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Clinical  Management  Issues   2011; 5(2) 61

Clinical Management Issues

cause di scompenso cardiaco ed è correlato 
a prognosi infausta. Fattori neuroumorali 
e fattori trofici locali modulano un equi-

IntroduzIone

La disfunzione sistolica ventricolare sini-
stra è caratterizzata da rimodellamento ven-
tricolare, causato dal sovraccarico di volume 
o di pressione, dal deficit delle proprietà con-
trattili dei miociti conseguente a coronaro-
sclerosi determinante stenosi significative o a 
infarto del miocardio, ad anomalie genetica-
mente determinate delle proteine contrattili 
del sarcomero ad agenti cardiotossici. Il “ri-
modellamento ventricolare sinistro” descri-
ve un processo dinamico caratterizzato da 
progressiva dilatazione ventricolare sinistra, 
deterioramento della funzione contrattile del 
ventricolo e distorsione della forma della 
cavità ventricolare sinistra e della geometria 
dell’apparato sottovalvolare mitralico con 
conseguente insufficienza mitralica. Il pro-
cesso di rimodellamento ventricolare sinistro 
è lo stadio finale comune di tutte le possibili 

Perché descriviamo questo caso
Il caso clinico permette di analizzare i 
possibili fattori determinanti la rispo-
sta alla terapia di resincronizzazione 
biventricolare in pazienti affetti da 
scompenso cardiaco. Apre nuove ipotesi 
circa i meccanismi molecolari e genetici 
potenzialmente in grado di influenzare 
il rimodellamento inverso ventricolare 
sinistro. Permette di indagare la varia-
bilità nella risposta alla CRT. Offre un 
possibile futuro scenario di individua-
lizzazione terapeutica geneticamente 
determinata

Corresponding author
Dott.ssa Natalia Pezzali
c/o Cardiologia, Spedali 
Civili di Brescia
Piazzale Spedali Civili 1
25123 Brescia
npezzali@hotmail.com

Caso clinico

Abstract
This report presents a case of a patient with idiopathic dilated cardiomyopathy and severe left 
ventricular systolic dysfunction who underwent cardiac resynchronisation therapy (CRT). 
During the follow-up a progressive increase in left ventricular ejection fraction was observed, 
as well as clinical improvement. No cardiovascular events occurred during the follow-up, 
except for appropriate Implantable Cardioverter Defibrillator (ICD) bursts for fast ventricular 
tachycardia. Genotyping for adrenoceptor gene polymorphisms detected that the patient was 
Glu27Glu homozygous carrier. There’s a large interindividual variability in response to CRT. 
Despite attempts to identify factors having an impact on this therapy, only QRS duration is 
accepted according to guidelines. Beta-adrenoceptors polymorphisms, modulating sympathetic 
drive in heart failure and left ventricular remodelling, may have a role in identifying patients 
with a better response to CRT, in order to target and individualise the patients’ treatment.

Keywords: heart failure, cardiac resynchronisation therapy, genetic polymorphisms
Possible genetic implications in the response to cardiac resynchronisation therapy in a patient 
affected by heart failure
CMI 2011; 5(2): 61-68

1 Cardiologia, Dipartimento 
di Medicina Sperimentale 
e Applicata, Università e 
Spedali Civili di Brescia

Natalia Pezzali 1, Marco Metra 1, Livio Dei Cas 1

Possibili implicanze genetiche 
nella risposta alla terapia di 

resincronizzazione biventricolare 
in un paziente affetto da 

scompenso cardiaco



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Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare

to ventricolare sinistro. La CRT determina 
una riduzione delle dimensioni ventricolari 
sinistre, misurate come volume telediastoli-
co e telesistolico o come volumi ventricolari 
sinistri rispetto a pazienti di controllo dopo 
un mese [3-5].

Nello studio CARE-HF le differenze di 
volume rimanevano significative anche a 
18 mesi [3].

