












































©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(4) 131

Clinical Management Issues

nusale, ma risultava modificato rispetto agli 
altri tracciati elettrocardiografici mostrati 

Caso ClInICo

Una donna di 51 anni, per la presenza di 
una lieve, breve e transitoria precordialgia, 
comparsa pochi giorni prima, veniva rico-
verata, in regime ordinario, presso la nostra 
Divisione di Medicina Interna dell’Azien-
da Ospedaliera Universitaria della Seconda 
Università degli Studi di Napoli.

L’anamnesi evidenziava diabete mellito 
di tipo 2 diagnosticato da 7 anni, trattato 
sin dall’inizio con ipoglicemizzanti orali 
(metformina 2 g/die), terapia a cui era stata 
aggiunta aspirina (100 mg/die). Non veni-
va riferita la presenza di ulteriori fattori di 
rischio cardiovascolari.

Al momento del ricovero i valori di 
HbA1c erano pari a 7,2%, valore indicativo 
di un compenso glicemico non perfetto, ma 
tutto sommato accettabile. Il tracciato elet-
trocardiografico evidenziava bradicardia si-

Perché descriviamo questo caso
Il caso clinico descritto consente di sot-
tolineare la problematica, abbastanza 
attuale, della prevenzione dei maggiori 
eventi cardiovascolari nei soggetti diabe-
tici, in quanto le complicanze macrova-
scolari rappresentano la causa principale 
di morbilità e mortalità nei pazienti con 
diabete di tipo 2. Nonostante l ’aspirina 
riduca il rischio di eventi in un ampio 
spettro di pazienti con patologie vascolari 
in prevenzione secondaria e in alcuni sot-
togruppi in prevenzione primaria, una 
parte rilevante di popolazioni a rischio 
non risulta protetta nel modo atteso

Corresponding author
Dott.ssa Maria Rosaria Rizzo
mariarosaria.rizzo@unina2.it

Caso clinico

abstract
Diabetes is characterised by development of specific microvascular complications and by a 
high incidence of accelerated atherosclerosis. Several Authors demonstrated that post-prandial 
hyperglycaemia is certainly an independent risk factor of vascular complications in type 2 
diabetes. The endothelial dysfunction, the oxidative stress, the post-prandial hyperglycaemia 
and the haemostatic and thrombotic parameters alterations are the principal causes for the 
cardiovascular risk increase in diabetic patient. For this reason many studies on anti-platelet 
therapy have been made in order to reduce thrombotic complication of diabetes mellitus. However, 
data suggest that the clinical efficacy of low-dose aspirin in patients with diabetes is substantially 
lower than in individuals without diabetes. Indeed, several evidences support the hypothesis 
that diabetes might represent a case of “aspirin resistance”.

Keywords: Diabetes mellitus, aspirin resistance, Mean Amplitude of Glycemic Excursion 
(MAGE)
A case of aspirin-resistance probably related to glycemic excursion
CMI 2010; 4(3): 131-135

1 VI Divisione di Medicina 
Interna. Dipartimento di 
Gerontologia, Geriatria e 
Malattie del Metabolismo 
Seconda Univesità degli 
Studi di Napoli

Ilaria Fava 1, Raffaele Marfella 1, Giuseppe Paolisso 1, Maria Rosaria Rizzo 1

Un caso di aspirino-resistenza 
probabilmente legata alla 

variabilità glicemica



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(4)132

Un caso di aspirino-resistenza probabilmente legata alla variabilità glicemica

L’acido acetilsalicilico (ASA), per il suo 
effetto sia sulla funzionalità piastrinica sia 
sull’infiammazione, potrebbe rappresentare 
il candidato ideale per la prevenzione dei 
maggiori eventi cardiovascolari nei soggetti 
diabetici [4-6]. Tuttavia, un gran numero 
di pazienti non risulta protetto nel modo 
atteso [7].

La ridotta efficacia farmacologica dell’ aci-
do acetilsalicilico, definita sia come ridotta 
capacità di prevenire l’attivazione piastrinica 
in test in vitro, sia come ridotta capacità di 
ridurre la sintesi di TXA , ha portato a ipo-
tizzare l’esistenza, in alcuni pazienti, di un 
fenomeno di aspirino-resistenza [8-11].

