












































Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

Clinical Management Issues

25

principalmente legate alla compromissione 
dell’abilità motoria. L’elevata incidenza di 
disturbi extrapiramidali causata dall’uso cro-
nico degli antipsicotici tipici ha dato grande 
impulso alla ricerca di nuove molecole che, 
pur mantenendo la stessa efficacia dei com-
posti già in uso, fossero dotate di un migliore 
profilo di sicurezza. I risultati scaturiti dallo 
sforzo congiunto della ricerca industriale e 
accademica hanno condotto, verso la fine 
del secolo scorso, alla “rivalutazione” di clo-
zapina e alla scoperta di altri antipsicotici 
atipici. Le peculiari caratteristiche farma-
cocinetiche e farmacodinamiche di questi 
ultimi hanno fatto di questi farmaci degli 
strumenti terapeutici di indubbia efficacia, 
con un profilo di effetti avversi decisamen-
te favorevole e una tossicità comportamen-
tale inferiore rispetto ai composti tipici, in 
particolare nell’impiego a lungo termine. 

Marco Orsetti 1, Fabio Di Brisco 1, Massimo Mauro 1, Dario Dallorto 2, Piera Ghi 2

IntroduzIone

La commercializzazione dei primi farma-
ci antidepressivi (triciclici e inibitori delle 
monoaminoossidasi) e antipsicotici (feno-
tiazine e butirrofenoni) ha senza dubbio 
fornito un contribuito decisivo all’intenso 
sviluppo della psicofarmacologia avvenuto 
nella seconda metà del secolo scorso. In par-
ticolare gli antipsicotici tipici, utilizzati con 
successo per oltre 50 anni nel trattamento di 
pazienti schizofrenici, bipolari psicotici o in 
stato di agitazione psicomotoria, sono risul-
tati essenziali nella risoluzione dei casi più 
gravi, a elevato rischio di mortalità, e hanno 
consentito un miglioramento di quadri cli-
nici un tempo ritenuti intrattabili. Tuttavia 
l’impiego terapeutico di antipsicotici a in-
tensa azione antidopaminergica D2 genera 
sindromi neurologiche più o meno gravi, 

Quetiapina: recenti sviluppi della 
ricerca preclinica

Abstract
Quetiapine (QTP) is an atypical antipsychotic labelled for the treatment of patients with 
schizophrenia, bipolar mania and bipolar depression. Nevertheless, QTP has been tried across 
multiple diagnosis categories and seems to be used, among other atypical antipsychotics, in 
clinical practice for an expanding range of disorders such as major depression, substance abuse 
disorders, anxiety disorders, and borderline personality disorders. The present review focuses 
on papers which investigated the molecular mechanism(s) of QTP antidepressant effect. In 
particular, preclinical studies performed by coupling the chronic mild stress, an animal model 
of human depression with Affymetrix microarray technology, revealed that chronic QTP 
administration prevented the stress-induced up- or down-regulation of 42 genes involved in 
the central nervous system development or having a crucial role for viability of neural cells, like 
regulation of signal transduction, inorganic ion transport, membrane organisation, and neurite 
morphogenesis. Among these, Ptgs2, Hes5, Plcb1, Senp2, Gad1, and Marcks are presumably 
the effectors of the QTP clinical efficacy.

Keywords: quetiapine, depression, gene regulation, chronic mild stress
Quetiapine: recent developments in preclinical research
CMI 2010; 4(1): 25-38

1 Dipartimento di Scienze 
Chimiche, Alimentari, 
Farmaceutiche e 
Farmacologiche 
(DiSCAFF), Università 
degli Studi del Piemonte 
Orientale “A. Avogadro”

2 Dipartimento di 
Anatomia, Farmacologia 
e Medicina Legale, 
Università degli Studi di 
Torino

Corresponding author
Dott. Orsetti Marco
marco.orsetti@pharm.unipmn.it

Gestione clinica



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

26

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

Clozapina, il primo antipsicotico atipico, è 
stata sintetizzata in Svizzera nel 1959 dalla 
Sandoz-Wander. Nel 1975, a causa di alcuni 
decessi per agranulocitosi, è stata ritirata dal 
commercio nella maggior parte dei mercati 
mondiali per poi essere reintrodotta, a partire 
dagli Stati Uniti, nel 1990, limitatamente al 
trattamento di pazienti schizofrenici resi-
stenti agli antipsicotici tipici. Lo sviluppo di 
analoghi con caratteristiche di atipicità simili 
a clozapina, ma dotati di un migliore profilo 
di sicurezza, ha portato, nel 1984, alla sintesi 
del composto ICI 204636, successivamente 
denominato quetiapina (QTP).

Il presente articolo, pur fornendo una 
panoramica degli studi clinici, si focalizza 
principalmente sulla ricerca preclinica che ha 

recettori 5HT2A della serotonina rispetto ai 
recettori D2 dopaminergici [1]. Il profilo di 
affinità recettoriale di QTP è illustrato nella 
Tabella I e l’effetto del farmaco sui sistemi 
noradrenergico e serotoninergico è illustrato 
nella Figura 1.

Nella Tabella I viene utilizzato come indi-
catore di affinità la costante di dissociazio-
ne Kd, che è la concentrazione molare alla 
quale si ha il 50% di legame tra farmaco e 
recettore. Tanto più grande è il valore del-
la Kd, tanto più bassa è quindi l’affinità del 
farmaco per il recettore. Dai valori riportati 
in Tabella I si può rilevare come QTP abbia 
azione prevalente sui sistemi noradrenergi-
co e serotoninergico e scarsa attività anti-
dopaminergica, in quanto presenta affinità 
25 volte maggiore per i recettori 5HT2A e 
addirittura 95 volte maggiore per i recettori 
α1-adrenergici rispetto ai D2 dopaminergici. 
Ciò implica una bassa frequenza di comparsa 
di effetti avversi di natura extrapiramidale e 
di iperprolattinemia nell’intervallo di dosi 
terapeutiche.

Come si può vedere nella Figura 1, i recet-
tori α2 sono localizzati sui terminali assonici 
noradrenergici dove, in qualità di autorecet-
tori presinaptici, hanno funzione inibitoria 
sulla sintesi e liberazione di NA. Si trovano 
anche sui neuroni serotoninergici dove, in 
qualità di eterorecettori presinaptici, regolano 
negativamente la liberazione della 5HT. QTP, 
essendo un α2-antagonista, rimuove l’inibi-
zione dei recettori α2 e determina quindi un 
potenziamento di entrambi i sistemi. Il po-
tenziamento della trasmissione serotoniner-
gica da parte di QTP è completato anche 
dall’attività agonista parziale del farmaco ai 
recettori somatodendritici 5HT1A, che riduce 
nei nuclei del rafe l’azione inibitoria di questi 
recettori nei confronti del firing dei neuroni 
serotoninergici, e dal blocco degli autorecet-
tori presinaptici ad azione inibitoria 5HT1D. 
Il quadro complesso di interazione di QTP 
con i sistemi serotoninergico e noradrener-
gico determina in ultima analisi un aumen-
to delle risposte mediate da tutti i recettori 
post-sinaptici per la NA e la 5HT, ma non 
di quelle dei recettori 5HT2A e α1, in quanto 
questi recettori sono bloccati dalla presenza 
del farmaco. L’antagonismo nei confronti dei 
recettori α1-adrenergici può determinare ipo-
tensione ortostatica mentre l’elevata affinità 
e il blocco dei recettori H1 conferisce a QTP 
blande proprietà sedative. Inoltre, la ridotta 
attività antimuscarinica è indicativa di un 
profilo non sfavorevole del farmaco nei con-
fronti delle funzioni cognitive superiori.

recettore K
d
 (nM)

α
1
-adrenergico 8,1

H
1
 istaminergico 19

5HT
2A

 serotoninergico 31
α

2
-adrenergico 80

5HT
1A

 serotoninergico 300
5HT

1D
 serotoninergico 560

D
2
 dopaminergico 770

Colinergico muscarinico 1.400

tabella I
Affinità (inversamente 
proporzionale alla Kd) 
di QTP per vari tipi 
di recettore. Modificata 
da [1]

Figura 1 
Siti d ’azione della 
quetiapina nel sistema 
serotoninergico 
(rappresentato dal 
neurone giallo) e nel 
sistema noradrenergico 
(rappresentato dal 
neurone verde)

consentito di mettere in luce il meccanismo 
molecolare del farmaco.