Lo studio MIRACLE ha poi dimostrato 
il miglioramento dei parametri ecocardio-
grafici dopo CRT in modo controllato, di-
mostrando una significativa riduzione dei 
volumi telediastolici e telesistolici a 3 e a 6 
mesi nel gruppo trattato con CRT rispetto 
al gruppo di controllo. Tale riduzione ha 
determinato un parallelo decremento dello 
stress parietale, che stimola una riduzione 
dell’ipertrofia ventricolare sinistra e una 
migliorata funzione contrattile [6]. La pro-
gressiva riduzione nel tempo della massa 
ventricolare sinistra e dei volumi associata 
alla CRT è caratterizzata da un vantaggio 
meccanico delle alterazioni della struttura 
ventricolare sinistra, soprattutto tramite la 
riduzione delle dimensioni dell’anulus mi-
tralico e il ritorno alla normalità dell’appa-
rato sottovalvolare mitralico. Nello studio 
MIRACLE è stata osservata una riduzione 
dell’entità dell’insufficienza mitralica a 3, 6 e 
12 mesi. Anche il ripristino della coordina-
zione temporale dell’attivazione meccanica 
delle inserzioni dei muscoli papillari è un 
meccanismo implicato nella riduzione del 

librio dinamico tra forze che determinano 
una dilatazione ventricolare sinistra e forze 
determinanti un pattern di tipo restrittivo, 
correlato al collagene presente nella matrice 
extracellulare. Tali forze rappresentano un 
potenziale target terapeutico per attenuare 
la progressione del rimodellamento verso lo 
scompenso cardiaco [1].

Il concetto di “rimodellamento inverso” è 
stato coniato per caratterizzare un mecca-
nismo per il quale il rimodellamento non 
soltanto viene arrestato, ma presenta, almeno 
in parte, una regressione.

La terapia di resincronizzazione cardiaca 
(CRT), accanto alla terapia farmacologica, 
è ormai considerata una terapia per una po-
polazione selezionata di soggetti affetti da 
scompenso cardiaco, in base alle indicazioni 
poste dalle linee guida [2]. L’obiettivo della 
CRT nei pazienti affetti da scompenso car-
diaco con dissincronia ventricolare sinistra 
è l’ottimizzazione della conduzione atrio-
ventricolare e del riempimento ventricolare 
sinistro, la coordinazione della contrazione 
ventricolare destra e sinistra minimizzando 
il ritardo meccanico inter- e intraventrico-
lare e il miglioramento della coordinazione 
interventricolare.

È ormai dimostrato come tale terapia 
determini un miglioramento della soprav-
vivenza, della capacità funzionale e della 
qualità di vita.

Alcuni recenti studi hanno poi valutato 
l’impatto di tale terapia sul rimodellamen-

Definizioni di base di genetica
Codice genetico. Il codice genetico è la corrispondenza tra triplette di sequenze geniche e 
aminoacidi da esse codificate nel processo di espressione proteica. È universale, in quanto 
seguito dalla maggior parte degli esseri viventi, degenerato perché a ogni tripletta (64 in 
tutto) può corrispondere più di un aminoacido (20 in tutto)
Allele. È la variante della sequenza di un gene. Gli alleli dei due cromosomi omologhi si 
dicono omozigoti se sono uguali, eterozigoti se diversi fra loro
Wild-type. L’allele wild-type è quello giudicato più frequente nella popolazione
Esone. Regione codificante del DNA, che viene trascritta nell ’RNA messaggero maturo. 
In un gene gli esoni sono inframezzati da introni
Introne. Regione non codificante del DNA, che viene trascritta nell’RNA messaggero imma-
turo e poi tagliata tramite il processo di splicing per generare l ’RNA messaggero maturo
Promotore. È la regione del DNA situata a monte del gene alla quale si lega l ’RNA-po-
limerasi per la trascrizione
5' UTR. È la regione del DNA a monte rispetto alla sequenza codificante che viene tra-
scritta nell ’RNA messaggero, ma non tradotta in sequenza proteiche. Vi si legano elementi 
regolatori dell ’espressione genica
3' UTR. È la regione del DNA a valle rispetto alla sequenza codificante che viene tra-
scritta nell ’RNA messaggero ma non tradotta. Vi si legano elementi regolatori dell ’espres-
sione genica



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N. Pezzali, M. Metra, L. Dei Cas

resincronizzazione cardiaca. Inoltre, Van-
derheyden e colleghi hanno dimostrato che 
i pazienti che non rispondono a terapia di 
resincronizzazione cardiaca hanno un di-
verso pattern molecolare e β2 rispetto ai 
responders [12].