La resistenza all’aspirina consiste in 
un’inadeguata inibizione dell’aggregazione 
piastrinica con conseguente esposizione a 
un maggior rischio di eventi aterotrombo-
tici. I soggetti resistenti all’aspirina, infatti, 
hanno un rischio maggiore di avere un at-
tacco cardiaco, un ictus o di morire per una 
pre-esistente condizione cardiaca.

Ciononostante, l’American Diabetes Asso-
ciation (ADA) raccomanda l’uso della terapia 
con aspirina a basse dosi (81-325 mg/die) 
in prevenzione primaria in pazienti diabe-
tici ad alto rischio di eventi cardiovascolari, 
anche in assenza di manifestazioni cliniche 
evidenti, se sono presenti i seguenti fattori 
di rischio [12]:

familiarità per cardiopatia ischemica; y
fumo di sigaretta; y
ipertensione arteriosa; y
peso corporeo > 120% del peso ideale; y
micro- o macroalbuminuria; y
colesterolo totale > 200 mg/dl; y
colesterolo LDL >100 mg/dl; y
colesterolo HDL < 55 mg/dl nelle donne  y
e < 45 mg/dl negli uomini;
trigliceridi > 200 mg/dl. y
L’American Heart Association (AHA) rac-

comanda in prevenzione primaria una dose 
di acido acetilsalicilico pari a 75-160 mg/
die; inoltre, l’uso dell’aspirina è raccoman-
dato nei diabetici anche nella prevenzione 
secondaria [12].

L’ASA esplica i suoi effetti antitrombotici 
attraverso l’inibizione irreversibile dell’en-
zima COX-1 per acetilazione a livello del 
gruppo idrossilico appartenente a un resi-
duo di serina in posizione 529. In più, le 
piastrine, essendo anucleate, non sono in 
grado di sintetizzare nuovo enzima; risulta 
quindi bloccata la sintesi di TXA2 per tutta 
la vita della piastrina (7-10 giorni); questo 

dalla paziente. Le alterazioni elettrocar-
diografiche presenti erano compatibili con 
ischemia miocardica. Si praticava, pertanto, 
un prelievo venoso sia per il dosaggio ema-
tochimico di routine, sia per il dosaggio dei 
marker di necrosi miocardica, che risulta-
vano negativi. Inoltre, la paziente veniva 
sottoposta a monitoraggio glicemico gior-
naliero (a digiuno, 2 ore dopo pranzo e 2 
ore dopo cena) con riflettometro, oltre che 
a monitoraggio glicemico continuo con hol-
ter glicemico (GlucoDay®) per 48 ore per la 
valutazione delle variazioni glicemiche gior-
naliere. L’analisi delle variazioni glicemiche 
giornaliere con GlucoDay® evidenziava una 
importante ampiezza media dell’escursione 
glicemica (Mean Amplitude of Glycemic Ex-
cursion; MAGE), espressione di elevati pic-
chi glicemici durante l’arco della giornata.

Continuavano, quindi, le indagini stru-
mentali. L’ecocardiografia evidenziava una 
lieve ipocinesia in sede inferiore e l’ECG 
da sforzo risultava positivo per ischemia in-
dotta da stress. A questo punto, la paziente 
veniva sottoposta a tomoscintigrafia mio-
cardica dopo stimolo e a riposo che risultava 
negativa per ischemia. Dopo aver praticato 
consulenza cardiologica, che concordava con 
la diagnosi di probabile ischemia in atto, la 
paziente veniva trasferita presso l’unità di 
emodinamica per essere sottoposta all’esa-
me coronarografico. Quest’ultimo mostrava 
un’ostruzione del tronco comune superiore 
del 75%; pertanto la paziente veniva sottopo-
sta a intervento di bypass aorto-coronarico.

DIsCUssIone

L’iperglicemia, l’iperinsulinemia, i prodot-
ti di glicosilazione avanzata (Advanced Gly-
cosilation Endproducts; AGEs) e l’aumentato 
stress ossidativo, fattori patogenetici del dia-
bete, colpiscono l’albero vascolare, provocan-
do disfunzione a livello delle cellule endote-
liali, delle piastrine e dei leucociti circolanti 
[1,2]. Pertanto, nei pazienti diabetici con 
complicanze micro- e macrovascolari, che 
si manifestano a loro volta come cardiopatia 
ischemica precoce, eventi cerebrovascolari 
e/o arteriopatia periferica, il rischio cardio-
vascolare (CV ) viene attribuito sia all’ate-
rosclerosi sia alla trombosi, determinanti 
occlusioni vascolari sia per la rottura delle 
placche arteriosclerotiche sia per l’attivazio-
ne piastrinica [3]. Di conseguenza, una così 
complessa patogenesi della malattia vasco-
lare nel diabetico rende difficile la gestione 
clinica delle complicanze del diabete.

