV y
Abuso di droghe y
Sindrome di Sneddon y
Sindrome di Susac y
Infarto emicranico y
Emicrania con aura y
Trombosi dei seni e delle vene cerebrali y

tabella III. Fattori 
di rischio che 
probabilmente 
aumentano il rischio 
di ictus ma che al 
momento non appaiono 
completamente 
documentati come 
fattori indipendenti 
di rischio e cause rare e 
inusuali di ictus

In circa un quarto dei pazienti emicranici 
la crisi cefalalgica è preceduta da disturbi 
neurologici focali (aura emicranica) di na-
tura transitoria (con durata normalmente di 
20-30 minuti).

Nel caso della nostra paziente l’aura è visi-
va, sotto forma di scotomi scintillanti: l’aura 
visiva è quella più frequente tra gli emicrani-
ci. La prevalenza dell’emicrania è di circa il 
25% nelle donne e l’8% negli uomini.

La relazione tra emicrania e ictus è stata 
recentemente oggetto di metanalisi e revi-
sioni sistematiche: da questi studi è emer-
so come il rischio di ictus sia maggiore per 
l’emicrania con aura rispetto a quella senza 
aura. Inoltre il rischio di ictus nelle donne 
emicraniche è incrementato sia dall’assun-
zione di contraccettivi orali sia dal fumo di 
sigaretta. Alla nostra paziente ancora me-
struata, alla dimissione è stato fortemente 
sconsigliato di fare utilizzo di estroproge-
stinici.

Oggi si sottolinea la natura polidistret-
tuale della correlazione tra emicrania con 
aura e patologia vascolare: infatti è emerso 
nelle donne emicraniche un rischio signi-
ficativamente maggiore anche per eventi 
coronarici [4].

Nel nostro contesto clinico utilizzando il 
neuroimaging e l’anamnesi abbiamo escluso 
la CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant 
Arteriopathy with Subcortical Infarcts and 
Leukoencephalopaty) e l’infarto emicranico 
(Tabella III).

Nella nostra paziente deve essere ben in-
dagato il versante vascolare, ma è bene sot-
tolineare che l’aterosclerosi frequente dopo 
i 35 anni di età può essere comorbida ad 
altre patologie altrettanto rilevanti; per cui 
risulta fondamentale lo studio dei marker di 
ipercoagulabilità unitamente allo screening 
autoimmunitario anticorpale per connetti-
vopatie autoimmuni e vasculiti.

Infatti nel caso clinico da noi descritto 
l’anamnesi fisiologica riporta due episodi 
di eclampsia e un aborto spontaneo: è per-
tanto necessario escludere la sindrome da 
anticorpi antifosfolipidi, una coagulopatia 
acquisita responsabile di eventi trombotici 
venosi e arteriosi e aborti riccorrenti. Può 
essere primaria o associata a collagenopatie 
autoimmuni nel cui ambito rappresenta il 
principale meccanismo patogenetico delle 
complicanze cerebrovascolari.

Nella storia della nostra paziente e dall’esa-
me clinico non ci sono indizi che depongano 
per una vasculite occulta; a riguardo la RM 
encefalo con mdc e con sequenze angio in-



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tracraniche ed extracraniche può essere utile 
per evidenziare una vasculite dei vasi di gros-
so calibro e medio calibro, anche se il gold 
standard per le vasculiti che coinvolgono il 
settore cerebrale o sono primariamente ce-
rebrali è rappresentato dall’angiografia cere-
brale, ma non c’è nessuna indicazione clinica 
per la nostra paziente a eseguire uno studio 
angiografico cerebrale.

Il nostro algoritmo diagnostico termina 
con lo studio genetico trombofilico per de-
lineare il background genetico di suscetti-
bilità della paziente alla patologia vascolare 
arteriosa e venosa polidistrettuale.

Polimorfismi trombofilici

Le malattie multigeniche complesse, come 
ad esempio l’ictus e l’ipertensione, sono 
causate da interazioni tra varianti geniche e 
fattori ambientali.