Le risposte fisiologiche, l’espressione e la 
funzione dei recettori adrenergici, così come 
la loro risposta ad agonisti e antagonisti, 
presentano una marcata variabilità interin-
dividuale. Recenti studi hanno dimostrato 
che i recettori adrenergici sono polimorfici. 
Si definisce polimorfismo una variabilità in 
una sequenza di DNA che si verifica con 
frequenza allelica > 1% (Tabella I). Le mu-
tazioni sono invece varianti rare e possono 
rappresentare la singola base di una pato-
logia ereditata (come per la fibrosi cistica, 
la leucemia mieloide cronica). In tali casi la 
mutazione è necessaria e sufficiente a deter-
minare la patologia. I polimorfismi, invece, 
possono non avere alcun effetto, presentare 
effetti clinicamente silenti ma evidenziabili 
tramite test di stimolazione, presentare una 
bassa prevalenza in alcune patologie e per-
tanto agire come fattori di rischio di basso 
livello, possono modificare il decorso della 
malattia o alterare la risposta alla terapia. I 
più comuni polimorfismi constano di singole 
sostituzioni nucleotidiche (Single Nucleotide 
Polymorphisms, SNP). Nell’ambito di regioni 
geniche codificanti, i polimorfismi possono 
codificare per aminoacidi differenti (poli-
morfismi non sinonimi) oppure non avere 
alcun effetto sull’aminoacido codificato, 

grado di insufficienza mitralica, poiché per-
mette un aumento dell’area di coaptazione 
dei lembi valvolari [7]. Sempre nello studio 
MIRACLE, parallelamente alla riduzione 
dei volumi e diametri ventricolari sinistri, 
alla regressione dell’ipertrofia miocardica e 
a una riduzione dell’entità dell’insufficien-
za mitralica, si è osservato un incremento 
della frazione di eiezione rispetto al basale, 
rilievo riscontrato anche in altri trial, come 
il CARE-HF [3]. Il rimodellamento inverso 
è mantenuto nel tempo dopo la CRT, come 
dimostrato dallo studio MUSTIC [4]. È 
stata dimostrata la necessità di una CRT 
continua e non intermittente [7], poiché la 
sospensione della CRT determina un peg-
gioramento del rimodellamento.

Tuttavia, la risposta alla CRT è altamente 
variabile: può essere di entità assente oppu-
re lieve, media o elevata. Molti studi hanno 
focalizzato l’attenzione su fattori anatomici, 
strutturali e meccanici potenzialmente in 
grado di influenzare la risposta alla CRT 
[8-10].

Recentemente, Chakir e colleghi hanno 
dimostrato che vi è una depressione della 
regolazione dei recettori β1 e β2 adrenergici 
(AR) in modelli canini di cuori con dissin-
cronia, dovuta a una depressione dell’espres-
sione genetica per i sottotipi recettoriali, con 
un miglioramento dopo terapia di resin-
cronizzazione biventricolare, con aumento 
del rapporto β1/β2 [11]. Si osservava infatti 
soprattutto un incremento dell’espressione 
dei recettori β1 adrenergici dopo terapia di 

tabella I
Il polimorfismo genetico

Che cos’è È una variabilità nella sequenza di DNA rispetto al wild-type che si verifica 
con frequenza allelica > 1%

da che cosa si differenzia È diversa dalla mutazione, che si presenta con frequenza < 1%
Come si indica Si indica scrivendo la forma abbreviata dell’aminoacido che nel wild-type 

si trova in quella posizione, seguito da un numero che indica la posizione 
rispetto all’inizio della catena aminoacidica, e infine dall’abbreviazione 
dell’aminoacido variato. Se la mutazione è presente in omozigosi, si indicano 
prima e dopo il numero lo stesso aminoacido variato rispetto al wild-type. 
Può anche essere indicata in termini di nucleotidi: in questo caso il numero 
centrale si riferirà alla posizione rispetto all’inizio della sequenza nucleotidica