MeCCAnIsMo d’AzIone

QTP è una dibenzotiazepina che, al pari 
di altri atipici, ha un’affinità maggiore per i 



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

27

M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi 

studI ClInICI

efficacia clinica di QtP come 
antipsicotico

QTP fumarato ha ricevuto l’approvazio-
ne dalla FDA nel 1997 per il trattamento 
acuto della schizofrenia. L’efficacia come 
antipsicotico della QTP è ben documentata 
da numerosi studi clinici, i primi pubblicati 
oltre quindici anni fa [2-6]. Studi più recen-
ti dimostrano l’efficacia di QTP anche nel 
trattamento dei pazienti bipolari affetti da 
mania acuta. McIntyre e colleghi [7] hanno 
effettuato uno studio controllato su 302 pa-
zienti in fase maniacale acuta confrontando 
l’efficacia di QTP, aloperidolo e del placebo: 
la remissione della sintomatologia è risultata 
maggiore nei gruppi trattati con antipsico-
tici rispetto al placebo dopo 3 settimane di 
trattamento. QTP ha dimostrato una buona 
efficacia clinica nei confronti degli episodi 
di mania anche in associazione con altri sta-
bilizzanti dell’umore [8,9].

efficacia clinica di QtP come 
antidepressivo

sintomi depressivi nel paziente 
schizofrenico
La comparsa di una sindrome depressiva in 

pazienti schizofrenici può variare tra il 25% 
e il 60% [10-12] ed è associata a un’elevata 
frequenza di suicidio [13]. Alcuni studi cli-
nici suggeriscono che il trattamento con an-
tipsicotici atipici possa essere efficace in tali 
pazienti e, in particolare, Arvanitis e colleghi 
[14] hanno dimostrato che QTP (al contra-
rio di aloperidolo) è in grado di alleviare i sin-
tomi della depressione in pazienti schizofre-
nici. Kasper [15], in un altro studio effettuato 
su 415 pazienti schizofrenici, riporta che 
l’efficacia di QTP nei confronti dei sintomi 
d’ansia e della depressione, rilevata durante 
la fase acuta (prime 6 settimane), è presente 
ancora dopo 3 anni di trattamento.

depressione bipolare
Anche la depressione bipolare è stata og-

getto di interesse per quanto riguarda il pos-
sibile impiego di QTP. Due studi controllati, 
conosciuti come BOLDER I e II, hanno va-
lutato l’efficacia di QTP in pazienti depressi 
affetti da disturbo bipolare I e II, confrontan-
do gli effetti prodotti dalla somministrazione 
giornaliera di 300 e 600 mg. In BOLDER I 
[16] sono stati coinvolti 542 pazienti bipolari 
I e II e QTP si è dimostrata efficace a partire 
dalla prima settimana di trattamento. Sia la 

percentuale di rispondenti, sia la percentuale 
di pazienti che hanno raggiunto la completa 
remissione dei sintomi depressivi è risulta-
ta significativamente maggiore nei gruppi 
trattati con QTP rispetto al placebo. Anche 
il tempo di raggiungimento della completa 
remissione è stato significativamente più 
breve nei gruppi trattati con QTP rispet-
to al placebo. Lo studio BOLDER II [17], 
condotto su 509 pazienti con uno schema 
sperimentale analogo e utilizzando le stesse 
dosi di QTP, ha confermato i risultati dello 
studio precedente.

disturbo depressivo maggiore
L’efficacia di QTP come terapia aggiuntiva 

per potenziare l’effetto dei farmaci antide-
pressivi è stata dimostrata da alcuni Autori 
[18-20] in studi clinici nei quali sono stati 
confrontati gli effetti dell’associazione QTP 
+ antidepressivo con gli effetti del solo anti-
depressivo in pazienti affetti da disturbo de-
pressivo maggiore. La completa remissione 
dei sintomi nel malato di depressione mag-
giore è un obiettivo difficile da raggiungere: 
è stato stimato che circa il 50% dei pazienti 
non risponda alla terapia con gli antidepres-
sivi attualmente in uso e che il 70% dei pa-
zienti non raggiunga la guarigione definitiva 
con il trattamento a lungo termine [21,22]. 
Le possibili strategie di tipo farmacologico 
nei pazienti non-rispondenti prevedono la 
sostituzione o l’associazione del farmaco in 
uso con un altro antidepressivo a diverso 
meccanismo d’azione, oppure la terapia ag-
giuntiva con un farmaco non appartenente 
alla classe degli antidepressivi. In questo caso 
le opzioni possibili comprendono il litio, le 
benzodiazepine o gli antipsicotici atipici. 
In uno studio della durata di 6 settimane 
effettuato da Olver e colleghi [18], QTP 
(200-600 mg/die) si è dimostrata efficace 
in pazienti affetti da depressione maggiore 
parzialmente rispondenti o non-rispondenti 
ad antidepressivi SSRI e SNRI (selettivi se-
rotoninergici e ad azione mista sui sistemi di 
ricaptazione delle monoamine). La terapia 
aggiuntiva con QTP provoca un evidente 
miglioramento dei sintomi che compa-
re nelle prime settimane e una guarigione 
completa nel 94% dei pazienti al termine 
del periodo. Questi risultati sono stati con-
fermati successivamente da Bauer e colleghi 
[20] in uno studio multicentrico su 493 pa-
zienti parzialmente rispondenti alla terapia 
con SSRI, SNRI, amitriptilina o bupropio-
ne. I soggetti, suddivisi in modo casuale in 
tre gruppi, hanno ricevuto per 6 settimane 



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

28

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

il trattamento precedente più placebo, 150 
o 300 mg/die di QTP. Il miglioramento dei 
sintomi depressivi è risultato statisticamente 
significativo nei gruppi trattati con QTP 150 
o 300 mg/die rispetto al placebo già dopo 
una settimana di trattamento e si è mante-
nuto tale fino al termine del periodo di spe-
rimentazione. QTP sembra più efficace del 
placebo anche quando viene somministrata 
in associazione con una terapia cognitivo-
comportamentale in pazienti resistenti sia al 
trattamento con antidepressivo, sia alla tera-
pia combinata antidepressivo + litio [23].

Se l’associazione antidepressivo-antipsi-
cotico atipico può essere giustificata dalla 
maggiore efficacia e, in parte, anche dalla più 
rapida comparsa dell’effetto, l’ulteriore som-
ministrazione di un farmaco al paziente può 
comportare un maggiore rischio di comparsa 
di effetti indesiderati e la compromissione 
dell’esito finale della terapia. Da questo punto 
di vista, il trattamento del paziente depresso 
con il solo antipsicotico atipico in sostituzione 
dell’antidepressivo tradizionale rappresenta 
una nuova e interessante strategia terapeu-
tica. Due recenti studi clinici hanno valutato 
l’efficacia della monoterapia con QTP fu-
marato a rilascio prolungato nel trattamento 
di pazienti affetti da depressione unipolare. 
Weisler e colleghi [24] hanno reclutato 723 
pazienti e li hanno suddivisi in 4 gruppi per 
il trattamento con placebo, 50,150 o 300 mg/
die di QTP. Dopo 6 settimane di terapia è 
stata riscontrata una significativa riduzione 
dei sintomi nei pazienti trattati con tutte le 
dosi di QTP rispetto al placebo anche se dallo 
studio emerge che la dose di QTP più effica-
ce è quella intermedia. In un secondo studio 
[25] l’efficacia di QTP fumarato a rilascio 
prolungato è stata confrontata con quella di 
duloxetina, antidepressivo ad azione mista 
serotoninergica/noradrenergica. Sono stati 
inclusi nello studio 612 pazienti con diagnosi 
di disturbo depressivo maggiore, suddivisi in 
modo casuale in 4 gruppi per il trattamento 
con placebo, duloxetina 60 mg/die, QTP 150 
mg/die o QTP 300 mg/die. Dopo 6 settimane 
è stato riscontrato un netto miglioramento del 
quadro clinico nei gruppi di pazienti trattati 
con QTP e duloxetina rispetto al placebo. Ri-
spetto allo studio di Weisler e colleghi [24], 
la massima efficacia di QTP è stata osservata 
a dosi più elevate (300 mg/die).