c



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(4) 133

I. Fava, R. Marfella, G. Paolisso, M. R. Rizzo

picchi post-prandiali e non dà informazioni 
sulla frequenza delle ipoglicemie né sui pic-
chi iperglicemici post-prandiali e notturni. 
Ecco perché è sempre più diffusa la con-
vinzione che “fare la media” delle glicemie 
non basti e occorra conoscere anche i valori 
glicemici nei vari momenti della giornata e 
soprattutto l’entità delle variazioni glicemi-
che in relazione ai pasti.

Infatti, ai fini di una migliore compren-
sione della patogenesi delle complicanze 
diabetiche, recentemente è stata sottolineata 
l’importanza dello studio dell’ampiezza delle 
fluttuazioni attorno alla glicemia media [23-
25]. In pratica, le continue oscillazioni dei 
valori della glicemia con presenza di picchi 
iperglicemici verso valori molto più bassi 
della media (nadir) sarebbero ancor più re-
sponsabili rispetto a valori di glicemia per-
sistentemente elevata.

Numerosi sono gli studi che hanno dimo-
strato che l’iperglicemia cronica persistente 
e le oscillazioni acute della glicemia sono 
responsabili delle complicanze diabetiche 
per l’eccessiva glicosilazione proteica e per 
l’attivazione dello stress ossidativo, con au-
mentata attività dei polioli, aumentata pro-
duzione dei prodotti avanzati di glicosila-
zione, attivazione della proteina chinasi C e 
del fattore nucleare Nf-kB (Nuclear Factor 
Kappa B). Inoltre, il concetto che i picchi 
iperglicemici post-prandiali siano dannosi 
si riferisce non solo ai picchi post-prandiali 
ma anche alle escursioni inter-prandiali, cioè 
all’entità delle fluttuazioni acute delle glice-
mie rispetto al valore medio (MAGE) [23-
25]. Di conseguenza, uno degli obiettivi più 
importanti della terapia del diabete dovrebbe 
essere quello di prevenire l’eccessiva variabi-
lità dei livelli plasmatici del glucosio.

In base a tali premesse, in un nostro recen-
te studio abbiamo indagato la possibile rela-
zione tra aspirino-resistenza e le variazioni 
glicemiche giornaliere. I risultati ottenuti 
hanno suggerito che le variazioni glicemiche 
giornaliere possono essere un determinante 
significativo del ridotto effetto dell’aspirina, 
anche se sono comunque necessari ulteriori 
studi per confermare tali dati [26].

ConClUsIonI

Il caso clinico descritto sottolinea l’impor-
tanza di un miglior approccio terapeutico, 
nei pazienti diabetici, al fine di ottimizzare 
la prevenzione dei maggiori eventi cardiova-
scolari, essendo le complicanze macrovasco-

effetto è responsabile della lunga durata 
dell’azione terapeutica dell’aspirina, nono-
stante la sua emivita plasmatica di soli 20 
minuti [13-15].

Tuttavia alcuni pazienti diabetici tratta-
ti con ASA mostrano un’elevata incidenza 
di eventi trombotici attribuibile, appunto, 
all’aspirino-resistenza, alla base della quale 
sono stati proposti vari meccanismi.

In effetti, le piastrine di alcuni pazienti 
mostrano un’iperreattività in vitro e un’incre-
mentata sintesi di TXA2 che sembra predire 
un’aumentata incidenza di infarto miocardi-
co e morte cardiovascolare. Il TXA2 viene ra-
pidamente idrolizzato non enzimaticamente 
in TXB2, che, a sua volta, viene trasformato 
in 11-deidro-TXB2 ad opera dell’enzima 
11-idrossi-trombossano-deidrogenasi, o in 
2,3-dinor-TBX2 per beta-ossidazione. La 
misurazione della concentrazione di TXB2 o 
di 11-deidro-TBX2, nel sangue o nelle urine, 
permette così di valutare indirettamente la 
produzione di TXA2 [8-11].