Quali regioni può colpire 
e quali conseguenze può 
avere

Può colpire qualsiasi regione, dando origine a variazioni che possono o meno 
avere una ricaduta sulla proteina finale:

troncandola se generano uno stop codon; y
modificandone un aminoacido se cambiano una base generando un codone  y
che codifica per un aminoacido diverso;
possono non comportare problemi se il cambiamento del nucleotide  y
genera un codone che codifica per lo stesso aminoacido o se la variazione 
avviene su un introne;
se colpisce le regioni regolatorie, quali quella promotore, il 5'UTR o il  y
3'UTR, può avere o meno delle conseguenze in termini, ad esempio, di 
trascrizione, perché la RNA-polimerasi e i fattori di trascrizione potrebbero 
non riuscire ad attaccarsi correttamente alle sequenza di DNA



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Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare

È stato poi dimostrato che la prognosi 
di pazienti affetti da insufficienza cardiaca 
con polimorfismo Ile164 (Thr→ Ile a livel-
lo dell’aminoacido 164, con riduzione del 
segnale β2 mediato) è significativamente 
peggiore (rischio di morte o di trapianto 
cardiaco = 4,81, p < 0,001, sopravvivenza a 1 
anno pari a 42% rispetto al 76% dei pazienti 
wild-type) [19].

Un altro studio ha poi evidenziato che i 
pazienti Ile164 presentano valori di VO2 
picco e di percentuale di VO2 picco rispetto al 
massimo teorico predetto significativamente 
inferiori rispetto ai pazienti Thr164. Il 
cateterismo cardiaco ha rilevato depresse 
variazioni di indice cardiaco, resistenze 
vascolari sistemiche, stroke volume dopo 
esercizio negli omozigoti Ile164. Nel 
medesimo studio l’analisi dei polimorfismi 
in posizione 16 e 27 e degli aplotipi ha 
evidenziato quanto segue: maggior picco di 
consumo di ossigeno negli omozigoti Arg16 
rispetto ai Gly16 e nei pazienti con aplotipo 
Arg16Glu27, peggior capacità funzionale 
nei soggetti Gly16Gln27 [18].

Metra e colleghi hanno dimostrato che, 
in pazienti affetti da scompenso cardiaco, 
i polimorfismi adrenergici β1 Arg389Gly e 
β2 Arg16Gly non sono correlati alla risposta 
alla terapia con carvedilolo, mentre gli omo-
zigoti β2 Glu27Glu presentano un maggior 
incremento della frazione di eiezione rispet-
to agli altri pazienti, oltre che una maggiore 
riduzione della pressione polmonare wedge 
a riposo e al picco dell’esercizio [20]. Il po-
limorfismo genetico Glu27Glu manteneva 
significatività statistica quale determinante 
del miglioramento della frazione di eiezio-
ne anche all’analisi multivariata, unitamente 
alla causa della cardiomiopatia, alla pres-
sione arteriosa sistolica basale e alla dose di 
carvedilolo.

Poiché i recettori adrenergici β1 e β2 sono 
altamente polimorfici, dato il loro ruolo nella 
modulazione della risposta alla stimolazio-
ne adrenergica potrebbero modulare anche 
il meccanismo di rimodellamento inverso 
ventricolare sinistro dopo terapia di resin-
cronizzazione cardiaca (Tabella II).

CAso ClInICo

Analizziamo il caso di un paziente di sesso 
maschile di 50 anni, sovrappeso, dislipide-
mico, con intolleranza glucidica e nessuna 
altra comorbilità di rilievo, affetto da cardio-
miopatia dilatativa idiopatica, diagnosticata 
dopo un primo ricovero per scompenso car-

data la degenerazione del codice genetico 
(polimorfismi sinonimi). Possono verificar-
si anche a livello della regione 5' (5' U TR, 
UnTranslated Region), del gene promotore, 
della regione 3' (3' UTR), degli introni. Que-
sti sono in genere più frequenti rispetto ai 
polimorfismi codificanti [13].

Per quanto riguarda il polimorfismo 
Arg389Gly del recettore β1 adrenergico, i 
portatori dell’allele Arg389 presentano una 
maggiore risposta all’agonista in vitro, con 
una maggior sensibilità alla stimolazione 
simpatica [14].