efficacia clinica di QtP come ansiolitico

Alcuni studi citati in precedenza, oltre ai 
risultati relativi all’efficacia di QTP nei con-

fronti dei sintomi depressivi, hanno ripor-
tato gli effetti benefici del farmaco (terapia 
combinata o monoterapia) sulla sintomato-
logia ansiosa associata ai disturbi dell’umo-
re [16,17,20,24,25]. In uno studio pilota di 
Katzman e colleghi [26] sono stati arruolati 
40 pazienti affetti da disturbo da ansia ge-
neralizzata non rispondenti a 8 settimane di 
terapia tradizionale per effettuare una terapia 
combinata ansiolitico + QTP (dose media 
386 mg/die). Al termine delle 12 settima-
ne di somministrazione di QTP i risultati 
indicano una significativa diminuzione del 
punteggio totale della Hamilton Anxiety ra-
ting scale (HAM-A) rispetto alla condizione 
pre-trattamento e una remissione totale dei 
sintomi nel 72,1% dei pazienti. L’efficacia e 
la tollerabilità di QTP nel trattamento del 
disturbo d’ansia generalizzata sono state re-
centemente confermate in un vasto studio 
multicentrico nel quale sono stati inclusi 
873 pazienti [27]. Nello studio in questio-
ne della durata complessiva di 12 settimane, 
QTP fumarato a rilascio prolungato è stata 
somministrata in monoterapia (50 o 150 
mg/die) e la sua efficacia è stata confron-
tata con quella del placebo e di paroxetina 
(20 mg/die), un SSRI largamente utilizzato 
nel trattamento dei disturbi d’ansia acuta 
e cronica. I risultati dimostrano che QTP 
può essere impiegata con successo anche nel 
trattamento dei disturbi d’ansia cronica in 
pazienti non rispondenti alle cure tradizio-
nali con il non trascurabile vantaggio (per 
esempio rispetto a paroxetina) di ridurre 
la sintomatologia già nel corso della prima 
settimana di somministrazione.

studI PreClInICI

Le numerose segnalazioni reperibili nel-
la letteratura del settore clinico riguardanti 
le proprietà antidepressive e ansiolitiche di 
QTP e di altri antipsicotici atipici (olanza-
pina per esempio), confermano l’utilità di 
questi psicofarmaci e indicano per alcuni 
di essi la concreta possibilità di estensione 
delle attuali indicazioni terapeutiche. Tali 
studi, tuttavia, non consentono di trarre in-
dicazioni importanti sui possibili bersagli 
subcellulari del farmaco o sui meccanismi 
molecolari che sottendono la sua l’efficacia 
clinica. Le indicazioni cliniche dovrebbero 
perciò essere estese, confermate e approfon-
dite in studi preclinici utilizzando (quando 
possibile) modelli in vivo che riproducano la 
patologia umana. I modelli animali costitui-



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

29

M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi 

scono strumenti indispensabili per la ricerca 
in campo biologico in quanto consentono di 
riprodurre in organismi più semplici le carat-
teristiche essenziali di alcune patologie della 
specie umana. In particolare, i modelli ani-
mali dei disturbi psichiatrici possono essere 
definiti come “insoliti stati comportamen-
tali” che possono essere contrastati in modo 
specifico dalla stessa terapia farmacologica in 
grado di controllare i sintomi della malattia 
e, almeno dal punto di vista teorico, devono 
presentare analogie con il disturbo umano 
nella sintomatologia, nell’eziopatogenesi e 
nella risposta al trattamento. La depressione 
tuttavia, come altre patologie psichiatriche, 
coinvolge processi cognitivi, emozionali e 
motivazionali difficilmente riproducibili 
nell’animale da laboratorio. Inoltre, alcu-
ni sintomi della depressione umana come 
l’ideazione suicidaria, la ridotta autostima 
e i ricorrenti sensi di colpa, non possono 
essere ricreati nell’animale e rappresenta-
no quindi un ostacolo alla realizzazione del 
modello preclinico. Tra i numerosi modelli 
animali di depressione sviluppati nel corso 
degli anni, lo stress cronico variato (Chronic 
Mild Stress, CMS) è senza dubbio quello 
che meglio soddisfa i tre criteri di validità 
proposti da Willner [28]. Il primo di questi 
criteri è la “validità predittiva” o “isomorfi-
smo farmacologico”, cioè la corrispondenza 
tra l’effetto del farmaco nel modello e la sua 
efficacia clinica, nel caso specifico la capa-
cità del modello animale di rispondere ai 
farmaci antidepressivi. Il secondo è la “vali-
dità d’aspetto”, cioè la corrispondenza tra le 
modificazioni fisiologiche e comportamen-
tali prodotte nel modello animale e i sintomi 
della patologia umana, mentre il terzo è la 
“validità del costrutto”, ovvero la corrispon-
denza tra il modello e la patologia alla luce 
delle attuali conoscenze sull’eziopatogenesi 
della depressione. Il CMS è un modello na-
turalistico ideato da Katz [29] e perfezionato 
successivamente da Willner [30], nel quale 
l’animale (tipicamente il ratto) viene sotto-
posto giornalmente per un periodo di 4-6 
settimane a blandi stimoli stressogeni non 
evitabili, somministrati in successione casua-
le. Il protocollo CMS determina l’insorgenza 
di anedonia (progressiva perdita di interesse 
e piacere per attività normalmente gratifi-
canti), un sintomo-cardine della patologia 
depressiva umana che, nel piccolo roditore, 
viene misurata con tecniche non invasive 
quali, per esempio, la diminuzione della 
preferenza nei confronti di una soluzione di 
saccarosio (1-2%), normalmente molto gra-

dita all’animale. Oltre alla diminuzione delle 
risposte agli stimoli appetitivi, il CMS pro-
voca altri sintomi paragonabili a quelli della 
depressione umana. Sono stati osservati, per 
esempio, diminuzione del comportamento 
sessuale e del comportamento esplorativo, 
aggressività e rallentamento dell’attività 
motoria [31]. Gli animali rispondono allo 
stress cronico anche con cambiamenti nei 
ritmi circadiani [32] e con disturbi del sonno 
[33]. Sono state descritte anche alterazioni 
del sistema immunitario con aumento dei 
livelli di proteine del sistema del comple-
mento e di proteine caratteristiche della fase 
acuta dell’infiammazione [34], diminuzioni 
del peso del timo e minore attività dei linfo-
citi natural killer [35]. La somministrazione 
cronica di farmaci antidepressivi è in grado 
di contrastare i sintomi provocati dal CMS 
e, come nell’uomo, una completa risposta al 
trattamento richiede 3-5 settimane. 

effetti del trattamento cronico con 
QtP nel CMs, un modello animale di 
depressione

A tutt’oggi, due soli antipsicotici atipici, 
QTP e olanzapina (OLZ), sono stati uti-
lizzati nel modello CMS per confermare 
le osservazioni cliniche sulla loro possibile 
efficacia antidepressiva. Per entrambi i far-
maci i dosaggi scelti per la somministrazio-
ne cronica sono quelli compresi nella fascia 
inferiore del range terapeutico e la durata 
complessiva del trattamento è stata di al-
meno 3 settimane. Particolare attenzione è 
stata rivolta allo sviluppo dell’effetto in fun-
zione del tempo, misurando ogni settimana 
le modificazioni individuali della preferenza 
al saccarosio [36,37]. L’efficacia del tratta-
mento cronico con QTP (0,4-2 o 10 mg/
kg/die) nei confronti dell’anedonia indotta 
dall’applicazione del protocollo CMS è stata 
confrontata con quella di amitriptilina (2 o 5 
mg/kg/die) [37]. Dopo 6 settimane di stress 
cronico solo la dose intermedia di QTP ha 
dimostrato un’efficacia pari a quella di ami-
triptilina nel contrastare l’anedonia indotta 
dal CMS, mentre le altre due dosi impiegate 
nello studio (0,4 e 10 mg/kg/die) sono risul-
tate inattive (Tabella II).

L’effetto antidepressivo di QTP si sviluppa 
con un profilo temporale del tutto simile a 
quello di amitriptilina, in quanto compare 
5 settimane dopo l’inizio del trattamento. 
L’analisi dei dati sperimentali suggerisce 
due importanti considerazioni: la prima è 
che l’effetto antidepressivo di QTP com-



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

30

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

pare nel modello animale CMS a dosaggi 
compresi nella fascia bassa del range tera-
peutico (indicativamente tra 100 e 250 mg/
die), in accordo con quanto indicato dagli 
studi clinici; la seconda considerazione è 
che i meccanismi molecolari che sottendo-
no l’efficacia di QTP e di amitriptilina nel 
modello CMS sono probabilmente simili e 
l’effetto antidepressivo di questi due farmaci 
non può essere provocato, come nel caso di 
OLZ [36], da un meccanismo “acuto” come 
il blocco del recettore 5HT2A della sero-
tonina in quanto l’insorgenza dell’effetto 
è ritardata. Gefvert e colleghi [38] hanno 
studiato in vivo in pazienti schizofrenici la 
percentuale di occupazione recettoriale D2 
e 5HT2A dopo somministrazione di QTP: 
a una dose pari a 450 mg/die, il farmaco 
occupa solo il 57% dei recettori 5HT2A e 
una percentuale molto bassa di recettori D2 
dopaminergici (< 30%). Dal momento che 
le dosi di QTP utilizzate da Gefvert e col-
leghi [38] sono 2-3 volte superiori rispetto a 
quelle capaci di contrastare i sintomi clinici 
della depressione o l’anedonia nel modello 
CMS, è ragionevole escludere che l’efficacia 
antidepressiva di QTP possa essere determi-
nata dal blocco del recettore 5HT2A o da un 
meccanismo anti-dopaminergico D2.

