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Clinical  Management  Issues   2010; 4(3) 97

Clinical Management Issues

livello del quadrante supero-interno della 
mammella destra, del diametro massimo 
di 40 mm. A livello del cavo ascellare omo-
laterale non furono riscontrate adenopatie 

Caso ClInICo

Una donna di 67 anni si presentò alla no-
stra attenzione nel luglio 2004 per l’autori-
scontro di una massa al livello del quadrante 
supero-interno della mammella destra.

L’anamnesi familiare non evidenziò casi 
di tumore della mammella nei parenti di I 
e II grado. La paziente era in ottime con-
dizioni generali e da circa 3 anni assumeva 
ACE inibitori per un’ipertensione arteriosa 
moderata. L’esame obiettivo rivelò la pre-
senza di una massa di consistenza lignea al 

Perché descriviamo questo caso
Per illustrare le possibilità terapeutiche 
di cura del tumore al seno metastatico, 
ponendo un’attenzione particolare ai 
vantaggi offerti dall ’uso di docetaxel

Corresponding author
Filippo Montemurro
filippo.montemurro@ircc.it

Caso clinico

abstract
Metastatic breast cancer is a very heterogeneous disease, both from a clinical and a biological 
point of view. Despite being still incurable, the expanding therapeutic repertoire has determined 
a progressive increase in median survival.
We describe the clinical course of a 67-year-old woman with a locally advanced, hormone-receptor 
positive breast cancer with synchronous liver metastases. Single-agent docetaxel at the dose of 
100 mg/m2 for 8 cycles determined a pathological complete remission in the breast and a near 
complete remission of liver metastases. After more than 4 years from diagnosis, the patient is 
alive and without signs of tumour progression.
Based on this clinical case, we discuss management issues like the choice of the initial treatment, 
the use of monochemotherapy vs polychemotherapy, the worth of surgery of the primary tumour 
in patients with stage IV disease, and the issue of maintenance endocrine therapy. Furthermore, 
we reviewed the pivotal role of docetaxel in the management of advanced breast cancer. Whether 
monochemotherapy or polychemotherapy is felt to be an adequate choice in the clinical practice, 
docetaxel qualifies as one of the most active and manageable agents. Single agent activity ranging 
from 20-48% in terms of response rate has been reported in several clinical trials in patients 
treated in various clinical settings. Docetaxel-based combinations with other cytotoxic agents 
have become established in the first line treatment both in patients with anthracycline-resistant 
and anthracycline-sensitive metastatic breast cancer. Finally, docetaxel has been shown to be 
an optimal companion drug for biologically targeted agents like trastuzumab or bevacizumab, 
resulting in further treatment options.

Keywords: Metastatic breast cancer, docetaxel, polychemotherapy, monochemotherapy
Current problems in the first-line treatment of metastatic breast cancer: focus on the role of 
docetaxel
CMI 2010; 4(3): 97-107

1 Divisione di Oncologia 
Medica 1, Fondazione del 
Piemonte per l’Oncologia, 
Istituto per la Ricerca e la 
Cura del Cancro, Strada 
Provinciale 142, km 3,95, 
10060 Candiolo

Filippo Montemurro 1

Problematiche 
 attuali nel trattamento 
 di I linea del carcinoma 

 della mammella metastatico: 
 focus sul ruolo di docetaxel



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Problematiche attuali nel trattamento di I linea del carcinoma della mammella metastatico: focus sul ruolo di docetaxel

all’HercepTest), positivo nel 20% delle cel-
lule neoplastiche.

Prima di avviare la paziente a un tratta-
mento neoadiuvante, si procedette a una sta-
diazione tramite tomografia assiale compu-
terizzata (TAC) dell’encefalo, torace e addo-
me e scintigrafia ossea. L’esame TAC rivelò 
la presenza di focalità epatiche al livello di 
S2, S4, S6 e S7, del diametro massimo di 2 
cm, sospette per secondarietà. La scintigra-
fia ossea risultò negativa per interessamento 
scheletrico di malattia.

Si procedette quindi a una biopsia epatica 
con ago sottile al livello di una delle lesio-
ni evidenziate alla TAC. L’esame citologico 
confermò la diagnosi di metastasi da carci-
noma della mammella. Lo studio citologi-
co fornì un profilo di biomarcatori simile a 
quello del tumore primitivo (ER 75%, PgR 
45%, HER2: 1+).

Il programma terapeutico fu ridiscusso 
con la paziente alla luce del riscontro di 

sospette. Il resto dell’esame obiettivo non 
rivelò reperti anomali.

Una mammografia confermò la presenza 
di un nodo unico a livello della mammella 
destra, del diametro massimo di 35 mm, con 
calcificazioni “a grano di sale” nella sua com-
pagine. Fu anche effettuata una risonanza 
magnetica nucleare (RMN) con studio di-
namico che mise in evidenza la presenza di 
un’alterazione di segnale nel contesto della 
ghiandola mammaria della mammella de-
stra, in accordo con il dato clinico e mam-
mografico (Figura 1).