Gli studi in vivo relativi ai polimorfismi 
dei recettori β1 si sono incentrati sull’insuffi-
cienza cardiaca. Studi caso-controllo hanno 
analizzato il ruolo dei recettori β1 polimorfici 
nella progressione di tale patologia.

Tesson e collaboratori non hanno rileva-
to alcuna differenza nella frequenza allelica 
dei polimorfismi in posizione 49 o 389 tra il 
gruppo controllo e i pazienti affetti da car-
diomiopatia dilatativa idiopatica [15].

Covolo e colleghi non hanno rilevato al-
cuna associazione tra il polimorfismo del 
recettore β1 Arg389Gly e il rischio di in-
sufficienza cardiaca [16].

Small e collaboratori hanno dimostrato 
che l’associazione del recettore polimorfico 
disfunzionante α2C Del322-325, localizzato 
a livello presinaptico e responsabile dell’in-
crementato rilascio basale di noradrenalina, 
e del polimorfismo Arg389Gly, che presenta 
un aumentato accoppiamento con le protei-
ne G, identifica una condizione di maggior 
rischio di insufficienza cardiaca [17]. Si 
tratta di un effetto sinergico, non semplice-
mente additivo.

Wagoner e colleghi hanno dimostrato 
che i recettori β1 sono importanti determi-
nanti della capacità di esercizio di pazienti 
affetti da insufficienza cardiaca [18]. È sta-
to osservato un decremento statisticamente 
significativo della VO2 picco (consumo di 
ossigeno al picco) negli omozigoti Gly389, 
che hanno un ridotto accoppiamento del β1 
recettore, rispetto ai soggetti Arg389 (VO2 
= 14,5 ± 0,6 versus 17,7 ± 0,4 ml/kg/min 
rispettivamente, p = 0,006). Gli eterozigoti 
presentavano livelli intermedi di VO2.

I polimorfismi del recettore β2 adrenergi-
co influenzano invece la densità recettoriale. 
Considerando il polimorfismo Gln27Glu 
del recettore β2 adrenergico, i portatori 
dell’allele Glu27 hanno una ridotta down-
regulation in vitro con una conseguente 
maggior densità recettoriale, così come i 
portatori dell’allele Arg16 del polimorfismo 
β2 Arg16Gly [13].



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N. Pezzali, M. Metra, L. Dei Cas

diopolmonare eseguito prima dell’impianto 
rilevava lieve compromissione della capacità 
funzionale. Il test risultava sottomassima-
le (53% della frequenza cardiaca massima 
teorica per età), in terapia beta-bloccante. 
Veniva interrotto al carico di 140 watt x 
2’ per esaurimento muscolare. Il picco del 
consumo di ossigeno era pari a 17,6 ml/kg/
min (60% del massimo teorico per età) e la 
soglia anaerobica = 10,3 ml/kg/min, pari al 
33% del massimo teorico. Il paziente veniva 
successivamente sottoposto a regolari con-
trolli clinici e strumentali, durante i quali si 
rilevava un iniziale miglioramento clinico e 
della funzione sistolica ventricolare sinistra 
e una stabilità della capacità funzionale.

A una valutazione a 6 mesi dall’impianto, 
infatti, si osservava buon compenso clinico 
ed emodinamico, classe NYHA II, disfun-
zione sistolica di grado medio all’ecocardio-
gramma (FE = 35%). Non vi erano segni 
clinici né ecocardiografici di congestione 
polmonare e/o sistemica e vi era una mo-

diaco, durante il quale veniva eseguita coro-
narografia con rilievo di coronarie indenni. 
Il paziente presentava disfunzione sistolica 
ventricolare sinistra di grado severo (frazio-
ne di eiezione, FE = 25%), QRS ≥ 150 msec 
e blocco di branca sinistro completo; era in 
ritmo sinusale, classe NYHA II-III. Era in 
terapia medica ottimizzata con enalapril, 
carvedilolo, antialdosteronico, furosemide, 
digitale e terapia anticoagulante (per preven-
zione del rischio di trombosi endocavitaria in 
presenza di marcata dilatazione ventricolare 
sinistra). Veniva sottoposto a impianto di 
pacemaker biventricolare nel 2003.