recenti ipotesi sul meccanismo d’azione 
di QtP

Metaboliti attivi di QtP
QTP viene biotrasformata nella fase I del 

metabolismo epatico ad opera delle monoos-
sigenasi a funzione mista P450-dipendenti. 
L’isoforma del citocromo P450 coinvolta 
sembra essere la CYP3A4 e dalle reazioni 
di fase I si formano numerosi metaboliti, dei 
quali poco si conosce circa la possibile atti-
vità farmacologica. Tra questi il più studiato 
è senza dubbio N-desalchil-QTP, derivato 
da QTP per rimozione della catena laterale 
dall’anello piperazinico. L’analisi del profilo 
di affinità recettoriale di N-desalchil-QTP 
rivela che il metabolita, rispetto a QTP, ha 
una maggiore affinità nei confronti dei re-

cettori 5HT1A (circa 10 volte), dei recettori 
5HT7 (circa 4 volte) e soprattutto dei recet-
tori muscarinici colinergici [39]. Studi fun-
zionali su cellule isolate hanno dimostrato 
che N-desalchil-QTP è un agonista parziale 
ai recettori 5HT1A con una efficacia superio-
re a quella di QTP e paragonabile a quella 
degli ansiolitici buspirone e gepirone. Un 
dato particolarmente interessante riguarda 
la capacità di N-desalchil-QTP di bloccare 
l’attività dei neurotrasportatori della NA e 
della 5HT: in cellule HEK 293 trasfettate 
con neurotrasportatori di specie umana per 
la NA (hNET), la 5HT (hSERT) e la DA 
(hDAT), il metabolita di QTP ha dimostra-
to di possedere un’elevata e selettiva attività 
bloccante nei confronti del hNET rispetto 
al hSERT (oltre 100 volte) e nessuna atti-
vità nei confronti del hDAT. Al contrario, 
QTP possiede solo un’attività molto debole 
verso il hNET ed è inattiva nei confronti 
degli altri neurotrasportatori. È possibile che 
alcune proprietà farmacologiche del meta-
bolita (blocco della ricaptazione della NA, 
agonismo parziale ai recettori 5HT1A e an-
tagonismo nei confronti del recettore 5HT7) 
giochino un ruolo importante nell’effetto 
antidepressivo di QTP e, secondo Jensen e 
colleghi [39], potrebbero spiegare la com-
parsa ritardata di tale effetto. La capacità di 
bloccare la ricaptazione delle monoamine 
è infatti una proprietà ben nota di molti 
farmaci antidepressivi e gli agonisti parziali 
del recettore 5HT1A serotoninergico pos-
seggono attività ansiolitica e antidepressiva. 
Inoltre, i recettori 5HT7 sembrano coinvolti 
nella eziopatogenesi della depressione e dei 
disturbi del sonno e i composti che, al pari 
di N-desalchil-QTP bloccano il recettore 
5HT7, si sono dimostrati attivi nel test del 
nuoto forzato di Porsolt, che consente di 
valutare nel piccolo roditore l’efficacia dei 
farmaci antidepressivi [40]. La dimostra-
zione sperimentale che N-desalchil-QTP 
ha attività antidepressiva è stata fornita da 
Jensen e colleghi [39] i quali, in una linea di 
topi mutanti (gene Vmat2), hanno osservato 
una diminuzione del tempo di immobilità 

trattamento 7° gg 14° gg 21° gg 28° gg 35° gg 42° gg

Salina 85 ± 8 61 ± 8 57 ± 7 56 ± 8 51 ± 6 53 ± 5
Amitriptilina 2 mg/kg/die 91 ± 6 62 ± 4 58 ± 6 90 ± 5* 101 ± 7* 98 ± 6*
Amitriptilina 5 mg/kg/die 88 ± 7 61 ± 6 65 ± 5 88 ± 3* 96 ± 3* 99 ± 5*
QTP 0,4 mg/kg/die 85 ± 7 75 ± 7 56 ± 4 63 ± 5 51 ± 6 54 ± 4
QTP 2 mg/kg/die 87 ± 4 78 ± 7 59 ± 5 69 ± 7 92 ± 4* 97 ± 5*
QTP 10 mg/kg/die 92 ± 6 64 ± 5 65 ± 6 68 ± 7 66 ± 10 68 ± 9

tabella II
Variazione percentuale 
del consumo di 
saccarosio, indicativo 
dello stato anedonico 
del ratto sottoposto al 
protocollo CMS dopo 
somministrazione 
cronica di salina, QTP 
e amitriptilina. Dati 
espressi come media ± 
SEM. Modificata da 
[37]
* p < 0,01 nei confronti del 
gruppo trattato con salina 
(t di Student per dati non 
appaiati)



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

31

M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi 

nel test di sospensione per la coda dopo 
somministrazione acuta e cronica del meta-
bolita di QTP. La linea di topi Vmat2 è stata 
ottenuta dal ceppo 129/C57BL6 mediante 
delezione dei domini transmembrana 3 e 4 
della proteina Vmat2, il trasportatore vesci-
colare delle monoamine [41]. Negli animali 
eterozigoti (Vmat2 HET) tale mutazione è 
compatibile con la vita, gli animali mostra-
no una ridotta funzionalità monoaminergica 
centrale e sviluppano un fenotipo “depresso”, 
come dimostra l’aumento del tempo di im-
mobilità nel test di sospensione per la coda 
[42]. N-desalchil-QTP, somministrata in 
acuto (0,1-0,5 o 1 mg/kg) o in trattamento 
cronico per 14 giorni (0,5 mg/kg/die) au-
menta il tempo d’immobilità dei topi Vmat2 
HET nel test di sospensione per la coda, 
ripristinando il comportamento tipico degli 
animali wild type.

Modificazioni della trascrizione genica
L’interferenza con la funzione di uno o più 

sistemi neurochimici determinata dall’atti-
vazione o dal blocco di proteine recettoriali, 
dall’inibizione di enzimi della sintesi o del 
catabolismo o ancora dalla modificazione dei 
sistemi di “spegnimento” del segnale nelle 
sinapsi sono tutti meccanismi che posso-
no determinare effetti acuti, cioè effetti che 
compaiono in tempi rapidi. La presenza 
costante di uno stimolo non fisiologico (per 
esempio lo stress cronico o la somministra-
zione ripetuta di un farmaco psicoattivo) che 
per lungo tempo interferisce con la funzio-
nalità di un sistema neurochimico attraverso 
uno dei meccanismi citati, può provocare nel 
cervello modificazioni permanenti delle vie 
di trasduzione del segnale, dei livelli di neu-
rotrofine, dei meccanismi di apoptosi e, in 
ultimo, dei fenomeni di plasticità neuronale. 
L’orientamento oggi prevalente per ciò che 
concerne l’eziopatogenesi delle malattie psi-
chiatriche è che, oltre ai possibili fattori di ri-
schio legati alla predisposizione genetica, sia 
importante la “pressione” esercitata da fattori 
di natura ambientale (stress fisico e psichico, 
condizioni e stile di vita, abuso di sostanze) 
che potrebbero agire come concausa o fattore 
scatenante. Per esempio, il polimorfismo di 
alcuni geni (quasi tutti legati alla funzione 
dei sistemi monoaminergici centrali) è stato 
indicato come responsabile della predispo-
sizione genetica nei confronti del disturbo 
depressivo maggiore: l’enzima triptofano 
idrossilasi, responsabile della sintesi di 5HT 
[43], il neurotrasportatore responsabile del-
la ricaptazione sinaptica della 5HT [44], il 

recettore 5HT1A [45], gli enzimi tirosina 
idrossilasi [46] e catecol-O-metiltransferasi 
[47], responsabili della sintesi e del catabo-
lismo della NA, il neurotrasportatore della 
NA [48], i recettori D2, D3 e D4 della do-
pamina [49] e la neurotrofina BDNF [50]. 
Parimenti, tra i fattori ambientali, lo stress 
cronico sembra giocare un ruolo preva-
lente nell’eziopatogenesi della depressione 
[51,52]. In sintesi, pur essendo considerata 
una malattia multifattoriale, la depressione 
può essere definita come una disfunzione 
nella quale i diversi fattori eziologici danno 
l’avvio a meccanismi cellulari differenti che 
tendono in ultimo a convergere su obiettivi 
comuni, modificando in alcune aree cerebrali 
la funzione di geni coinvolti nei fenomeni di 
sopravvivenza neuronale e rimodellamento 
dell’architettura sinaptica. I farmaci antide-
pressivi e la terapia elettroconvulsiva, in gra-
do di contrastare con efficacia i sintomi della 
depressione, agirebbero anch’essi seguendo 
schemi analoghi ma in direzione opposta, 
ripristinando i meccanismi fisiologici di 
plasticità sinaptica.