Ma quali sono i possibili meccanismi alla 
base dell’inefficacia farmacologica dell’aspi-
rina nei soggetti diabetici?

La scarsa compliance o il dosaggio insuf-
ficiente, certamente, possono incidere sulla 
mancata efficacia dell’aspirina [16].

Altra possibile spiegazione potrebbe essere 
la produzione di TXA2 attraverso una via di 
biosintesi insensibile all’aspirina e derivan-
te da monociti-macrofagi sotto stimolo in-
fiammatorio, attraverso la COX-2, enzima 
inducibile espresso principalmente in queste 
cellule [17].

Ancora, potrebbe essere responsabile 
dell’aspirino-resistenza, nei soggetti diabe-
tici, lo stato pro-infiammatorio, la presenza 
di ipertensione arteriosa, e/o gli elevati livelli 
di colesterolemia [18-20].

Un altro possibile meccanismo nei pa-
zienti diabetici potrebbe essere l’esistenza 
di polimorfismi del gene che codifica per la 
COX-1, che renderebbero l’enzima resisten-
te all’azione dell’aspirina [21].

Recentemente, Watala e colleghi hanno 
riportato una ridotta sensibilità all’aspirina 
di piastrine di soggetti diabetici, rispetto 
a soggetti sani, che correlava con il grado 
di controllo metabolico (livelli di HbA1c, 
emoglobina glicata) [22]. Tra le metodi-
che di controllo della glicemia, il dosaggio 
dell’emoglobina glicata stima la glicemia 
media dell’ultimo trimestre; ma, come ogni 
valore medio, nasconde un limite. Infatti, 
l’emoglobina glicata non descrive le variazio-
ni all’interno di una giornata, non evidenzia i 



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(4)134

Un caso di aspirino-resistenza probabilmente legata alla variabilità glicemica

uno degli obiettivi del trattamento nei pa-
zienti con diabete di tipo 2, che limiterebbe 
molto verosimilmente anche il fenomeno 
della aspirino-resistenza.

DIsClosUre

Gli Autori dichiarano di non avere con-
flitti di interesse di natura finanziaria in 
merito agli argomenti trattati nel presente 
articolo.

lari la principale causa di morbilità e mor-
talità nei pazienti con diabete di tipo 2. Se 
la classica terapia con aspirina protegge solo 
alcuni dei pazienti affetti da diabete mellito, 
è allora di estrema importanza individuare 
ulteriori cause di aspirino-resistenza per li-
mitare gli eventi cardiovascolari maggiori. 
Se gli studi dimostrano che l’iperglicemia 
cronica persistente e le fluttuazioni acute 
della glicemia contribuiscono all’insorgenza 
delle complicanze diabetiche, la riduzione 
della variabilità glicemica dovrebbe essere 

BIBlIografIa

Nin JW, Jorsal A, Ferreira I, Schalkwijk CG, Prins MH, Parving HH et al. Higher plasma 1. 
soluble receptor for advanced glycation endproducts (sRAGE) levels are associated with 
incident cardiovascular disease and all-cause mortality in type 1 diabetes: a 12-yr follow-up 
study. Diabetes 2010; Jun 3
De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J, Lameire NH, Vanhoutte PM. Endothelial 2. 
dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000; 130: 963-74
UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or 3. 
insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 
2 diabetes. Lancet 1998; 352: 854
Hayashino Y, Hennekens CH, Kurth T. Aspirin use and risk of type 2 diabetes in apparently 4. 
healthy men. Am J Med 2009; 122: 374-9
Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A; PPP Collaborative 5. 
Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in 
type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 
2003; 26: 3264-72
Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N et al; Japanese Primary 6. 
Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes ( JPAD) Trial Investigators. Low-dose 
aspirin for primary prevention of atheroclerotic events in patients with type 2 diabetes. JAMA 
2008; 300: 2134-41
Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, Gurbel P, Kottke-Marchant K, Kunicki TJ et 7. 
al; Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific Standardization Committee of the 
International Society on Thrombosis, Haemostasis; Working Group on Aspirin Resistance. 
Aspirin resistance: position paper of the Working Group on aspirin resistance. J Thromb Haemost 
2005; 3: 1309-11
Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane 8. 
biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at 
high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650-5
SoRelle R. Resisting aspirin. 9. Circulation 2002; 105: e9094-9095
Weber AA, Przytulski B, Schanz A, Hohlfeld T, Schror K. Towards a definition of aspirin 10. 
resistance: a typological approach. Platelets 2002; 13: 37-40
Cambria-Kiely JA, Gandhi PJ. Possible mechanisms of aspirin resistance. 11. J Thromb Thrombolysis 
2002; 13: 49-56
Nicolucci A, De Berardis G, Sacco M, Tognoni G. AHA/ADA vs. ESC/EASD recommendations 12. 
on aspirin as a primary prevention strategy in people with diabetes: how the same data generate 
divergent conclusions. Eur Heart J 2007; 28: 1925-7
Weber AA, Zimmermann KC, Myerer-Kirchrath J, Schror K. Cyclooxygenase-2 in human 13. 
platelets as a possible factor of aspirin resistance. Lancet 1999; 33: 900
Patrignani P, Sciulli MG, Manarini S, Santini G, Cerletti C, Evangelista V. COX-2 is not 14. 
involved in thromboxane biosynthesis by activated human platelets. J Physiol Pharmacol 1999; 
50: 661-7