L’ecocardiogramma pre-impianto eviden-
ziava ventricolo sinistro dilatato (diametro 
telediastolico = 74 mm), con asincronia set-
tale da blocco di branca sinistro, ipocinesia 
della parete inferiore e dell’apice, severa di-
sfunzione sistolica ventricolare sinistra (FE 
= 25%), riempimento ventricolare sinistro da 
alterato rilasciamento diastolico, insufficien-
za mitralica moderata. Il test da sforzo car-

tabella II
I polimorfismi dei 
recettori β adrenergici: 
schema riassuntivo dei 
risultati degli studi 
citati

recettore β
1
 adrenergico

Arg389Gly Xiao, 2003 [14] Arg389 presentano maggior sensibilità alla stimolazione sinaptica rispetto ai Gly389
Tesson, 1999 [15] Rilevata l’assenza di differenze nella frequenza allelica tra il gruppo di controllo e gli affetti da 

cardiomiopatia dilatativa idiopatica
Covolo, 2004 [16] Rilevata l’assenza di associazione con il rischio di insufficienza cardiaca 
Small, 2002 [17] L’associazione con Del322-325 del recettore polimorfico disfunzionante α

2
C comporta un 

maggior rischio di insufficienza cardiaca 
Wagoner, 2000 [18] Gli omozigoti Gly389 presentano un decremento della VO

2
 picco rispetto ai soggetti Arg389, 

mentre gli eterozigoti hanno livelli intermedi di VO
2
. Inoltre gli omozigoti Gly389

 
hanno un ridotto 

accoppiamento del β
1
 recettore 

Metra, 2010 [20] Nei pazienti con scompenso cardiaco questo polimorfismo non è correlato alla risposta alla 
terapia con carvedilolo

Posizione 49 Tesson, 1999 [15] Rilevata l’assenza di differenze nella frequenza allelica tra il gruppo di controllo e gli affetti da 
cardiomiopatia dilatativa idiopatica

recettore β
2
 adrenergico

Gln27Glu Liggett, 2001 [13] I portatori dell’allele Glu27 hanno minor downregolazione in vitro e quindi maggior densità 
recettoriale

Metra, 2010 [20] Gli omozigoti Glu27Glu con scompenso cardiaco hanno un maggior incremento della frazione 
di eiezione e una maggiore riduzione della pressione polmonare wedge a riposo e al picco 
dell’esercizio rispetto ai pazienti wild-type

Arg16Gly Liggett, 2001 [13] I portatori dell’allele Arg16 hanno minor downregolazione in vitro e quindi maggior densità 
recettoriale

Wagoner, 2000 [18] Gli omozigoti Arg16 presentano un maggior picco di consumo di ossigeno rispetto ai Gly16. 
Inoltre i soggetti con aplotipo Arg16Glu27 hanno un maggior picco di consumo di ossigeno 
mentre i soggetti Gly16Glu27 hanno peggior capacità funzionale

Metra, 2010 [20] Nei pazienti con scompenso cardiaco questo polimorfismo non è correlato alla risposta alla 
terapia con carvedilolo

Thr164Ile Liggett, 1998 [19] I soggetti Ile164 affetti da insufficienza cardiaca hanno prognosi peggiore rispetto ai pazienti 
wild-type. Inoltre i soggetti Ile164 presentano un ridotto segnale β

2
-mediato

Wagoner, 2000 [18] I pazienti Ile164 presentano valori di VO
2
 picco e di percentuale di VO

2
 picco rispetto al massimo 

teorico predetto inferiori rispetto ai pazienti Thr164. Inoltre gli omozigoti Ile164 hanno depresse 
variazioni di indice cardiaco, resistenze vascolari sistemiche e stroke volume dopo l’esercizio



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Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare

del sistema adrenergico mediata dai poli-
morfismi dei recettori β, possa condizionare 
la risposta alla terapia di resincronizzazione 
cardiaca. Dopo terapia di resincronizzazione 
ventricolare, il beneficio in termini di so-
pravvivenza è stato accertato tramite i dati 
derivanti da trial multicentrici e da rianalisi 
di registri e casistiche di singoli centri.