Il tempo di latenza di 4-5 settimane ne-
cessario per la comparsa dell’effetto antide-
pressivo di QTP sembrerebbe indicare che 
anche questo farmaco agisce sugli stessi 
effettori intracellulari che costituiscono i 
bersagli degli antidepressivi e degli stabi-
lizzanti dell’umore. Per verificare questa 
ipotesi, abbiamo studiato nel modello CMS 
le modificazioni della trascrizione genica 
provocate dalla somministrazione del pro-
tocollo di stress cronico e dal contempora-
neo trattamento con salina o QTP 2 mg/
kg/die [53]. Lo studio è stato effettuato 
utilizzando la tecnica del DNA microarray, 
che consente di “fotografare” il livello di 
trascrizione dell’intero genoma al momento 
del prelievo del tessuto cerebrale. Nel nostro 
studio abbiamo utilizzato il GeneChip© Rat 
Genome 230 2.0 dell’Affymetrix contenente 
le sequenze di 31.099 geni e abbiamo effet-
tuato l’ibridizzazione con RNA totale pro-
veniente dalla corteccia prefrontale di ratti 
naïve trattati con salina e ratti sottoposti al 
protocollo CMS (6 settimane) trattati con 
salina o QTP 2 mg/kg/die. QTP è efficace 
nel contrastare le modificazioni stress-indot-
te della regolazione di 42 geni, riportando i 
livelli di trascrizione ai valori basali (Tabella 
III; Tabella IV ).

Il trattamento cronico con QTP è in grado 
di modificare anche la trascrizione di altri 19 
geni, nei confronti dei quali il protocollo CMS 
non ha effetto (Tabella V; Tabella VI).



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

32

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

uniGene Id simbolo nome del gene

Rn.53933 Gpsm1 G-protein signaling modulator 1

Rn.91884 Syt7 Synaptotagmin 7

Rn.22981 Phactr1 Phosphatase and actin regulator 1

Rn.203139 Clic1 Chloride intracellular channel 1

Rn.91245 Gad1 Glutamate decarboxylase 1#

Rn.10346 Gja1 Gap junction membrane channel protein alpha

Rn.9367 Senp2 SUMO/sentrin specific protease 2#

Rn.161799 Itga6 Integrin, alpha 6

Rn.37500 Homer1 Homer homolog 1 (Drosophila)#

Rn.10040 Grid1 Glutamate receptor, ionotropic, delta 1

Rn.107499 Camk2a Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II alpha subunit#

Rn.10691 Nrcam Neuron-glia-CAM-related cell adhesion molecule

Rn.45523 Plcb1 Phospholipase C, beta 1#

Rn.40435 Nfib Nuclear factor I/B#

Rn.64565 Ttpa Tocopherol (alpha) transfer protein

Rn.9439 Slc7a1 Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system), 
member 1

Rn.33319 Acadvl Acyl-coenzyme A dehydrogenase, very long chain

Rn.207207 Mertk C-mer proto-oncogene tyrosine kinase

Rn.207886 Pex2 Peroxin 2

Rn.888 Hsd11b1 Hydroxysteroid 11-beta dehydrogenase 1

Rn.15133 Numbl Numb-like

Rn.207527 Cacng8 Calcium channel, voltage-dependent, gamma subunit 8

Rn.161851 Sfxn5 Sideroflexin 5

tabella III
Geni la cui trascrizione 
è diminuita dallo stress 
cronico e aumentata 
dal trattamento cronico 
con QTP 2 mg/kg/die. 
QTP al termine della 
sperimentazione riporta 
i livelli di trascrizione 
ai valori basali. 
# il risultato del DNA 
microarray è stato 
confermato in successivi 
esperimenti con la tecnica 
real time PCR. Modificato 
da [53]

uniGene Id simbolo nome del gene

Rn.27923 Btg2 B-cell translocation gene 2, antiproliferative

Rn.15806 Junb Jun-B oncogene#

Rn.1441 Gdi2 GDP dissociation inhibitor 2

Rn.2178 Ghr Growth hormone receptor

Rn.34151 Sybl1 Synaptobrevin-like 1

Rn.44369 Ptgs2 Prostaglandin-endoperoxide synthase 2#

Rn.10627 Tmsbl1 Thymosin beta-like protein 1

Rn.103750 Fos FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog

Rn.48672 Ramp3 Receptor (calcitonin) activity modifying protein 3

Rn.91523 Eif4a1 Eukaryotic translation initiation factor 4A1

Rn.203382 RragB Ras-related GTP binding B

Rn.4054 Acat1 Acetyl-coenzyme A acetyltransferase 1

Rn.13196 Bzw2 Basic leucine zipper and W2 domains 2

Rn.3361 Eif1a Eukaryotic translation initiation factor 1A

Rn.42893 Cnksr2 Connector enhancer of kinase suppressor of Ras 2

Rn.52632 Serpini1 Serine (or cysteine) peptidase inhibitor, clade I, member 1

Rn.16015 Wfs1 Wolfram syndrome 1 homolog (human)

Rn.98260 Dusp1 Dual specificity phosphatase 1

Rn.9560 Marcks Myristoylated alanine rich protein kinase C Substrate#

tabella IV
Geni la cui trascrizione 
è aumentata dallo stress 
cronico e diminuita dal 
trattamento cronico 
con QTP 2 mg/kg/die. 
QTP al termine della 
sperimentazione riporta 
i livelli di trascrizione ai 
valori basali. 
# il risultato del DNA 
microarray è stato confermato 
in successivi esperimenti con 
la tecnica real time PCR. 
Modificato da [53]



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

33

M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi 

I geni coinvolti nelle modificazioni com-
portamentali del modello CMS, nei con-
fronti dei quali QTP mostra la sua efficacia 
terapeutica, sono stati classificati dal punto 
di vista funzionale seguendo le indicazio-
ni del Gene Ontology Consortium. I risultati 
indicano che i possibili effettori dell’azione 
antidepressiva di QTP sono implicati in 
processi biologici cruciali per lo sviluppo e 
la sopravvivenza neuronale quali regolazio-
ne della trasduzione del segnale, biogenesi 
e organizzazione delle membrane, morfo-
genesi dei contatti sinaptici, trasporto dei 
cationi inorganici, catabolismo lipidico e 
sviluppo del sistema nervoso centrale. Al-
cuni risultati del DNA microarray sono stati 
successivamente confermati mediante PCR 
real time, una tecnica che consente di valu-
tare in modo più accurato le concentrazioni 
tissutali di RNA messaggero relativo a ogni 
singolo gene.

Ptgs2. Numerose osservazioni mettono 
in relazione la depressione con i processi 
infiammatori [54]. La somministrazione di 
citochine pro-infiammatorie negli animali 
provoca la ben nota malattia da “citochine” 
(sickness behavior), di cui sintomi tipici sono 
anoressia, rallentamento psicomotorio, aner-
gia, disturbi del sonno e anedonia [55]. Pgts2 
è il gene che codifica per l’isoforma induci-

bile della cicloossigenasi (COX-2), enzima 
limitante la sintesi delle prostaglandine. La 
sua sovraregolazione, già osservata da altri 
autori in modelli preclinici di depressione 
diversi dal CMS [56], comprova l’ipotesi 
che lo stress possa indurre una risposta in-
fiammatoria nel sistema nervoso centrale e 
che ciò costituisca una condizione predi-
sponente l’insorgenza di patologie psichia-
triche. In accordo con questi studi, i nostri 
risultati confermano che lo stress cronico 
può provocare nel sistema nervoso centrale 
un aumento dei marker della risposta in-
fiammatoria correlabile con la comparsa dei 
sintomi della depressione e che tale processo 
potrebbe essere contrastato dal trattamento 
cronico con QTP. Lee e colleghi [57], hanno 
dimostrato che lo stress da immobilizzazione 
induce morte neuronale nella corteccia cere-
brale di ratto e questo processo sembra essere 
mediato da una sovraregolazione di Ptgs2, 
della NADPH ossidasi, dell’interleuchina 
1B e da un incremento della concentrazione 
di specie reattive dell’ossigeno. Nello studio 
di Lee e colleghi [57] il pretrattamento con 
antiossidanti protegge dalla morte neurona-
le. L’effetto di QTP sul gene Ptgs2 da noi 
osservato potrebbe perciò costituire una con-
ferma del possibile ruolo di questo farmaco 
come agente neuroprotettivo.

