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Clinical Management Issues

Nicoletta Masera 1, Valentina Decimi 1, Luisa Tavecchia 2, Marietta Capra 2, Giovanni Cazzaniga 2, 
Andrea Biondi 1, Giuseppe Masera 1

IntroduzIone

Le talassemie sono disordini genetici in 
cui la produzione di emoglobina normale 
è soppressa, in parte o completamente, a 
causa di un difetto di sintesi di una o più 
catene globiniche. Vi sono diversi tipi di 
talassemie; quelle di maggiore rilevanza 
clinica comprendono le α-talassemie, le 
δβ-talassemie e le β-talassemie. Il tratta-
mento raccomandato per la talassemia major 
comprende regolari trasfusioni di sangue, 
con intervalli da due a cinque settimane, 
per mantenere il livello di emoglobina (Hb) 
pre-trasfusionale al di sopra di 9-10,5 g/dl. 
Questo regime trasfusionale permette una 
crescita normale, assicura un’attività fisica 
normale e sopprime adeguatamente l’attività 
del midollo osseo [1]. 

Tuttavia vi sono casi in cui la trasfusio-
ne non risulta praticabile, ad esempio per 
l’insorgenza di complicanze quali anemia 
emolitica autoimmune, reazioni avverse, rea-
zioni trasfusionali febbrili non-emolitiche ed 
emolitiche, ecc.

Riportiamo qui il caso di una ragazza 
affetta da β-talassemia (β+/β°) che presen-
tava una situazione clinica molto grave dal 
momento che non poteva più ricevere ulte-
riori trasfusioni a causa di pregresse gravi 
reazioni emolitiche post-trasfusionali e che 
ha mostrato una risposta eccezionale a ta-
lidomide.

Il caso che descriviamo di seguito è in par-
te ripreso da una precedente pubblicazione, 

un caso di beta-talassemia 
major resistente alle terapie 

convenzionali

Abstract
We report the case of a 22-year-old woman from Albania, with thalassaemia major, in severe 
clinical condition who could no longer be transfused due to the occurrence of severe, acute, 
post-transfusional reactions. After 10 years of treatment, she failed to respond to hydroxyurea. 
When she received thalidomide, haemoglobin levels increased from 3.7 g/dl to 9 g/dl. Since 
then, at 22 months of follow-up, the therapy is still effective and well tolerated. The case gives 
the opportunity to describe the clinical use of thalidomide, and its potential in the management 
of beta-thalassaemia.

Keywords: thalassaemia, thalidomide, foetal haemoglobin
A case of beta-thalassaemia major resistant to standard treatment 
CMI 2010; 4(2): 65-70

1 Clinica pediatrica, 
Università di Milano- 
Bicocca, Ospedale San 
Gerardo, Monza

2 Centro 
Immunotrasfusionale, 
Ospedale San Gerardo, 
Monza

Corresponding author
Dott.ssa Nicoletta Masera
n.masera@hsgerardo.org

Caso clinico

Perché descriviamo questo caso?
Il caso descritto affronta il problema gra-
vissimo di quelle forme di talassemia che 
non possono essere trattate con le trasfu-
sioni e che non rispondono alla tradizio-
nale terapia con idrossiurea. Talidomide 
potrebbe rappresentare una valida alter-
nativa terapeutica da prendere in consi-
derazione in queste situazioni, come nel 
caso qui illustrato



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Un caso di beta-talassemia major resistente alle terapie convenzionali

a cura degli stessi Autori [2], recentemente 
apparsa su Blood Transfusion. Si è deciso di 
riproporre il caso, ampliando la sezione di 
discussione, per portare all’attenzione le 
complessità di gestione della talassemia nei 
pazienti non candidabili alla trasfusione, 
per evidenziare il possibile impiego di tali-
domide in questi particolari pazienti e per 
delineare i possibili scenari di ricerca futura 
in questo ambito.