Tuttavia il grado di miglioramento e di 
risposta alla terapia di resincronizzazione 
biventricolare presenta un’ampia variabilità. 
Il DECREASE-HF Study, ad esempio, ha 
mostrato che il 34% dei pazienti ha un in-
cremento marcato della frazione di eiezione 
entro 6 mesi (≥ 10 unità) [21].

Quali fattori permettano di discriminare 
i soggetti con potenziale miglior risposta 
alla CRT è argomento non ancora del tut-
to chiarito. La causa della cardiomiopatia 
è correlata al grado di miglioramento del 
rimodellamento inverso. Un precedente 
studio evidenzia come il miglioramento sia 
maggiore nelle forme idiopatiche rispetto a 
quelle ischemiche. Tuttavia l’impatto sulla 
mortalità riguarda l’avvenuto rimodella-
mento inverso per sé, al di là del grado di 
aumento della frazione di eiezione. Infatti 
una variazione di frazione di eiezione ≥ 6 
dopo terapia di resincronizzazione si cor-
relava a un minor tasso di eventi [22]. Il 
rimodellamento non appariva quindi essere 
direttamente causato dall’eziologia della car-
diomiopatia. Potrebbe anche essere correla-
to a intrinseche caratteristiche del soggetto, 
come anche evidenziato da recenti dati sulla 
presenza di aree cicatriziali nel contesto di 
cuori esenti da coronaropatia, la cui presenza 
ha un impatto prognostico [23].

Sono stati proposti molti parametri quali 
possibili predittori della riposta alla CRT, 
soprattutto correlati alla dissincronia ven-
tricolare sinistra, valutati con metodica di 
imaging [24,25]. Questi non hanno però 
dimostrato nessun valore predittivo in trial 
prospettici [26]. L’unico parametro accettato 
e indicato nelle linee guida è la durata del 
QRS [27,28]. Tuttavia la risposta alla tera-
pia di resincronizzazione potrebbe essere in-
fluenzata da meccanismi diversi, correlati al 
rimodellamento ventricolare sinistro, come 
l’attivazione neuroormonale.

È stato poi dimostrato che la terapia di 
resincronizzazione cardiaca riduce il rimo-
dellamento ventricolare sinistro, l’espressione 
di TNFα e l’apoptosi. Questo contribuisce 
all’impatto favorevole della CRT sulla pro-
gressione dell’insufficienza cardiaca e sulla 
sopravvivenza [29]. Poiché l’iperattivazione 

derata riduzione della capacità funzionale 
(VO2 picco = 16,1 ml/kg/min al test da sfor-
zo cardiopolmonare).

Data la persistenza di disfunzione sistolica 
ventricolare sinistra di grado medio-severo 
in controlli successivi, il paziente veniva 
sottoposto a upgrading da pacemaker bi-
ventricolare a defibrillatore biventricolare 
dopo circa 3 anni dal primo impianto, in 
base alle emergenti evidenze scientifiche e 
all’aggiornamento delle linee guida. Veniva 
progressivamente incrementato il dosaggio 
di carvedilolo data la possibilità di una titola-
zione ulteriore di tale farmaco in presenza di 
ritmo elettroindotto. Da una dose di carve-
dilolo pre-impianto di 50 mg/die, il farmaco 
veniva infatti titolato sino a una dose di 62,5 
mg/die, massima dose tollerata.

Nel follow-up, a un controllo del defi-
brillatore, si rilevavano due episodi di ta-
chicardia ventricolare sostenuta, corretta-
mente riconosciuta e interrotta dal device 
con burst. Veniva pertanto associata terapia 
con amiodarone.

In controlli successivi eseguiti nell’arco di 
7 anni dopo il primo impianto, si evidenziava 
un progressivo miglioramento della funzione 
sistolica ventricolare sinistra e della geome-
tria di camera e una riduzione dell’entità del 
rigurgito mitralico.