uniGene Id simbolo nome del gene

Rn.11231 Dnm2 Dynamin 2
Rn.11218 Col12a1 Procollagen, type XII, alpha 1
Rn.208889 Pde8b Phosphodiesterase 8B
Rn.22422 Hes5 Hairy and enhancer of split 5 (Drosophila)#

Rn.9822 Rab3d RAB3D, member RAS oncogene family
Rn.57243 Gpr64 G protein-coupled receptor 64
Rn.34842 Tax1bp3 Tax1 (human T-cell leukemia virus type I) binding protein 3
Rn.1023 Scd1 Stearoyl-Coenzyme A desaturase 1
Rn.10014 Fabp7 Fatty acid binding protein 7, brain

tabella V
Geni la cui trascrizione 
non è modificata 
dallo stress cronico 
ma è aumentata dal 
trattamento cronico con 
QTP 2 mg/kg/die
# il risultato del DNA 
microarray è stato 
confermato in successivi 
esperimenti con la tecnica 
real time PCR. Modificato 
da [53]

uniGene Id simbolo nome del gene

Rn.46942 Elovl6 ELOVL family member 6, elongation of long chain fatty acids (yeast)
Rn.98337 Chd8 Chromodomain helicase DNA binding protein 8
Rn.98522 Rbms1 RNA binding motif, single stranded interacting protein 1
Rn.6431 Igfbp6 Insulin-like growth factor binding protein 6
Rn.72939 Cacng2 Calcium channel, voltage-dependent, gamma subunit 2
Rn.6272 Kpna1 Karyopherin (importin) alpha 1
Rn.9903 Capon C-terminal PDZ domain ligand of neuronal nitric oxide synthase#

Rn.44869 Pde10a Phosphodiesterase 10A
Rn.22361 Rtn4rl1 Reticulon 4 receptor-like 1
Rn.91185 Mobp Myelin-associated oligodendrocytic basic protein

tabella VI
Geni la cui trascrizione 
non è modificata 
dallo stress cronico 
ma è diminuita dal 
trattamento cronico con 
QTP 2 mg/kg/die. 
# il risultato del DNA 
microarray è stato 
confermato in successivi 
esperimenti con la tecnica 
real time PCR. Modificato 
da [53]



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

34

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

Gad1. Diversi studi sembrano includere il 
sistema GABAergico tra i possibili respon-
sabili della patogenesi della depressione. In 
studi condotti su animali, lo stress cronico 
diminuisce i livelli di GABA in diverse aree 
cerebrali [58] ma una riduzione di circa il 
52% dei livelli di GABA è stata riscontrata 
anche nella corteccia occipitale di pazienti 
depressi da Sanacora e colleghi [59]. Gad1 è 
l’enzima responsabile della sintesi del GABA 
e svolge un ruolo critico nel mantenimento 
dei livelli di GABA nel cervello. La dimi-
nuzione della trascrizione di Gad1 osservata 
nella corteccia frontale dei ratti sottoposti 
a CMS è in linea con l’ipotesi secondo la 
quale la depressione può essere associa-
ta a una diminuzione dei livelli di GABA 
nel cervello. Inoltre, la sovraespressione di 
Gad1 da parte di QTP conferma i risultati 
di studi precedenti che riportano un aumen-
to dell’espressione corticale di Gad1 dopo 
trattamento cronico con clozapina [60,61] 
e acido valproico [62].

Plcb1. Plcb1 è un gene che codifica per un 
enzima abbondantemente espresso nell’ip-
pocampo e nella corteccia cerebrale, respon-
sabile della conversione del fosfatidilinosito-
lo 4,5-bifosfato a inositolo 1,4,5-trifosfato 
e diacilglicerolo (due secondi messaggeri 
intracellulari che regolano i flussi di Ca2+ 
intracellulare). Arinami e colleghi [63] han-
no descritto una possibile associazione tra la 
schizofrenia e il gene Plcb1 mentre Shiraka-
wa e colleghi [64] hanno osservato un’anor-
male espressione di questo gene nei pazienti 
schizofrenici. Inoltre, nel learned helplessness, 
un modello animale di depressione, l’espres-
sione della fosfolipasi C è diminuita nell’ip-
pocampo e nella corteccia frontale [65]. È 
quindi possibile il coinvolgimento di questo 
gene in patologie come la schizofrenia e la 
depressione e la sovraespressione di Plcb1 ad 
opera di QTP potrebbe rappresentare uno 
dei possibili meccanismi alla base della sua 
efficacia terapeutica.

Senp2. Il CMS induce diminuzione e la 
terapia con QTP aumento dell’espressione 
di Senp2, gene implicato nei processi di 
sumoilazione. Nei neuroni la sumoilazione 
è una modifica post-traduzionale che coin-
volge il legame di uno o più gruppi SUMO 
a proteine-bersaglio. La proteasi Senp2 ha 
la funzione specifica di rompere i legami tra 
SUMO e le proteine-bersaglio. Il processo 
di sumoilazione non è funzionalmente cor-
relato con l’ubiquitinazione; infatti mentre 
il destino delle proteine ubiquitinate è la 
degradazione, la sumoilazione sembra pro-

vocare alterazioni dell’eccitabilità sinaptica 
e cambiamenti dinamici dei collegamenti 
sinaptici tra neuroni [66]. La presenza di 
proteine sumoilate è stata riscontrata in varie 
malattie neurodegenerative e, alcuni mar-
ker di queste malattie sono stati identificati 
come bersagli di SUMO [67]. I nostri dati 
indicano che nella corteccia prefrontale di 
ratti anedonici l’espressione di Senp2 è ridot-
ta e che QTP è in grado di contrastare questa 
anomalia. Al momento non è possibile for-
nire un’interpretazione plausibile del legame 
che intercorre tra sumoilazione e depressio-
ne, anche se quella emersa nel nostro lavoro 
è la prima indicazione in tale senso.

Marcks. Marcks è un altro gene coinvolto 
nella via di trasduzione del fosfatidilinositolo 
che subisce modificazioni della trascrizione 
ad opera della stress cronico (aumento) e 
del trattamento con QTP (diminuzione). 
La proteina codificata da Marcks è uno 
dei substrati della proteina chinasi C ed è 
implicata nello sviluppo del cervello e nel 
rimodellamento del citoscheletro.

Studi preclinici indicano una diminuzione 
dell’espressione di Marcks da parte del litio 
[68] e del valproato [69], risultati recente-
mente confermati da McQuillin e colle-
ghi [70] in uno studio di DNA microarray. 
Nell’insieme, i nostri risultati e i dati di let-
teratura sembrano confermare che QTP e 
stabilizzanti dell’umore condividono alcuni 
bersagli cellulari e agiscono con meccanismi 
d’azione simili.

Hes5. Lemonde e colleghi [71] hanno 
dimostrato una correlazione tra il polimorfi-
smo del gene che codifica il recettore 5HT1A 
e la predisposizione alla depressione. Il ge-
notipo G(-1019) è infatti due volte più fre-
quente nei pazienti depressi e quattro volte 
più frequente nei depressi morti per suici-
dio. Secondo gli autori, il polimorfismo C(-
1019)G potrebbe modificare la regolazione 
dell’espressione del gene 5HT1A alterando 
il legame di NUDR e Hes5, due repressori, 
alla regione del promotore del gene. Una 
diminuzione dell’attività di NUDR e Hes5 
comporterebbe un aumento dell’espressio-
ne di recettori 5HT1A (ad azione autoini-
bitoria) nei nuclei del rafe e la conseguente 
diminuzione della funzione serotoninergi-
ca. Un intervento terapeutico in grado di 
aumentare l’espressione di NUDR e Hes5 
potrebbe quindi contribuire a riattivare la 
neurotrasmissione serotoninergica. Nel mo-
dello CMS QTP è in grado di provocare 
una sovraespressione di Hes5 nella corteccia 
prefrontale: se sarà possibile estendere questi 



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

35

M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi 

risultati anche ai nuclei del rafe, che rappre-
sentano un’area critica per la funzione sero-
toninergica centrale, si potrà allora affermare 
che la regolazione di Hes5 (e indirettamente 
dell’espressione del recettore 5HT1A) è un 
probabile meccanismo responsabile dell’ef-
ficacia antidepressiva di QTP.