L’esame microistologico su core biop-
sy della lesione mammaria confermò la 
diagnosi di carcinoma duttale infiltrante 
scarsamente differenziato della mammella 
con il seguente profilo di biomarcatori: re-
cettore estrogenico (ER) positivo nell’80% 
delle cellule neoplastiche, recettore per il 
progesterone (PgR) positivo nel 50% delle 
cellule neoplastiche, HER2 negativo (1+ 

Figura 1
Risonanza magnetica 
mammaria pre-
chemioterapia
L’esame evidenzia una 
voluminosa impregnazione 
di mezzo di contrasto 
paramagnetico al livello del 
quadrante supero-interno 
della mammella destra (A). 
L’esame dinamico rivela una 
curva di intensità/tempo 
suggestiva per malignità (B)

Figura 2
Risonanza magnetica 
mammaria dopo 8 cicli 
con docetaxel
L’esame evidenzia una 
spiccata regressione 
volumetrica della lesione 
del quadrante supero 
interno della mammella 
destra, con persistenza di 
areole di impregnazione 
(A). L’esame dinamico di 
queste areole rivela una 
curva di intensità/tempo 
suggestiva per malignità (B). 
L’esame depone per minima 
persistenza di malattia

a B

a B



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F. Montemurro

in fase metastatica, il repertorio di scelte te-
rapeutiche possibili sia ampio e complesso. 
Numerosi fattori contribuiscono a questa 
complessità: la presentazione clinica può es-
sere estremamente eterogenea, con pazienti 
asintomatiche e poche localizzazioni di ma-
lattia fino a quadri drammatici di malattia 
con metastasi critiche per sede ed estensio-
ne. L’eterogeneità biologica del tumore della 
mammella rappresenta un ulteriore elemen-
to di stratificazione sia prognostica sia pre-
dittiva nei confronti dell’efficacia di terapie 
mirate. Su questo importante substrato cli-
nico e biologico, uno sforzo è quindi richie-
sto per utilizzare correttamente, o più spesso 
ragionevolmente, la grande quantità di armi 
terapeutiche disponibili. Il caso clinico de-
scritto presenta alcuni spunti di discussione 
che saranno sviluppati brevemente. Alcuni 
di questi, più concettuali, sono:

approccio terapeutico iniziale in paziente  y
in stadio IV di malattia (ormonoterapia 
vs chemioterapia);
scelta della modalità chemioterapica (poli- y
chemioterapia vs monochemioterapia);
ruolo della chirurgia del tumore primitivo  y
in una paziente con metastasi sincrone;
ruolo dell’ormonoterapia di mantenimen- y
to dopo chemioterapia.
Un argomento più specifico è infine rap-

presentato dalla scelta di docetaxel e dai 
suoi possibili utilizzi in monochemiotera-
pia e in associazione con altri agenti che-
mioterapici.

approccio terapeutico iniziale in 
paziente in stadio IV di malattia

Il carcinoma della mammella metastati-
co è generalmente considerato una malattia 
non guaribile in quanto espressione di dis-
seminazione sistemica e di coinvolgimento 
multiorgano. Gli obiettivi del trattamento 
sono la cura dei sintomi associati alle meta-
stasi, la preservazione di una buona qualità di 
vita e il prolungamento della sopravvivenza 
[1]. Negli ultimi anni si è assistito a un pro-
gressivo miglioramento della sopravvivenza 
mediana dal momento della diagnosi di carci-
noma della mammella, grazie in buona parte 
all’espansione dell’armamentario terapeutico 
[2]. Un adeguato utilizzo delle terapie oggi 
disponibili consente spesso una sorta di cro-
nicizzazione della malattia. Questo si traduce 
in lunghe sopravvivenze con qualità di vita 
soddisfacente. Dopo i deludenti risultati de-
gli studi randomizzati con chemioterapia ad 

metastasi epatiche. In considerazione dei 
dati clinici e anatomopatologici si decise 
di avviare una terapia ormonale di I linea 
con un inibitore non steroideo dell’aroma-
tasi (letrozolo), che la paziente cominciò 
ad assumere nell’agosto del 2004. Dopo 3 
mesi di trattamento, una TAC del torace e 
dell’addome mostrò una sostanziale stabilità 
dimensionale delle lesioni epatiche, mentre 
all’esame clinico il diametro massimo del-
la lesione mammaria risultò di 45 mm. Si 
decise quindi di avviare una chemioterapia 
di I linea con docetaxel 100 mg/m2 ogni 
3 settimane. Dopo 4 somministrazioni di 
docetaxel, complessivamente ben tollerate, 
fu registrata una regressione parziale della 
lesione mammaria, il cui diametro massi-
mo si era ridotto a 25 mm. Anche a livello 
epatico fu osservata una remissione parziale 
di malattia con regressione di tutte le lesioni 
precedentemente rilevate dalla TAC e per-
sistenza di una sola lesione metastatica. Si 
procedette quindi alla somministrazione di 
altri 4 cicli di chemioterapia. A causa di una 
ritenzione idrica di grado II, gli ultimi due 
cicli furono somministrati applicando una 
riduzione della dose del 25%. Dopo l’8° ci-
clo, all’esame obiettivo la lesione mammaria 
non risultò più palpabile (remissione clinica 
completa). L’esame RMN delle mammelle 
evidenziò la presenza di aree residue di en-
hancement di segnale al livello della sede della 
lesione nota (Figura 2).