Negli ultimi anni, infatti, la ricerca clinica 
è attiva con lo scopo di aiutare la gestione 
di questa patologia e migliorare la qualità e 
l’aspettativa di vita nei pazienti che ne sof-
frono. I nuovi chelanti orali (deferiprone 
e deferasirox) hanno rappresentato già un 
enorme passo avanti nel miglioramento della 
qualità di vita di quei pazienti che, essendo 
regolarmente sottoposti a trasfusioni, ne-
cessitano di terapia per rimuovere i depositi 
di ferro dall’organismo, che metterebbero a 
grave rischio la funzionalità di organi quali 
fegato e cuore e di conseguenza la vita del 
paziente. Le nuove terapie in studio inclu-
dono la terapia genica, l’impiego di sostituti 
artificiali del sangue e l’induzione farmaco-
logica dell’emoglobina fetale (HbF).

desCrIzIone del CAso

La paziente di 22 anni, nata in Albania, 
è affetta da β-talassemia major IVS1-6/
cd44-C.

Gli svariati tentativi di cura, avvenuti in 
Albania fino all’età di 9 anni, e in seguito in 
Italia dove la paziente si era trasferita, non 
portarono ad alcun miglioramento (Tabel-
la I).

All’età di 16 anni, in seguito al tentativo 
di trasfusione con due unità di globuli rossi 
Scianna-negativi, trovate attraverso la Banca 
del Sangue Internazionale (American Donor 
Program), senza esito positivo, la ragazza 
venne dichiarata non più trasfondibile.

Fu quindi posta in terapia con:
diuretici, ACE-inibitori e digitale per lo  y
scompenso cardiaco cronico congestizio;
farmaci anti-aggreganti per la presenza di  y
trombocitosi (il numero delle piastrine era 
900-1.000 x 109/l);
bisfosfonati e calcio per l’osteoporosi  y
grave;
acido folico. y
La dose di idrossiurea fu progressivamente 

aumentata fino a 30-35 mg/kg/die consen-
tendole di mantenere valori di emoglobina 

tra 5-6 g/dl con un valore di emoglobina 
fetale del 40%.

Il quadro clinico rimase stabile (consen-
tendo alla ragazza di camminare per brevi 
tratti e di frequentare la scuola, sebbene non 
regolarmente) fino al marzo 2008 (all’età di 
20 anni), quando si riscontrò una progressiva 
diminuzione dei valori dell’emoglobina, che 
raggiunse un nadir di 3,7 g/dl nel mese di 
maggio. Non c’erano segni d’infezione, ma 
si rilevava un peggioramento clinico con-
sistente, con scompenso cardiaco grave e 
un’iniziale edema polmonare.

La paziente fu trattata con dosi elevate di 
diuretico, digitale e ACE-inibitori.

A questo punto si decise di iniziare il 
trattamento con talidomide 75 mg/die. Tale 
decisione fu presa sulla base della mancanza 
di altre opzioni terapeutiche disponibili. Si 
tenne inoltre in considerazione l’efficacia del 
farmaco rilevata in un caso simile, riportato 
in letteratura [3].

Si fece firmare il consenso informato ri-
guardo alla natura sperimentale del tratta-
mento e ai suoi possibili effetti teratogeni. 
La paziente fu informata dei rischi in gra-
vidanza e accettò tale limitazione.

La dose di idrossiurea fu progressivamente 
ridotta fino all’interruzione, avvenuta a di-
cembre 2008.

I valori di emoglobina aumentarono pro-
gressivamente e rapidamente:

Hb = 7,2 g/dl a un mese dall’inizio del  y
trattamento con talidomide;
Hb = 9,0 g/dl dopo 8 mesi, con un valore  y
di HbF del 73%.
I livelli degli eritroblasti rimasero elevati, 

nonostante mostrassero una leggera dimi-
nuzione (53 x 103/ml).