ConClusIonI

Il lancio sul mercato di QTP ha rappre-
sentato solo l’inizio di un lungo percorso 
che ha consentito di mettere in eviden-
za tutto il potenziale di questa molecola 
nell’ambito della terapia delle malattie 
psichiatriche. In questo contesto, la ricerca 
preclinica, pur con i limiti che sono stati 
precedentemente ricordati, ha contribuito 
in modo determinante a confermare i dati 
clinici e a identificare i bersagli intracellulari 
e i meccanismi responsabili dell’efficacia del 
farmaco. Dunque, grazie anche al suppor-
to della ricerca preclinica, QTP fumarato 
a rilascio prolungato in somministrazione 
orale, la più recente formulazione svilup-
pata, ha ricevuto l’approvazione da parte 
della Food and Drug Administration (FDA) 
per il trattamento acuto della schizofrenia 
nell’adulto il 17 maggio 2007. Oggi, a due 
anni dalla data di commercializzazione, il 

prodotto ha ottenuto l’approvazione dalla 
FDA per la terapia di mantenimento della 
schizofrenia nell’adulto (novembre 2007), 
per il trattamento acuto degli episodi ma-
niacali, depressivi e misti e per la terapia di 
mantenimento del disturbo bipolare I in ag-
giunta a litio e valproato, sempre nell’adulto 
(ottobre 2008). Le stesse indicazioni sono 
state approvate nell’Unione Europea, con 
procedura di mutuo riconoscimento che in-
teressa 17 Paesi, nel novembre 2008. Inoltre 
l’azienda ha recentemente richiesto l’esten-
sione delle indicazioni del prodotto anche 
al trattamento del disturbo depressivo 
maggiore e del disturbo d’ansia generaliz-
zata (nell’adulto) e, al momento, è in attesa 
di una possibile approvazione. Sulla base 
di queste indicazioni, attualmente QTP è 
l’unico antipsicotico atipico approvato negli 
Stati Uniti e in Europa per il trattamento 
in monoterapia della depressione bipolare 
e, tra gli atipici, è l’unico che può essere 
oggi utilizzato in monoterapia per trattare 
l’intero spettro dei disturbi dell’umore nel 
malato bipolare (Tabella VII).

dIsClosure

Gli Autori dichiarano di non avere con-
flitti di interesse di natura finanziaria.

Farmaco
episodio depressivo episodio maniacale episodio misto

Monoterapia
terapia 

combinata
Monoterapia

terapia 
combinata

Monoterapia
terapia 

combinata
Quetiapina X X X X X
Olanzapina X X X X X
Risperidone X X X X
Aripiprazolo X X X X
Ziprasidone X X

tabella VII
Indicazioni terapeutiche 
degli antipsicotici atipici 
nel disturbo bipolare

BIBlIoGrAFIA

Richelson E, Souder T. Binding of antipsychotic drugs to human brain receptors: focus on newer 1. 
generation compounds. Life Sci 2000; 68: 29-39
Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, The US Seroquel Study Group. ICI 204,636, an atypical 2. 
antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with 
schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 158-69
Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG, The Seroquel Study Group. Quetiapine 3. 
in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 549-57
Peuskens J, Link CG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of 4. 
schizophrenia. Acta Psychiat Scand 1997; 96: 265-73



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

36

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

Arvanitis LA, Miller GB. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute 5. 
exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 
Study Group. Biol Psichiatry 1997; 42: 233-46
Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B. A multicentre, doubleblind, randomised comparison 6. 
of quetiapine (ICI 204,636, “Seroquel”) and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med 1997; 
30: 95-106
McIntyre RS, Brecher M, Paulsson B, Huizar K, Mullen J. Quetiapine or haloperidol as 7. 
monotherapy for bipolar mania – a 12-week, double-blind, randomised, parallel group, placebo-
controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 573-85
Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M et al. A randomized, double-8. 
blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for 
mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 111-21
Yatham LN, Vieta E, Young AH, Moller HJ, Paulsson B, Vagero M. A double blind, randomized, 9. 
placebo-controlled trial of quetiapine as an add-on therapy to lithium or divalproex for the 
treatment of bipolar mania. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 212-20
Johnson DAW. The significance of depression in the prediction of relapse in chronic schizophrenia. 10. 
Br J Psychiatry 1988; 152: 320-3
Hirsch SR, Jolley AG. The dysphoric syndrome in schizophrenia and its implications for relapse. 11. 
Br J Psychiatry 1989; 155:46-50
Martin RL, Cloninger CR, Guze SB, Clayton PJ. Frequency and differential- diagnosis of 12. 
depressive syndromes in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1985; 46: 9-13
Meltzer HY, Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations. Atypical antipsychotics for 13. 
treatment of depression in schizophrenia and affective disorders. J Clin Psychiatry 1998; 59: 41-5
Arvanitis LA, Miller BG. Multiple fixed doses of “Seroquel’’ (quetiapine) in patients with acute 14. 
exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 
13 Study Group. Biol Psychiatry 1997; 42: 233-46
Kasper S. Quetiapine is effective against anxiety and depressive symptoms in long-term treatment 15. 
of patients with schizophrenia. Depress Anxiety 2004; 20: 44-7
Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH et al. A randomized, 16. 
double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. 
Am J Psychiatry 2005; 162: 1351-60
Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, Chang W, Paulsson B, Khan A et al. Efficacy of 17. 
quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study 
(the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600-9
Olver JS, Ignatiadis S, Maruff P, Burrows GD, Norman TR. Quetiapine augmentation in 18. 
depressed patients with partial response to antidepressants. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 
653-60
Garakani A, Martinez JM, Marcus S, Weaver J, Rickels K, Fava M et al. A randomized, double-19. 
blind, and placebo-controlled trial of quetiapine augmentation of fluoxetine in major depressive 
disorder J Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: 269-75
Bauer M, Pretorius HW, Constant EL, Earley WR, Szamosi J, Brecher M. Extended-release 20. 
quetiapine as adjunct to an antidepressant in patients with major depressive disorder: results of 
a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 540-9
Bauer M, Bschor T, Pfenning A, Whybrow PC, Angst J, Versiani M et al. World Federation 21. 
of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar 
depressive disorders in primary care. World J Biol Psychiatry 2007; 8: 67-104
Nemeroff CB. Prevalence and management of treatment-resistant depression. 22. J Clin Psychiatry 
2007; 68 (Suppl 8): 17-25
Chaput Y, Magnan A, Gendron A. The co-administration of quetiapine or placebo to cognitive-23. 
behavior therapy in treatment refractory depression: a preliminary trial. BMC Psychiatry 2008; 8: 7
Weisler R, Joyce M, McGill L, Lazarus A, Szamosi J, Eriksson H; Moonstone Study Group. 24. 
Extended release quetiapine fumarate monotherapy for major depressive disorder: results of a 
double-blind, randomized, placebo-controlled study. CNS Spectr 2009; 14: 299-313
Cutler AJ, Montgomery SA, Feifel D, Lazarus A, Aström M, Brecher M. Extended release 25. 
quetiapine fumarate monotherapy in major depressive disorder: a placebo- and duloxetine-
controlled study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 526-39
Katzman MA, Vermani M, Jacobs L, Marcus M, Kong B, Lessard S et al. Quetiapine as an 26. 
adjunctive pharmacotherapy for the treatment of non-remitting generalized anxiety disorder: a 
flexible-dose, open-label pilot trial. J Anxiety Disord 2008; 22: 1480-6