La TAC dell’addome confermò la pre-
senza di un’unica lesione epatica residua, di 
dimensioni stabili rispetto alla rilevazione 
precedente.

A maggio del 2005, completato il pro-
gramma con docetaxel e visti i risultati degli 
esami di ristadiazione, si decise di procedere 
con un intervento di mastectomia semplice 
con ricostruzione immediata. L’esame isto-
patologico della mammella destra non evi-
denziò focolai residui di malattia (remissione 
completa patologica).

Da giugno 2005 la paziente avviò una 
terapia ormonale di mantenimento con 
exemestane.

Nel febbraio 2010, all’ultimo follow-up 
clinico-strumentale, la paziente si presentò 
in ottime condizioni generali e senza segni 
di ripresa di malattia.

DIsCussIone

Il caso clinico esposto illustra come, nel 
trattamento del carcinoma della mammella 



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Problematiche attuali nel trattamento di I linea del carcinoma della mammella metastatico: focus sul ruolo di docetaxel

interpretare gli studi clinici (es. problema-
tica del cross-over delle pazienti assegnate 
alla monochemioterapia), è ragionevole 
pensare che sia la monochemioterapia sia 
la polichemioterapia sono modalità tera-
peutiche idonee da utilizzare a seconda 
delle circostanze. Le circostanze sono rap-
presentate dal tipo di paziente (modalità 
di presentazione clinica, assetto biologico 
della neoplasia, età, comorbidità) e dalle sue 
aspettative e preferenze, dalla modalità di 
presentazione clinica e dalle caratteristiche 
del tumore [1].

Ruolo della chirurgia del tumore 
primitivo

Tradizionalmente, nel carcinoma della 
mammella in stadio IV, la chirurgia ha sem-
pre avuto un ruolo puramente palliativo. Il 
progressivo incremento della sopravviven-
za mediana ottenuto con l’introduzione di 
nuovi farmaci efficaci sul controllo siste-
mico ha portato a un progressivo rilancio 
della metastasectomia e della chirurgia del 
tumore primitivo nei casi con metastasi 
sincrone.

Il carcinoma della mammella esordisce 
in stadio IV nel 4-7% dei casi [9-12]. È 
ragionevole aspettarsi che l’introduzione di 
metodiche diagnostiche più sensibili come la 
PET possa portare a un incremento di que-
sta percentuale (stage shift). Numerosi studi 
retrospettivi evidenziano come la chirurgia 
del tumore primitivo in una paziente con 
metastasi sistemiche possa essere associa-
ta a un prolungamento della sopravvivenza 
(Tabella I) [9-13]. 

La metodologia di questi studi, purtroppo, 
non è robusta al punto da escludere il dubbio 
che la migliore prognosi possa non essere si-
curamente attribuibile al ruolo terapeutico 
della chirurgia. Può darsi, infatti, che la pos-

alte dosi con reinfusione di cellule staminali 
emopoietiche, gli oncologi hanno imparato 
a non considerare più l’eradicazione della 
malattia metastatica l’obiettivo principale 
del trattamento. La terapia ormonale di I 
linea rappresenta, in caso di tumori po-
tenzialmente ormonosensibili, una scelta 
ragionevole, nonché raccomandata da au-
torevoli algoritmi terapeutici [3]. Gli studi 
con inibitori dell’aromatasi hanno fornito 
rassicurazioni anche sul fatto che la terapia 
ormonale rappresenta un trattamento con 
rapporto tossicità/beneficio ottimale anche 
in pazienti con localizzazioni viscerali di 
malattia [4-6].

Monochemioterapia o chemioterapia di 
associazione?

Per una paziente per la quale si ritenga 
indicato l’avvio di una chemioterapia, un 
aspetto critico è rappresentato dalla scelta 
tra l’uso di un agente chemioterapico singo-
lo oppure di un’associazione tra più farmaci 
chemioterapici. Alcuni dei vantaggi della 
monochemioterapia sono la possibilità di 
utilizzare ciascun singolo agente al dosaggio 
massimo e la disponibilità di più farmaci 
da utilizzare in sequenza alla comparsa di 
progressione di malattia. Quelli della poli-
chemioterapia sono, in generale, un tasso 
di risposte obiettive maggiore rispetto alla 
monochemioterapia, e un tempo a progres-
sione più lungo. Pochi studi di confronto 
tra polichemioterapia e monochemiotera-
pia evidenziano poi un beneficio anche in 
termini di sopravvivenza globale a favore 
della polichemioterapia [7,8]. In genere, i 
benefici della polichemioterapia sono otte-
nuti a prezzo di un moderato incremento 
degli effetti collaterali del trattamento. In 
base a queste osservazioni e a una serie di 
altri problemi aperti sul modo corretto di 

autore Tipo di studio
numero di 

pazienti
Percentuale di 

pazienti operate
HR per la sopravvivenza 

(chirurgia vs no chirurgia)
Khan [9] Analisi di registro 16.024 57% 0,61 (0,58-0,65)
Rapiti [10] Analisi di registro 300 42% 0,6 (0,3-0,7)
Babiera [14] Database 

istituzionale
244 34% 0,50 (0,21-1,19)