La terapia è stata fino ad ora ben tollerata e 
non è comparso nessun segno di neuropatia. 
Nell’ottobre 2009, in considerazione di una 
flessione del valore di Hb fino a 7 g/dl, la 
dose di talidomide è stata incrementata a 100 
mg/die con ripresa dei valori di Hb. Al mo-
mento della stesura di questo articolo (marzo 
2010) le condizioni cliniche ed ematologiche 
della paziente sono buone e la terapia cardio-
logica è stata ridotta in quanto il quadro di 
scompenso è nettamente migliorato.

dIsCussIone

Talidomide è un derivato sintetico dell’aci-
do glutammico che veniva in origine pre-
scritto come antinausea e sedativo, ma che 
fu poi tolto dal commercio a causa dei suoi 



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N. Masera, V. Decimi, L. Tavecchia, M. Capra, G. Cazzaniga, A. Biondi, G. Masera

gravi effetti teratogeni. Tuttavia, in tempi 
recenti, talidomide è tornata attuale in se-
guito alla scoperta dei suoi effetti immuno-
modulatori e antinfiammatori, che hanno 
aperto la strada al suo impiego in una serie 
di patologie dermatologiche, autoimmuni, 
infettive ed ematologiche [4,5]. In partico-
lare il farmaco si è dimostrato efficace nella 
cura del mieloma multiplo, grazie alla sua 
attività angiogenica [6]. È pertanto indica-
to, in associazione a melfalan e prednisone, 
per il trattamento di I linea di pazienti con 
mieloma multiplo non idonei a chemiote-
rapia a dosi elevate, sulla base degli esiti di 
due principali trial [7,8].

Alcuni studi hanno evidenziato che tali-
domide può migliorare l’anemia in pazienti 
con sindrome mielodisplastica e stimola l’eri-
tropoiesi nei pazienti con mieloma multiplo 
[9,10]. Inoltre è stato visto che talidomide 

età trattamento note 

1 anno Trasfusioni ogni 3-4 mesi Hb = 5-7 g/dl
4 anni Splenectomia
9 anni Ripetuti tentativi di trasfusione che però, nonostante non ci fosse 

incompatibilità trasfusionale dimostrabile, si rivelarono inefficaci a 
causa della massiva emolisi acuta post-trasfusionale
Avviato il trattamento con alte dosi di steroidi e ciclofosfamide, 
senza alcun miglioramento

Grave anemia con componente emolitica
Test di Coombs diretto e indiretto: assenza di 
risultati conclusivi per un processo emolitico 
anticorpo-mediato 
Esiti degli esami: 

Hb = 4,5 g/dl y
HbF = 38% y
livelli molto bassi di aptoglobina y
significativa eritroblastosi;   y
eritrociti = 320 x 103/ml
cardiomiopatia dilatativa y
gravi deformità ossee, soprattutto a livello  y
degli arti inferiori e del volto
grave epatomegalia accompagnata da  y
significativo dolore a livello della loggia epatica

10 anni Idrossiurea 10 mg/kg/die
Esclusa la possibilità di trapianto di midollo osseo da un donatore 
non consanguineo (entrambi i fratelli erano HLA incompatibili) a 
causa delle condizioni generali molto scadenti della paziente

Parziale risposta in termini di livelli di emoglobina 
(Hb = 6,5-7 g/dl; HbF = 50%) 
Miglioramento della funzionalità epatica, 
nonostante gli indici di emolisi rimanessero alti

10 anni-12 anni Terapia con immunosopressori (alte dosi di steroidi e 
ciclofosfoammide), non essendo possibile escludere un’eziologia 
autoimmune della componente emolitica dell’anemia (la prova di 
Coombs risultò in alcune determinazioni debolmente positiva) e sulla 
base della gravità del suo stato clinico

Assenza di risposta

15 anni Tre cicli di rituximab Nessuna risposta rilevante in termini di livelli di 
emoglobina
Dopo un’estesa ricerca immuno-ematologica fu 
individuato nel siero un allo-anticorpo specifico 
Scianna-1

16 anni Trasfusione con due unità di globuli rossi Scianna-negativi Nessun aumento dei livelli dell’emoglobina 
Induzione di ulteriore emolisi  
(Hb pre-trasfusionale = 5 g/dl;  
Hb post-trasfusionale = 3,5 g/dl)

tabella I
Trattamenti e tentativi 
trasfusionali a cui 
è stata sottoposta la 
paziente dall ’età di  
1 anno ai 16 anni

e i suoi derivati possono ridurre o, in alcuni 
casi, eliminare, la necessità di trasfusioni di 
globuli rossi in alcuni soggetti anemici con 
mielodisplasia [11].