Una variante genica che ha almeno due 
alleli e che si verifica in almeno l’1% della po-
polazione è definita “polimorfismo”. Attual-
mente si ritiene che le malattie multigeniche 
complesse si verifichino quando vengono 
ereditati molti polimorfismi, ciascuno con un 
effetto modesto e a bassa penetranza: quindi 
le malattie complesse derivano dall’eredita-
rietà collettiva di molti polimorfismi, ma i 
diversi polimorfismi si differenziano tra loro 
per importanza nella patogenesi della ma-
lattia; inoltre alcuni polimorfismi sono co-
muni a più malattie dello stesso tipo mentre 
altri polimorfismi sono specifici solo per una 
data patologia.

È comunque accertato che le influenze 
ambientali modificano in modo significativo 
l’espressione fenotipica dei caratteri multi-
fattoriali ereditati con i polimorfismi [5].

L’esame genetico da noi programmato 
per la nostra paziente è indicato general-
mente per soggetti con precedenti episodi 
di tromboembolismo venoso o trombosi 
arteriosa, donne che intendono assumere 
contraccettivi orali, donne con precedenti 
episodi di trombosi in gravidanza, donne 
con poliabortività, donne con precedente 
figlio con difetto del tubo neurale, gestanti 
con IUGR (Intrauterin Growth Retarda-
tion), tromboflebite o trombosi placentare, 
soggetti diabetici.

Il termine “trombofilia” descrive la pre-
disposizione di un individuo a sviluppare 
trombosi arteriose e/o venose sulla base, 
nella maggior parte dei casi, di alterazioni 
della cascata delle proteine della coagula-
zione o della fibrinolisi, che possono essere 
ereditate o acquisite.

Il fattore V di Leiden (fattore V G1691A) 
e il polimorfismo G20210A della protrom-
bina sono associati con un incremento del 
livello di protrombina circolante.

Il polimorfismo G20210A sembra gioca-
re un ruolo nella patogenesi delle trombosi 
arteriose nei soggetti giovani privi di fattori 
di rischio vascolari.

L’iperomocisteinemia è un altro fattore di 
rischio sia per trombosi arteriose sia venose: 
oggi emerge dalla letteratura un ruolo dei 
polimorfismi MTHFR per l’aterosclerosi, la 
sindrome coronaria, l’emicrania e la demenza 
vascolare [6-9].

L’ACE (Angiotensin I-Converting Enzyme), 
l’enzima che converte l’angiotensina I, è una 
proteina chiave nel sistema renina-angio-
tensina-aldosterone, che regola la pressione 
arteriosa.

Il polimorfismo ACE DD incrementa la 
suscettibilità al rischio di patologia cardio-
vascolare.

L’aplotipo E4 dell’apolipoproteina E, 
in omozigosi, è un fattore di rischio per 
Alzheimer e demenza vascolare e proba-
bilmente ha un ruolo anche nell’ischemia 
cerebrale [10].

Il polimorfismo 4G/5G dell’inibitore 
dell’attivatore del plasminogeno, in omo-
zigosi 4G/4G, è un fattore di rischio per 
infarto cardiaco e morte fetale.

Oggi emerge dalla letteratura come questi 
polimorfismi possano essere implicati nel ri-
schio di patologia vascolare polidistrettuale, 
probabilmente su base aterosclerotica, ma 
a tutt’oggi non sono riconosciuti defini-
tivamente come fattori predisponenti per 
ischemia cerebrale.

È nostra opinione che, per chiarire il ruolo 
dei polimorfismi trombofilici nelle varie pa-
tologie come l’ictus, l’ipertensione, l’infarto 
del miocardio, l’aterosclerosi, sono necessari 
studi genetici su larga scala, su popolazioni di 
pazienti clinicamente omogenee [11,12].