Gnerlich [15] Analisi di registro 9.734 47% 0,62 (0,59-0,66)
Fields [16] Database 

Istituzionale
409 46% 0,63 (0,42-0,67)

Blanchard [11] Database 
istituzionale

395 65% 0,7 (0,56-0,91)

Neuman [13] Database 
Istituzionale

186 37% 0,71 (0,47-1,06)

Tabella I
Analisi retrospettiva 
dell ’efficacia della 
chirurgia del tumore 
primitivo
HR = hazard ratio



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F. Montemurro

scelta di docetaxel nel trattamento di I 
linea del carcinoma della mammella in 
stadio IV

Nel caso clinico descritto, nel momento in 
cui è stata presa la decisione di avviare un 
trattamento chemioterapico, la scelta è rica-
duta su docetaxel. In accordo con i dati del-
la letteratura medica, docetaxel è, tra quelli 
disponibili per uso clinico, uno dei farmaci 
chemioterapici con l’attività antitumorale 
più elevata.

Docetaxel in monochemioterapia
I primi studi randomizzati valutarono 

l’efficacia di docetaxel come singolo agente 
sia nei confronti di doxorubicina [20], sia, 
in pazienti pretrattate con antracicline e in 
linee di chemioterapia successive alla prima, 
nei confronti di combinazioni chemiote-
rapiche come mitomicina C e vinblastina 
[21], metotrexate e 5-fluorouracile [22], 
vinorelbina e 5-fluorouracile [23]. In alcuni 
di questi studi, docetaxel risultò associato a 
un miglioramento significativo del tasso di 
risposte tumorali [21,22,24], del tempo a 
progressione [21,22] e della sopravvivenza 
globale [21], rispetto ai trattamenti di con-
fronto. Docetaxel alla dose di 100 mg/m2 
ogni 3 settimane è stato anche confrontato 
con l’altro taxano, paclitaxel, alla dose di 175 
mg/m2 ogni 3 settimane in donne con ma-
lattia resistente alle antracicline. Da questo 
confronto è emerso un trend verso l’incre-
mento del tasso di risposte (32% vs 25%), e 
un vantaggio significativo in termini di tem-
po mediano a progressione (5,7 vs 3,6 mesi, 
p = 0,0001) e della sopravvivenza mediana 
(15,7 vs 12,7 mesi, p = 0,03).

La Tabella II riassume i dati di attività cli-
nica di docetaxel come singolo agente, con 

sibilità stessa di procedere alla chirurgia del 
tumore primitivo sia un marcatore surrogato 
di altri indicatori di buona prognosi come, 
ad esempio, la buona risposta ai trattamenti 
medici con conseguente controllo della ma-
lattia sistemica. Nonostante queste limita-
zioni, è ragionevole proporre a una paziente 
con malattia in stadio IV l’asportazione del 
tumore primitivo in virtù di questo teorico 
beneficio prognostico, considerando anche 
le eventuali ricadute psicologiche positive 
sulla paziente.

Ruolo dell’ormonoterapia di 
mantenimento dopo chemioterapia

La prassi di aggiungere un farmaco ormo-
nale dopo una regressione o stabilizzazione 
di malattia indotta con un trattamento che-
mioterapico è diffusa tra gli oncologi. 

Non esistono, di fatto, studi prospettici che 
ne valutino l’efficacia nei confronti, ad esem-
pio, dell’avvio di una terapia ormonale quan-
do il tumore mostra segni di ripresa. Uno 
studio prospettico suggerì che, in pazienti 
con tumori ormono-positivi, l’associazione 
di chemioterapia ed endocrinoterapia pro-
lungasse il time to treatment failure rispetto 
alla sola chemioterapia [17]. 

In aggiunta, pochi studi retrospettivi evi-
denziarono un migliore outcome clinico 
in pazienti a cui, alla fine del trattamento 
chemioterapico veniva aggiunta una terapia 
ormonale di mantenimento [18,19]. 