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

37

M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi 

Bandelow B, Chouinard G, Bobes J, Ahokas A, Eggens I, Liu S et al. Extended-release 27. 
quetiapine fumarate (quetiapine XR): a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety 
disorder. Data from a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study. Int J 
Neuropsychopharmacol 2009; 20: 1-16
Willner P. Animal models as simulations of depression. 28. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 131-6
Katz R. Animal model of depression: pharmacological sensivity of hedonic deficit. 29. Pharmacol 
Biochem Behav 1982; 16: 965-8
Willner P, Towell A, Sampson D, Sophokleous S, Muscat R. Reduction of sucrose preference 30. 
by chronic mild stress and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology 1987; 
93: 358-64
D’Aquila P, Brain PF, Willner P. Effect of chronic mild stress in behavioural tests revelant to 31. 
anxiety and depression. Physiol Behav 1994; 62: 421-6
Gorka Z, Morly E, Papp M. The effect of chronic mild stress on circadian rhythms in the 32. 
locomotor activity of rats. Pharmacol Biochem Behav 1996; 54: 229-34
Cheeta S, Ruigt G, van Proosdij J, Willner P. Changes in sleep architecture following chronic 33. 
mild stress. Biol Psychiatry 1997; 41: 419-27
Ayensu WK, Pucilowski O, Mason GA, Overstreet DH, Rezvani AH, Janowsky DS. Effects 34. 
of chronic mild stress on serum complement activity, saccharin preference and corticosterone 
levels in Flinders lines of rats. Physiol Behav 1995; 57: 165-9
Kubera M, Basta-Kaim A, Papp M. The effect of chronic treatment with imipramine on 35. 
the immunoreactivity of animals subjected to chronic mild tress model of depression. 
Immunopharmacology 1995; 30: 225-30
Orsetti M, Colella L, Dellarole A, Canonico PL, Ferri S, Ghi P. Effects of chronic administration 36. 
of olanzapine, amitriptyline, haloperidol or sodium valproate in naive and anhedonic rats. Int J 
Neuropsychopharmacol 2006; 9: 427-36
Orsetti M, Canonico PL, Dellarole A, Colella L, Di Brisco F, Ghi P. Quetiapine prevents 37. 
anhedonia induced by acute or chronic stress. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1783-90
Gefvert O, Lundberg T, Wieselgren IM, Bergström M, Långström B, Wiesel F et al. D(2) and 38. 
5HT(2A) receptor occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study. 
Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 105-10
Jensen NH, Rodriguiz RM, Caron MG, Wetsel WC, Rothman RB, Roth BL. N-desalkylquetiapine, 39. 
a potent norepinephrine reuptake inhibitor and partial 5-HT1A agonist, as a putative mediator 
of quetiapine’s antidepressant activity. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2303-12
Guscott M, Bristow LJ, Hadingham K, Rosahl TW, Beer MS, Stanton JA et al. Genetic knockout 40. 
and pharmacological blockade studies of the 5-HT7 receptor suggest therapeutic potential in 
depression. Neuropharmacology 2005; 48: 492-502
Wang YM, Gainetdinov RR, Fumagalli F, Xu F, Jones SR, Bock CB et al. Knockout of the 41. 
vesicular monoamine transporter 2 gene results in neonatal death and supersensitivity to cocaine 
and amphetamine. Neuron 1997; 19: 1285-96
Fukui M, Rodriguiz RM, Zhou J, Jiang SX, Phillips LE, Caron MG et al. Vmat2 heterozygous 42. 
mutant mice display a depressive-like phenotype. J Neurosci 2007; 27: 10520-9
Gizatullin R, Zaboli G, Jonsson EG, Asberg M, Leopardi R. The tryptophan hydroxylase 43. 
(TPH) 2 gene unlike TPH-1 exhibits no association with stress-induced depression. J Affect 
Disord 2008; 107: 175-9
Heils A, Moßner R, Lesch KP. The human serotonin transporter gene polymorphism-basic 44. 
research and clinical implications. J Neural Transm 1997; 104: 1005-14
Huang YY, Battistuzzi C, Oquendo MA, Harkavy-Friedman J, Greenhill L, Zalsman G 45. 
et al. Human 5-HT1A receptor C(-1019)G polymorphism and psychopathology. Int. J. 
Neuropsychopharmacol 2004; 7: 441-51
Serretti A, Macciardi F, Verga M, Cusin C, Pedrini S, Smeraldi E. Tyrosine hydroxylase gene 46. 
associated with depressive symptomatology in mood disorder. Am J Med Genet 1998; 81: 127-
30
Massat I, Souery D, Del-Favero J, Nothen M, Blackwood D, Muir W et al. Association 47. 
between COMT (Val158Met) functional polymorphism and early onset in patients with major 
depressive disorder in a European multicenter genetic association study. Mol Psychiatry 2005; 
10: 598-605
Inoue K, Itoh K, Yoshida K, Higuchi H, Kamata M, Takahashi H et al. No association of the 48. 
G1287A polymorphism in the norepinephrine transporter gene and susceptibility to major 
depressive disorder in a Japanese population. Biol Pharm Bull 2007; 30: 1996-8



Clinical  Management  Issues   2010; 4(1)
©SEEd Tutti i diritti riservati

38

Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica

Manki H, Kanba S, Muramatsu T, Higuchi S, Suzuki E, Matsushita S et al. Dopamine D2, 49. 
D3 and D4 receptor and transporter gene polymorphisms and mood disorders. J Affect Disord 
1996; 40:7-13
Schumacher J, Jamra RA, Becker T, Ohlraun S, Klopp N, Binder EB et al. Evidence for a 50. 
relationship between genetic variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus 
and major depression. Biol Psychiatry 2005; 58: 307-14
Paykel ES. Life events and affective disorders. 51. Acta Psychiat Scand 2003; 108: 61-6
Hammen C. Stress and depression. 52. Annu Rev Clin Psychol 2005; 1: 293-319
Orsetti M, Di Brisco F, Rinaldi M, Dallorto D, Ghi P. Some molecular effectors of antidepressant 53. 
action of quetiapine revealed by DNA microarray in the frontal cortex of anhedonic rats. 
Pharmacogenet Genomics 2009; 19: 600-12
Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines 54. 
in depressive disorders. Life Sci 1998; 62: 583-606
Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications. 55. Ann N Y Acad 
Sci 2001; 933: 222-34
Cassano P, Hidalgo A, Burgos V, Adris S, Argibay P. Hippocampal upregulation of the 56. 
cyclooxigenase-2 gene following neonatal clomipramine treatment (a model of depression). 
Pharmacogenomics J 2006; 6: 381-7
Lee YJ, Choi B, Lee EH, Choi KS, Sohn S. Immobilization stress induces cell death through 57. 
production of reactive oxygen species in the mouse cerebral cortex. Neurosci Lett 2006; 392: 27-31
Acosta GB, Otero Losada ME, Rubio MC. Area-dependent changes in GABAergic function 58. 
after acute and chronic cold stress. Neurosci Lett 1993; 154: 175-8
Sanacora G, Mason GF, Rothman DL, Behar KL, Hyder F, Petroff OA et al. Reduced cortical 59. 
gamma aminobutyric acid levels in depressed patients determinated by proton magnetic resonance 
spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 1043-7
Chertkow Y, Weireb O, Youdim MB, Silver H. The effect of chronic co-administration of 60. 
fluvoxamine and haloperidol compared to clozapine on the GABA system in the rat frontal 
cortex. Int J Neuropsychopharmacol 2006; 9: 287-96
Zink M, Schmitt A, May B, Muller B, Demirakca T, Braus DF et al. Differential effects of 61. 
long-term treatment with clozapine or haloperidol on GABA-A receptor binding and GAD67 
expression. Schizophr Res 2004; 66: 151-7
Costa E, Davis J, Pesold C, Tueting P, Guidotti A. The heterozygote reeler mouse as a model for 62. 
the development of a new generation of antipsychotics. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 56-62
Arinami T, Ohtsuki T, Ishiguro H, Ujike H, Tanaka Y, Morita Y et al. Genomewide high-63. 
density SNP linkage analysis of 236 Japanese families supports the existence of schizophrenia 
susceptibility loci on chromosomes 1p, 14q and 20p. Am J Hum Genet 2005; 77: 937-44
Shirakawa O, Kitamura N, Lin XH, Hashimoto T, Maeda K. Abnormal neurochemical 64. 
asymmetry in the temporal lobe of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 
2001; 25: 867-77
Dwivedi Y, Mondal AC, Rizavi HS, Shukla PK, Pandey GN. Single and repeated stress-65. 
induced modulation of phospholipase C catalytic activity and expression: role in LH behavior. 
Neuropsychopharmacology 2005; 30: 473-83
Scheschonka A, Tang Z, Betz H. Sumoylation in neurons: nuclear and synaptic roles? 66. Trends 
Neurosci 2007; 30: 85-91
Dorval V, Fraser PE. SUMO on the road to neurodegeneration. 67. Biochim Biophys Acta 2007; 
1773: 694-706
Noble W, Planel E, Zehr C, Olm V, Meyerson J, Suleman F et al. Inhibition of glycogen synthase 68. 
kinase-3 by lithium correlates with reduced tauopathy and degeneration in vivo. Proc Natl Acad 
Sci USA 2005; 102: 6990-5
Watterson JM, Watson DG, Meyer EM, Lenox RH. A role for protein kinase C and its 69. 
substrates in the action of valproic acid in the brain: implications for neural plasticity. Brain 
Res 2002; 934: 69-80
McQuillin A, Rizig M, Gurling HMD. A microarray gene expression study of the molecular 70. 
pharmacology of lithium carbonate on mouse brain mRNA to understand the neurobiology of 
mood stabilization and treatment of bipolar affective disorder. Pharmacogenet Genomics 2007; 
17: 605-17
Lemonde S, Turecki G, Bakish D, Du L, Hrdina PD, Bown CD et al. Impaired repression at 71. 
a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and 
suicide. J Neurosci 2003; 23: 8788-99