A 7 anni dall’impianto, all’ecocardiogram-
ma, si osservava infatti una riduzione della 
dimensione del ventricolo sinistro (DTD = 
74 mm pre-impianto → 60 mm), un mi-
glioramento della funzione sistolica ventri-
colare sinistra (FE = 25% pre-impianto → 
45%) e un’insufficienza mitralica lieve. Ve-
niva pertanto sospesa la terapia con digitale 
e anticoagulante.

Durante il follow-up il paziente è sem-
pre stato in buon compenso emodinamico. 
Non sono stati registrati ricoveri per causa 
cardiovascolare, in particolare non si è veri-
ficata nessuna ospedalizzazione per insuffi-
cienza cardiaca.

Il paziente, previo consenso informato, è 
stato sottoposto a prelievo di sangue veno-
so per la genotipizzazione, per i polimor-
fismi genetici del recettore β1 adrenergico 
Arg389Gly e del β2 recettore Arg16Gly e 
Gln27Glu. È stata evidenziata omozigosi 
β2 Glu27Glu.

dIsCussIone

Il caso clinico riportato evidenzia come 
fattori genetici, in particolare la modulazione 



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Clinical  Management  Issues   2011; 5(2) 67

N. Pezzali, M. Metra, L. Dei Cas

α-miosina e per la SERCA e la riduzione 
dei livelli di mRNA per il BNP, l’incremento 
del rapporto α/βMHC [30,31].

La genotipizzazione per il polimorfismo 
Gln27Glu del recettore β2 adrenergico po-
trebbe dunque essere utile per discriminare 
i pazienti con potenziale maggior beneficio 
dopo terapia di resincronizzazione biven-
tricolare, in termini di maggior incremento 
della frazione di eiezione e ridotto numero 
di eventi cardiovascolari nel follow-up, cor-
relati a una maggior entità del rimodella-
mento inverso. Potrebbe dunque contribuire 
a un’individualizzazione della terapia.

Il dato dovrà tuttavia essere validato su 
una adeguata popolazione di pazienti e non 
può attualmente essere utilizzato nella pra-
tica clinica.

dIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere conflit-
ti di interesse di natura finanziaria in merito 
ai temi trattati nel presente articolo.

simpatica ha un ruolo determinante nel pro-
cesso di rimodellamento ventricolare sinistro 
ed è fattore determinante la prognosi nello 
scompenso cardiaco, è ipotizzabile che la 
modulazione del sistema adrenergico me-
diante i polimorfismi del recettore β possa 
influenzare la variabilità interindividuale 
nella risposta alla CRT.

Metra e colleghi hanno dimostrato che, 
in pazienti affetti da scompenso cardiaco, 
gli omozigoti β2 Glu27Glu presentato un 
maggior incremento della frazione di eiezio-
ne rispetto agli altri pazienti, oltre che una 
maggiore riduzione della pressione polmo-
nare wedge a riposo e al picco dell’esercizio, 
dopo terapia con carvedilolo [20]. È interes-
sante notare come lo stesso polimorfismo sia 
associato a un miglioramento significativo 
anche dopo terapia di resincronizzazione 
cardiaca, in un contesto in cui il rimodel-
lamento inverso si associa a meccanismi 
molecolari simili a quelli indotti dalla tera-
pia beta-bloccante, quali l’incremento dei 
livelli di mRNA per la catena pesante della 

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	Prescrizione off-label: un’assunzione di responsabilità
	Maria Rosa Luppino 1

	Sifilide congenita in una bambina di due mesi
	Daniele Serranti 1, Danilo Buonsenso 1, Piero Valentini 1

	Un caso di iperinflazione polmonare nello scompenso cardiaco cronico: il ruolo della terapia diuretica e della riabilitazione cardiorespiratoria
	Claudio Di Gioia 1, Giuseppe De Simone 1, Antonio Di Sorbo 1, Gabriele Borzillo 1, Giovanni D’Addio 1, Alessandro Ciarimboli 1, Ilernando Meoli 2, Massimo Romano 3, Andrea Bianco 4

	Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare in un paziente affetto da scompenso cardiaco
	Natalia Pezzali 1, Marco Metra 1, Livio Dei Cas 1

	Sindrome di Hopkins
	Maria Roberta Longo 1, Raffaele Falsaperla 1, Catia Romano 1, Eleonora Passaniti 1, Piero Pavone 1