Nonostante queste limitazioni, aggiungere 
un farmaco ormonale di mantenimento in 
una paziente in risposta o stabilizzazione di 
malattia rappresenta una scelta idonea, con-
siderando che la chemioterapia nella malat-
tia metastatica non ha, nella maggioranza dei 
casi, un’efficacia eradicante.

autore, anno linea Dose (mg/m2) oRR (%) n paz. TTP (mesi) os (mesi)

Chan, 1999 [24] I/II, non antra 100 48 161 6,5 15
Nabholtz, 1999 [21] I/II, precedenti antra 100 30 203 4,8 11,4
Sjostrom, 1999 [22] I/II, precedenti antra 100 42 143 6,8 10,4
Bonneterre, 2002 [23] I/II, precedenti antra 100 43 86 7 16
O’Shaughnessy, 2002 [7] I-III, precedenti antra 100 30 256 4,2 11,5
Jones, 2005 [25] I/II, precedenti antra 100 32 225 5,7 15,4
Harvey, 2006 [26] I/II 100 36 188 4,6 14,7

75 23 188 3,5 10,1
60 22 151 3,4 11,3

Sparano, 2009 [27] I/II, sensibili antra 75 26 373 7 20,6
Marty, 2005 [28] I, HER2-positive 100 31 94 6,1 22,7
Miles, 2008 [29] I, HER2-negative 100 44 241 8,1 31,9

Tabella II
Attività antitumorale 
di docetaxel come 
singolo farmaco nel 
carcinoma metastatico 
della mammella (bracci 
di monochemioterapia 
in studi clinici 
randomizzati)
La denominazione “sensibili 
antra” indica pazienti che 
hanno ricevuto antracicline 
come parte del trattamento 
neoadiuvante o adiuvante per 
un tumore operabile e che 
sono ricadute dopo almeno 
12 mesi da completamento

Antra = antracicline;  
ORR = risposta globale 
(remissione completa + 
remissione parziale);  
OS = sopravvivenza 
mediana;  
TTP = tempo mediano a 
progressione o sopravvivenza 
libera da progressione 
mediana



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Problematiche attuali nel trattamento di I linea del carcinoma della mammella metastatico: focus sul ruolo di docetaxel

Docetaxel in schemi di polichemioterapia
L’elevata attività clinica di docetaxel e 

la possibilità di utilizzare dosaggi inferio-
ri rispetto ai 100 mg/m2 ogni 3 settimane 
hanno fatto sì che questo farmaco diven-
tasse il componente base di associazioni 
polichemioterapiche che oggi costituisco-
no standard di riferimento nel trattamento 
del carcinoma mammario metastatico. La 
Tabella III mostra alcuni esempi di queste 
associazioni, con i relativi risultati di atti-
vità clinica.

Dato il crescente numero di pazienti pre-
cedentemente esposte a trattamenti adiuvan-
ti contenenti antracicline, l’interesse negli 
ultimi anni si è concentrato su combinazio-
ni di docetaxel e farmaci della classe degli 
antimetaboliti come capecitabina e gem-
citabina. In particolare, lo studio di Joyce 
O’Shaugnessy ha valutato un’associazione 
di docetaxel alla dose di 75 mg/m2 ogni 3 
settimane in associazione a capecitabina alla 
dose di 1.250 mg/m2 2 volte al giorno per 
14 giorni ogni 21 (CT) [7]. Quest’associa-
zione ha un razionale preclinico basato sul 
riscontro che il trattamento con docetaxel 
è in grado di indurre un’upregulation della 
timidina fosforilasi nelle cellule tumora-
li [34]. Come si può notare dalla Tabella 
III, il trattamento combinato comportò un 
incremento del tasso di risposte obiettive, 
del tempo mediano a progressione e della 
sopravvivenza globale, rispetto al solo do-
cetaxel alla dose di 100 mg/m2. Il migliora-
mento dell’attività antitumorale è stato però 
associato a un significativo incremento degli 
effetti collaterali di grado 3 e 4, soprattutto 
per quanto riguarda la stomatite (17,4% vs 
5%), la diarrea (14,4% vs 5,4%) e la sindrome 
mano-piede (24% vs 1%). Queste tossicità 
hanno comportato la necessità di ridurre i 
dosaggi dei farmaci in 163 delle 251 pazienti 
arruolate nel braccio di combinazione, cifra 
poco meno che doppia rispetto a quanto 

l’inclusione di studi clinici più recenti rispet-
to a quelli che sono stati già descritti.

Dalla Tabella II emergono due aspetti che 
hanno importanti implicazioni cliniche:

il tasso di risposta a docetaxel come sin- y
golo agente non è mai inferiore al 30%, 
a prescindere dal sottogruppo biologico 
preso in considerazione (es. tumori HER2 
positivi o negativi). Il tasso di risposta 
tende a variare di poco in relazione alla 
linea di trattamento per la malattia me-
tastatica;
docetaxel ha un’attività antitumorale che  y
sembra essere dose-dipendente, ma già 
alla dose di 60 mg/m2 il tasso di rispo-
ste è paragonabile a quello di altri agenti 
comunemente utilizzati nel trattamento 
del carcinoma della mammella, a parità 
di linea terapeutica [26].
Questa consistenza dell’attività antitumo-