©SEEd Tutti i diritti riservati
Clinical  Management  Issues   2010; 4(4) 135

I. Fava, R. Marfella, G. Paolisso, M. R. Rizzo

Cosentino F, Eto M, De Paolis P, van der Loo B, Bachschmid M, Ullrich V et al. High glucose 15. 
causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: 
role of protein kinase C and reactive oxygen species. Circulation 2003; 107: 1017-23
Ertugrul DT, Tutal E, Yildiz M, Akin O, Yalçin AA, Ure OS et al. Aspirin resistance is associated 16. 
with glycemic control, the dose of aspirin, and obesity in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol 
Metab 2010; 95: 2897-901
Pulcinelli FM, Biasucci LM, Riondino S, Giubilato S, Leo A, Di Renzo L et al. COX-1 sensitivity 17. 
and thromboxane A2 production in type 1 and type 2 diabetic patients under chronic aspirin 
treatment. Eur Heart J 2009; 30: 1279-86
Deepa R, Velmurugan K, Arvind K, Sivaram P, Sientay C, Uday S et al. Serum levels of interleukin 18. 
6, C-reactive protein, vascular cell adhesion molecule 1, and monocyte chemotactic protein 1 in 
relation to insulin resistance and glucose intolerance--the Chennai Urban Rural Epidemiology 
Study (CURES). Metabolism 2006; 55: 1232-8
Tirnaksiz E, Pamukcu B, Oflaz H, Nisanci Y. Effect of high dose statin therapy on platelet 19. 
function; statins reduce aspirin-resistant platelet aggregation in patients with coronary heart 
disease. J Thromb Thrombolysis 2009; 27: 24-8
Kakafika AI, Liberopoulos EN, Karagiannis A, Athyros VG, Mikhailidis DP. Dyslipidaemia, 20. 
hypercoagulability and the metabolic syndrome. Curr Vasc Pharmacol 2006; 4: 175-83
Lepäntalo A, Mikkelsson J, Reséndiz JC, Viiri L, Backman JT, Kankuri E et al. Polymorphisms 21. 
of COX-1 and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease 
patients. Thromb Haemost 2006; 95: 253-9
Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, Watala C, Filipiak K, Budaj A et al. Interindividual 22. 
variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group 
on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of 
the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European 
Society of Cardiology. Eur Heart J 2009; 30: 426-35
Monnier L, Colette C. Glycemic variability: should we and can we prevent it? 23. Diabetes Care 
2008; 31(Suppl 2): S150-S154
Murata GH, Duckworth WC, Shah JH, Wendel CS, Hoffman RM. Sources of glucose variability 24. 
in insulin-treated type 2 diabetes: the Diabetes Outcomes in Veterans Study (DOVES). Clin 
Endocrinol (Oxf ) 2004; 60: 451
Gebhart SS, Wheaton RN, Mullins RE, Austin GE. A comparison of home glucose monitoring 25. 
with determinations of hemoglobin A1c, total glycated hemoglobin, fructosamine, and random 
serum glucose in diabetic patients. Arch Intern Med 1991; 151: 1133-7
Fava I, Vestini R, Boccardi V, Barbieri M, Rizzo MR, Paolisso G. Aspirino-resistenza e variabilità 26. 
glicemica. Firenze: 54° Congresso Nazionale SIGG Società Italiana di Gerontologia e Geriatria, 
2-5 dicembre 2009