Il meccanismo d’azione del farmaco non 
è ancora pienamente compreso. I dati pro-
venienti da studi clinici e in vitro indicano 
che gli effetti possono essere correlati alla ca-
pacità di inibire l’iperproduzione del fattore 
di necrosi tumorale (TNF-alfa), i fattori di 
crescita endoteliale (VEGF) e la sintesi della 
prostaglandina E2 (PGE2) [12-14].

La talassemia è una forma di anemia 
ereditaria che deriva da un grave difetto 
di produzione di emoglobina dovuta a un 
decremento dell’espressione del gene della 
β-globina. Il locus della β-globina uma-
na è composto da una regione di controllo 
(β-globina LCR), dai geni della ε-globina, 
dal gene della λ e δ-globina attivi durante la 



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Un caso di beta-talassemia major resistente alle terapie convenzionali

vita fetale, e dal gene della β-globina, attivo 
dopo la nascita e per tutta la vita adulta.

La β-talassemia major è un’anemia eredi-
taria che deriva da difetti nella produzione 
della catena β dell’emoglobina. La persisten-
za di emoglobina fetale (HbF) durante la vita 
adulta in pazienti con la β-talassemia inter-
media riduce la gravità della malattia; questi 
pazienti hanno un disturbo modesto, e a volte 
non necessitano nemmeno di trasfusioni cro-
niche. Il vantaggio clinico di avere un valore 
di HbF aumentato, come ipotizzato per la 
prima volta nel 1976 [15], è dovuto a una 
diminuzione dello squilibrio fra catene β e 
non-β e alla conseguente riduzione dell’emo-
lisi. Le nuove terapie per la cura di questa 
patologia si basano proprio sulla compren-
sione di questo meccanismo di espressione 
genica: lo scopo dei nuovi farmaci è quello 
di aumentare la sintesi di Hb fetale.

Molti farmaci sono stati studiati come 
induttori di HbF per i pazienti con la 
β-talassemia e l’anemia falciforme. L’idros-
siurea è attualmente usata per trattare for-
me moderate e gravi di anemia falciforme 
[16] e in alcuni casi di talassemia inter-
media [17,18]. Altri induttori della sintesi 
dell’HbF, come butirrato [19], 5-azacitidina 
[20], e, più recentemente, decitabina, sono 
stati sperimentati come induttori di HbF in 
pazienti con anemia falciforme [21]. Tutta-
via, questi induttori di HbF hanno mostrato 
soltanto un effetto modesto nella maggior 
parte dei pazienti affetti da β-talassemia; 
inoltre si è riscontrato un certo grado di 
tossicità. Di conseguenza non sono utilizzati 
ordinariamente nella pratica clinica.

È stato recentemente dimostrato che ta-
lidomide induce l’espressione del gene del-
la γ-globina e aumenta la proliferazione di 
globuli rossi [22,23]. I meccanismi con i 
quali talidomide incrementa l’eritropoiesi e 
induce l’espressione genica della γ-globina 
e la produzione [22,23] di HbF, come pure 
il suo possibile effetto sinergico con l’idros-
siurea [3], sono stati descritti recentemen-
te, ed è nota l’azione immunomodulante di 
questo farmaco.

È stato suggerito [23,24] un possibi-
le ruolo di talidomide e dei suoi derivati 
(pomalidomide e lenalidomide) nel tratta-
mento dell’anemia drepanocitica e di altre 
β-emoglobinopatie, ma l’esperienza clinica 
è limitata a una giovane donna messicana 
con la β-talassemia major che ha risposto 
brillantemente a talidomide [3].