rale nei vari studi e la possibilità di usufru-
ire di un range di dosaggi terapeutici senza 
modificare lo schema di somministrazione 
fanno di docetaxel un farmaco estremamen-
te flessibile e adattabile alle esigenze della 
singola paziente. La somministrazione di 
docetaxel al dosaggio di 100 mg/m2 è la 
più efficace, ma anche quella caratterizzata 
da maggiori tossicità. Nel già citato studio 
di Harvey [26], condotto in pazienti alla 
II linea chemioterapica, dosaggi minori di 
docetaxel (75 mg/m2 e 60 mg/m2) furono 
associati a significative riduzioni delle tos-
sicità principali. Per quanto riguarda la tos-
sicità ematologica, ad esempio, l’incidenza 
di neutropenia febbrile fu del 14,1, del 7,4 
e del 4,7% e quella di anemia di grado 3 e 4 
fu del 13,5, dell’8,9 e del 6% per dosaggi di 
100, 75 e 60 mg/m2, rispettivamente. Anche 
tossicità non ematologiche tipiche di doce-
taxel, come l’astenia, la ritenzione idrica e la 
mucosite, risultarono attenuate per dosaggi 
inferiori a 100 mg/m2.

autore, anno linea
schema 

(pazienti)
Comparatore 

(pazienti)
oRR (%) TTP (mesi) os (mesi)

Nabholtz, 2003 [30] I, no antra AT (214) AC (215) 59 (+12)* 9,3 (+1,35)* 22,5
Bontenbal, 2005 [31] I, sensibili antra AT (109) FAC (107) 59 (+15)* 8 (+1,4)* 22,6 (+4,2)*
Bonneterre, 2004 [32] I, sensibili antra ET (70) FEC (72) 59 (+27) 8,6 34 (+6)
O’Shaughnessy, 2002 [7] I-III, prec antra CT (255) T (256) 42 (+12)* 6 (+1,9)* 14,5 (+3)*
Sparano, 2009 [27] I, prec antra T-PLD (378) T (373) 35 (+9)* 9,8 (+2,8)* 20,6
Chan, 2009 [20] I/II, prec antra GT (153) - 32 8 19,3

CT (152) - 32 8 21,4
Mavroudis, 2010 [33] I, sensibili antra ET (136) - 51 10,6 37,6

CT (136) - 53 11 35,7

Tabella III
Attività antitumorale 
di docetaxel in schemi di 
polichemioterapia (studi 
randomizzati)
Nelle colonne ORR, TPP 
e OS i numeri tra parentesi 
indicano il guadagno 
assoluto per ciascun clinical 
outcome rispetto al braccio 
di confronto; l’asterisco 
indica una differenza 
statisticamente significativa. 
La denominazione “sensibili 
antra” indica pazienti che 
hanno ricevuto antracicline 
come parte del trattamento 
neoadiuvante o adiuvante per 
un tumore operabile e che 
sono ricadute dopo almeno 
12 mesi da completamento

AC = adriamicina 60 mg/m2,  
ciclofosfamide 600 mg/m2;  
antra = antracicline;  
AT = adriamicina 50 mg/m2,  
docetaxel 75 mg/m2;  
CT = capecitabina 1.250  
mg/m2 2 volte al giorno per 14 
giorni, docetaxel 75 mg/m2;  
ET = epirubicina 75 mg/m2,  
docetaxel 75 mg/m2;  
FAC = 5-fluorouracile 500 
mg/m2, adriamicina 50 mg/m2, 
ciclofosfamide 500 mg/m2;  
FEC = 5-fluorouracile 500 
mg/m2,  
epirubicina 75 mg/m2,  
ciclofosfamide 500 mg/m2;  
GT = gemcitabina 1.000 
mg/m2 giorni 1, 8 ogni 21, 
docetaxel 75 mg/m2;  
ORR = risposta globale 
(remissione completa + 
remissione parziale);  
OS = sopravvivenza mediana;  
T = docetaxel 100 o 75 mg/m2;  
T-PLD = docetaxel 60 mg/m2,  
doxorubicina liposomiale 
pegilata 30 mg/m2;  
TTP = tempo mediano a 
progressione o sopravvivenza 
libera da progressione mediana



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Clinical  Management  Issues   2010; 4(3) 103

F. Montemurro

che i due regimi costituiscono due standard 
di riferimento in pazienti pretrattate con 
antracicline. La scelta tra i due regimi può 
essere effettuata sulla base del profilo delle 
tossicità attese.

Le combinazioni di docetaxel con antime-
taboliti sono state sviluppate per l’esigenza 
di mettere a punto regimi attivi in pazienti 
precedentemente esposte ad antracicline 
e hanno arruolato pazienti pretrattate per 
la malattia metastatica. Un recente studio 
del gruppo ellenico di ricerca oncologica ha 
confrontato, in prima linea di trattamento, 
uno schema CT con una dose di capecita-
bina ridotta (950 mg/m2/die per 14 giorni 
ogni 21) con uno schema con docetaxel ed 
epirubicina (entrambi i farmaci alla dose di 
75 mg/m2 ogni 21 giorni) [33]. I risultati 
depongono per una sostanziale equivalenza 
fra i due regimi, stabilendo così il ruolo della 
combinazione CT come alternativa a regi-
mi basati sulle antracicline nel trattamento 
di I linea del carcinoma metastatico della 
mammella. Da questo confronto emerge 
anche un migliore profilo di tollerabilità del 
CT, con minore incidenza di neutropenia di 
grado 3-4 e di astenia. La riduzione della 
dose di capecitabina ha comportato anche la 
riduzione dell’incidenza di sindrome mano-
piede di grado 3 e 4, che si è presentata nel 
4% delle pazienti.