Infatti oggi un potente strumento per 
l’identificazione di varianti geniche asso-
ciate a un aumentato rischio di sviluppare 
una particolare patologia sono gli studi di 
associazione genome-wide (GWAS).

Alcune varianti possono essere diretta-
mente causa di malattia oppure possono 
trovarsi in linkage disequilibrium con altre 
varianti geniche responsabili di un accresciu-
to rischio di sviluppare la patologia.

Nei GWAS viene analizzato l’intero ge-
noma di ampie coorti di pazienti con e senza 
malattia (controlli) alla ricerca di polimor-
fismi che risultino iper-rappresentati nei 



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I fattori di rischio nell’ictus giovanile e l’enigma dei polimorfismi trombofilici: descrizione di un caso clinico

pazienti affetti dalla patologia in questione. 
Questo processo consente di identificare re-
gioni del genoma contenenti varianti geni-
che o geni che conferiscono una suscettibilità 
alla malattia in questione [13,14].

Nei prossimi anni i nostri quesiti tro-
veranno una chiara risposta: oggi, in casi 
selezionati, noi consigliamo i test genetici 
per trombofilia per chiarire il background 
genico di suscettibilità alla patologia va-
scolare polidistrettuale, e questo dato ha 
un impatto nella gestione ambulatoriale di 
questi pazienti.

ConClusIonI

Nei Paesi industrializzati l’ictus cerebrale 
rappresenta la terza causa di morte, la se-
conda causa di demenza e la prima causa 
di grave disabilità. In Italia l’incidenza è 

di circa 200.000 nuovi caso per anno. Nei 
soggetti giovani lo studio dei polimorfismi 
trombofilici può delineare la predisposizione, 
geneticamente determinata, alla patologia 
vascolare pluridistrettuale, e questo è impor-
tante come nel caso della nostra paziente per 
consigliare con più forza di eliminare abi-
tudini quali il fumo di sigaretta e per saper 
indirizzare, eventualmente, a una successiva 
terapia anti-aggregante, sconsigliando, con-
temporaneamente, l’uso di contraccettivi 
orali. In ogni caso l’utilizzo indiscriminato 
dei test genetici per trombofilia nell’ictus 
giovanile non è consigliabile.

dIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere conflit-
ti di interesse di natura finanziaria in merito 
ai temi trattati nel presente articolo.

Punti chiave
Per “ictus ischemico giovanile” si intende una sindrome neurologica focale improvvisa do- y
vuta a patologia occlusiva dei vasi cerebrali, in soggetti adulti giovani tra 15 e 50 anni
L’anamnesi e l ’esame clinico accurati sono in grado di escludere o indirizzare verso pa- y
tologie rare
Al di sopra di 35 anni gli ictus ischemici più frequenti sono aterosclerotici y
Gli esami strumentali indispensabili sono: TAC encefalo, ECG, RX torace, ecocardiogram- y
ma transtoracico, ecodoppler TSA
Gli esami strumentali utili in relazione al contesto clinico sono: RM encefalo con mdc e  y
sequenze angio intracraniche e dei tronchi sovra-aortici, ecocardiogramma transesofageo, 
ecodoppler transcranico
Gli esami di laboratorio indispensabili sono: glicemia, parametri renali ed epatici, assetto  y
lipidico, elettroliti, emocromo, marker di ipercoagulabilità
Un esame di laboratorio utile in relazione al contesto clinico è lo screening immunoreu- y
matologico
Nell ’ictus giovanile, solo in casi selezionati, può essere utile programmare test genetici per  y
la trombofilia ereditaria in quanto si chiarisce la suscettibilità genica del paziente alla 
patologia vascolare polidistrettuale
Non è consigliabile l ’utilizzo indiscriminato dei test genetici per trombofilia nell ’ictus  y
giovanile
L’emicrania con aura è un fattore di rischio non indipendente per ischemia cerebrale y
Nei pazienti emicranici c’è una maggiore incidenza di forame ovale pervio y

BIBlIoGrAfIA
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