I risultati di un altro articolo suggerisco-
no che l’induzione di β-globina causata da 

talidomide possa essere utile nella cura della 
talassemia [22].

Avvertenze per la prescrizione di 
talidomide

Com’è noto, gli eventi avversi correlati 
all’impiego di talidomide, soprattutto in 
gravidanza, sono particolarmente gravi. Per 
questo motivo molti Paesi hanno elaborato 
sistemi di gestione del rischio e di controllo 
della prescrizione del farmaco. Negli Stati 
Uniti, ad esempio, l’impiego del farmaco è 
regolato dal System for Thalidomide Education 
and Prescribing Safety (STEPS), programma 
elaborato in collaborazione con la Food and 
Drug Administration che supervisiona pre-
scrizione, dispensazione e dosaggio di tali-
domide attraverso un database di controllo, 
in modo da verificare e registrare i possibili 
eventi avversi.

In Italia per la corretta prescrizione è ne-
cessaria la richiesta del consenso informato 
del paziente. Dopo un’attenta valutazione 
del paziente e una verifica del rischio sul-
la base della categoria di appartenenza del 
soggetto (donne potenzialmente fertili, 
donne non potenzialmente fertili e pazienti 
di sesso maschile), il medico è tenuto a in-
formare dettagliatamente il paziente sugli 
effetti teratogeni del farmaco. Egli deve 
inoltre fornire al paziente le seguenti in-
formazioni:

l’uso di talidomide è strettamente per- y
sonale;
le capsule non utilizzate vanno restituire  y
al farmacista;
durante la terapia e fino a una settimana  y
dopo la sua interruzione non si deve do-
nare sangue.
Nella prescrizione a donne fertili, inoltre, 

il medico dovrà tener conto di altri fattori. 
Uno dei requisiti fondamentali per la pre-
scrizione del farmaco a questa categoria di 
pazienti è che la donna abbia adottato un 
metodo contraccettivo efficace nelle 4 set-
timane precedenti l’inizio della terapia. Se 
così non fosse, la paziente va indirizzata a 
un medico specialista, al fine di instaurare 
un metodo contraccettivo efficace. Inoltre 
prima di iniziare il trattamento è prevista 
l’esecuzione di un test di gravidanza che 
accerti l’assenza di gravidanza. Infine la 
somministrazione del farmaco va limitata 
a 4 settimane per le donne potenzialmente 
fertili e a 12 settimane per gli altri pazienti; 
la continuazione del trattamento richiede 
una nuova prescrizione.



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N. Masera, V. Decimi, L. Tavecchia, M. Capra, G. Cazzaniga, A. Biondi, G. Masera

ConClusIonI

Nel caso osservato la paziente, in seguito 
al trattamento con talidomide, ha ottenuto 
un notevole incremento della produzione di 
HbF (da 3,7 a 9 g/dl) e un incremento nei 
livelli totali di emoglobina (dal 40% al 73%). 
Questi dati, insieme a quelli emersi da un pre-
cedente caso clinico [3], portano a concludere 
che la terapia con talidomide può essere presa 
in considerazione, come trattamento di tipo 
sperimentale e sotto attento monitoraggio, 
in quei casi di talassemia che non possono 
essere trattati con terapia trasfusionale e non 
rispondono a idrossiurea. Questi risultati, 
inoltre, potrebbero aprire la strada a studi 
più approfonditi sull’impiego del farmaco in 

questo ambito. Saranno necessari estesi stu-
di biologici e clinici per definire il potenziale 
utilizzo di talidomide nella talassemia e in 
altre emoglobinopatie e per valutare e con-
trollare i suoi possibili effetti collaterali.

In un ambito come questo, lo studio di 
nuovi agenti farmacologici può rappresen-
tare una speranza per quei pazienti la cui 
sopravvivenza dipende dal possibile impiego 
di farmaci che rendano trasfusioni e terapia 
chelante non più necessarie [25].

dIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere con-
flitti di interesse di natura finanziaria.

BIBlIogrAfIA
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