Docetaxel in associazione ad agenti 
biologici
L’elevata attività antitumorale di docetaxel 

nel carcinoma della mammella e il prevedi-
bile profilo di effetti collaterali, modulabile 
con opportune variazioni della dose, ha fatto 
sì che questo farmaco diventasse la base di 
associazioni con farmaci a bersaglio mole-
colare (Tabella IV ) [37].

In pazienti con malattia HER-positiva, il 
sinergismo di azione tra docetaxel e trastu-
zumab, osservato in modelli preclinici [40], 
ha trovato conferma clinica. In uno studio 
randomizzato di fase II, l’aggiunta di trastu-

riscontrato nel braccio di monoterapia. Al-
cuni studi retrospettivi hanno suggerito che 
dosaggi minori di docetaxel e capecitabina 
sono associati a migliore tollerabilità e ad 
attività clinica comparabile ai dosaggi pieni 
[35]. Una delle obiezioni principali al dato di 
aumentata sopravvivenza con il regime CT 
è rappresentato dal basso tasso di crossover 
delle pazienti nel braccio di monochemio-
terapia a ricevere, al momento della pro-
gressione, un trattamento con capecitabina. 
In uno studio retrospettivo della casistica 
arruolata nello studio di O’Shaughnessy, il 
crossover a capecitabina dopo progressione 
durante docetaxel di I linea è risultato asso-
ciato a una migliore sopravvivenza rispetto 
ad altre terapie di salvataggio [36]. Questi 
dati suggeriscono la validità clinica di una 
strategia di monoterapia con docetaxel, se-
guito, al momento della progressione di ma-
lattia, da capecitabina.

Allo scopo di mettere a punto uno schema 
con docetaxel e antimetabolilti alternativo al 
CT, Chan e collaboratori hanno condotto 
uno studio randomizzato in 305 pazienti 
con carcinoma metastatico della mammel-
la precedentemente esposte ad antracicline 
[20]. Lo schema di confronto consisteva in 
docetaxel alla dose di 75 mg/m2 (giorno 1 
ogni 3 settimane) e gemcitabina 1.000 mg/
m2 (GT) (giorni 1 e 8 ogni 3 settimane). 
Le dosi di CT erano quelle dello studio di 
O’Shaughnessy [7]. Nel complesso, l’efficacia 
dei due regimi è stata sovrapponibile (vedi 
Tabella III). Il regime GT ha comportato 
una maggiore incidenza di leucopenia di 
grado 3 e 4 e un maggiore ricorso a emotra-
sfusioni, mentre il CT è risultato associato 
a una maggiore incidenza di diarrea, mu-
cosite e sindrome mano-piede di grado 3 e 
4. A parte le differenze nel profilo di effetti 
collaterali, la percentuale di pazienti che ha 
dovuto interrompere il trattamento con GT 
a causa di tossicità è risultata pari alla metà 
di quelle che hanno dovuto interrompere il 
trattamento con CT (13 vs 27%, p = 0,002). 
In base a questi risultati, si può affermare 

autore, anno schema
Dose di docetaxel 

(mg/m2)
n. paz oRR (%) TTP (mesi) os (mesi)

Marty, 2005 [28] TH 100 92 61 (+30)* 11,7 (+5,6)* 31,2 (+8,5)*
Montemurro, 2004 [38] TH 75 42 67 9 -
Wardley, 2010 [39] TH 75 110 72,7 12,8 NR

CTH 75 112 70,5 17,9*
Miles, 2008 [29] TB

7,5 mg/kg
100 248 55 (+11)* - 30,8

TB
15 mg/kg

247 63 (+19)* 10,1 (2)* 30,2

Tabella IV
Attività antitumorale 
di combinazioni di 
docetaxel e agenti 
biologici
Nelle colonne ORR, TPP 
e OS i numeri tra parentesi 
indicano il guadagno 
assoluto per ciascun clinical 
outcome rispetto al braccio 
di confronto; l’asterisco 
indica una differenza 
statisticamente significativa

CTH = capecitabina 950 
mg/m2 2 volte al giorno per 
14 giorni ogni 21, docetaxel 
75 mg/m2, trastuzumab; 
ORR = risposta globale 
(remissione completa + 
remissione parziale);  
OS = sopravvivenza 
mediana; TB = docetaxel 100 
mg/m2, bevacizumab;  
TH = docetaxel 100 o 
75 mg/m2, trastuzumab; 
TTP = tempo mediano a 
progressione o sopravvivenza 
libera da progressione 
mediana



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Clinical  Management  Issues   2010; 4(3)104

Problematiche attuali nel trattamento di I linea del carcinoma della mammella metastatico: focus sul ruolo di docetaxel

mg/m2 ogni 3 settimane con bevacizumab 
(7,5 mg/kg e 15 mg/kg ogni 3 settimane) è 
stata recentemente confrontata con docetaxel 
in associazione a placebo in donne con carci-
noma mammario HER2-negativo alla prima 
ricaduta metastatica [29]. In questo studio, 
l’aggiunta di bevacizumab ha determinato un 
significativo incremento delle risposte obiet-
tive e del tempo mediano a progressione, con 
un vantaggio di mesi per la dose di 15 mg/
kg. È interessante notare come in questo stu-
dio l’incidenza di ipertensione e proteinuria 
di grado superiore a 2 sia stata molto bassa 
(3,2% e 0,4% rispettivamente, con la dose 
più alta di bevacizumab). Attualmente que-
sto regime non è ancora registrato per l’uso 
clinico in Italia, ma sarà presto disponibile, 
rappresentando, visti i risultati di attività, 
un’importante opzione terapeutica di prima 
linea per donne con carcinoma mammario 
metastatico HER2-negativo.

ConClusIonI

È stato presentato il caso clinico di una 
donna di 67 anni con carcinoma della mam-
mella in stadio IV d’esordio per localizzazio-
ni secondarie epatiche. Dopo un tentativo 
con ormonoterapia, è stata somministrata 
una monochemioterapia con docetaxel alla 
dose di 100 mg/m2 ogni 3 settimane per 8 
cicli, che ha determinato una remissione 
completa patologica del tumore primitivo e 
una durevole remissione di malattia al livello 
epatico. Il caso clinico ha presentato nume-
rosi spunti di discussione che evidenziano 
quanto il trattamento del carcinoma mam-
mario metastatico necessiti di scelte mira-
te sulle caratteristiche della paziente, della 
modalità di presentazione di malattia e della 
biologia tumorale. Docetaxel si conferma, 
dopo anni dalla sua introduzione nella cura 
del carcinoma della mammella, un farmaco 
di punta sia in monoterapia, sia in schemi 
di associazione con altri chemioterapici o 
agenti biologici.

DIsClosuRe

Il presente articolo è stato supportato da 
Sanofi-Aventis.

zumab (dose di carico di 4 mg/kg e succes-
sive dosi settimanali di 2 mg/kg) a docetaxel 
(alla dose di 100 mg/m2) ha determinato un 
tasso di risposte obiettive del 61%, un tempo 
a progressione mediano di quasi un anno e 
una sopravvivenza globale di oltre 30 mesi, 
con un miglioramento significativo rispet-
to a docetaxel in monoterapia (Tabelle II 
e III) [28]. Un elemento significativo dal 
punto di vista clinico è che la tossicità della 
combinazione di docetaxel e trastuzumab 
è sostanzialmente la stessa di docetaxel da 
solo. Il profilo di effetti collaterali, nella no-
stra esperienza, è ancora più favorevole con 
una dose di docetaxel di 75 mg/m2 senza 
apparente riduzione di efficacia [38]. Nel 
tentativo di potenziare ulteriormente questa 
associazione, Wardley e collaboratori han-
no paragonato uno schema con docetaxel e 
trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg e 
successive dosi di 6 mg/kg ogni 3 settimane) 
allo stesso schema con l’aggiunta di capeci-
tabina alla dose di 950 mg/m2 al giorno per 
14 giorni ogni 21 (CTH) [39]. A prezzo di 
un moderato incremento dell’incidenza di 
sindrome mano-piede di grado 3 (17% vs 
1%) e di diarrea di grado 3 e 4 (11% vs 4%), 
lo schema CTH è risultato associato a un 
significativo incremento del tempo a pro-
gressione mediano.

Un altro agente biologico che è stato com-
binato con successo con docetaxel è bevaci-
zumab, un anticorpo monoclonale anti-va-
scular endothelial growth factor. Attualmente 
bevacizumab è registrato in associazione 
con paclitaxel in donne con carcinoma della 
mammella HER2-negativo alla prima rica-
duta metastatica. Uno studio di fase III ha 
confermato la superiore efficacia di questa 
combinazione rispetto a paclitaxel da solo, 
con un raddoppio del tempo a progressione 
mediano da 5,9 mesi a 11,8 mesi [41]. La 
combinazione con bevacizumab è risultata 
associata a comparsa di ipertensione (14,8% 
vs 0,0%), proteinuria (3,6% vs 0,0%), cefalea 
(2,2 vs 0,0%) di grado 3 e 4 e di ischemia ce-
rebrovascolare (1,9 vs 0,0%). Questi effetti 
collaterali, che sono stati causa frequente di 
interruzione del trattamento, possono essere 
in parte spiegati da un possibile effetto an-
tiangiogenetico additivo di paclitaxel som-
ministrato in modalità settimanale [42]. La 
combinazione di docetaxel alla dose di 100 



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Clinical  Management  Issues   2010; 4(3) 105

F. Montemurro

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