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Clinical Management Issues

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terapia con farmaci attivi sul virus dell’epa-
tite virale C.

Caso ClInICo

A un paziente di 49 anni, ex-tossicodipen-
dente, facente uso di sostanze stupefacenti 
per via ev, nell’anno 1989 venivano diagno-
sticate contemporaneamente un’infezione 
da HIV e una co-infezione da HCV, nel 
corso di uno screening effettuato presso un 
servizio territoriale per le tossicodipenden-
ze (SERT). Nel contempo, veniva esclusa 
un’infezione da HBV poiché i marcatori 

Roberto Manfredi 1

IntroduzIone

Una clearance spontanea del virus HCV 
viene osservata essenzialmente entro alcuni 
mesi dall’infezione acuta in soggetti altri-
menti sani e mono-infetti con il solo virus 
HCV, ma rappresenta un evento estrema-
mente raro in corso di epatopatia cronica 
attiva, e costituisce un reperto pressoché 
eccezionale in pazienti co-infetti da lungo 
tempo con HCV e HIV. Questa tenden-
za evolutiva sfavorevole della co-infezione 
HIV-HCV è stata attribuita per lo più allo 
stato di immunodeficienza HIV-correlato, 
sebbene le reciproche interazioni virologiche 
e immunologiche tra HIV e HCV, così come 
gli effetti reciproci dei rispettivi trattamenti 
antivirali, non siano stati finora completa-
mente chiariti [1-4].

Come oggetto di discussione, presentiamo 
un raro caso clinico di clearance spontanea, 
mantenutasi nel tempo, dell’infezione da 
HCV, intervenuta in un ex-tossicodipenden-
te cronicamente infetto da HIV e HCV da 
oltre venti anni, e mai sottoposto ad alcuna 

eliminazione spontanea del 
virus dell’epatite C (HCV) 

in un paziente HIV positivo 
cronicamente infetto da HCV

abstract
We report an exceptional case of resolution of HCV infection in a HIV-infected patient. The 
patient, a 49-year-old male with history of drugs addiction, suffered from an evolutive liver 
disease never treated with specific anti-HCV compounds during two decades. The case report 
highlights a rare phenomenon, seldom reported in medical literature (a PubMed search retrieved 
only 8 similar cases), and underlines the importance of a deeper investigation of all the virologic, 
immunological, pathogenetic, and therapeutic implications.

Keywords: HIV-HCV co-infection, spontaneous clearance of HCV vir us, HAART, 
compliance
Unexpected spontaneous remission of HCV in a patient with chronic HIV infection
CMI 2010; 4(1): 19-24

1 Dipartimento di Medicina 
Interna, Invecchiamento, 
e Malattie Nefrologiche, 
Divisione di Malattie 
Infettive, “Alma Mater 
Studiorum” Università di 
Bologna, Policlinico  
S. Orsola-Malpighi, 
Bologna

Corresponding author
Prof. Roberto Manfredi
Malattie Infettive, 
Policlinico S. Orsola
Via Massarenti 11 – 40138 
Bologna
Tel.: 051-6363355
Fax: 051-343500
roberto.manfredi@unibo.it

Caso clinico

Perché descriviamo questo articolo
Per evidenziare un caso di eliminazione 
spontanea del virus dell’epatite C (HCV ) 
in un paziente HIV-positivo cronica-
mente infetto da HCV, descrivendo il 
possibile ruolo dell ’aderenza e di una 
terapia antiretrovirale efficace



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Eliminazione spontanea del virus dell’epatite C (HCV) in un paziente HIV positivo cronicamente infetto da HCV

sierologici risultavano negativi. A partire dal 
1990, a seguito del deterioramento del qua-
dro immunologico conseguente alla progres-
sione dell’infezione da HIV (come espresso 
da una conta assoluta dei T-linfociti CD4+ 
scesa al di sotto di 250 cellule/µl), veniva 
intrapresa una terapia antiretrovirale con 
singoli-duplici analoghi nucleosidici, fino 
alla sopraggiunta disponibilità, nell’anno 
1996, delle terapie antiretrovirali altamente 
attive (Highly Active Antiretroviral Therapy, 
HAART), che consentiva il passaggio a tri-
plici combinazioni (i diversi farmaci e com-
binazioni sono riassunti in Tabella I).

L’aderenza del paziente ai regimi HAART 
è stata sempre incompleta, come valutato sulla 
base di quanto spontaneamente riportato, 
della consegna dei farmaci effettuata a 
cadenza mensile presso i nostri Servizi, e 
dai questionari di aderenza auto-riportati. 
Contro ogni raccomandazione dei medici 
curanti, fino a un anno fa il nostro paziente 
ha continuato ad abusare di alcolici e ha 
fatto uso saltuario di eroina ev, nonostante il 
programma sostitutivo metadonico in corso. 
Come atteso, fino a 16 mesi fa il nostro 
paziente si è sempre mantenuto viremico 
per HIV, nonostante la conta dei T-linfociti 
CD4+ sia rimasta pari a circa 300 cellule/
µl. Per quanto concerne gli indici di citolisi 
epatica, i livelli sierici di transaminasi, pur 
mostrando significative oscillazioni tra i 
diversi controlli laboratoristici, effettuati a 
distanza minima di tre mesi uno dall’altro, 
restavano sempre 2,0-3,5 volte più elevati 
rispetto ai valori normali (seppure in 
assenza di significativi episodi di flare-up), 
mentre gli indici virologici di replicazione 
del virus HCV appartenente al genotipo 
1a mostravano un’infezione sempre attiva, 
come confermato da livelli di HCV-

RNA quantitativo compresi tra 1.200 
e 4.000 x 103 UI/ml. Nel corso degli 
ultimi 13 mesi, il paziente abbandonava 
in un primo tempo il regime terapeutico 
comprendente i due precedenti analoghi 
nucleosidici (zidovudina-lamivudina) e 
l’inibitore non-nucleosidico della trascrittasi 
inversa (nevirapina), a seguito del rilievo 
di resistenza genotipica a nevirapina e a 
lamivudina, e ritornava ad assumere un 
regime basato su potenti inibitori delle 
proteasi (introducendo lopinavir-ritonavir). 
In seguito veniva modificato il backbone 
nucleos(t)idico (grazie all’inserimento di 
tenofovir-emtricitabina), e dopo ulteriori 9 
mesi il terzo agente veniva modificato, con 
l’introduzione di fosamprenavir-ritonavir 
(supportato dalla stessa combinazione 
fissa di analoghi nucleos(t)idici), a causa 
di intolleranza gastrointestinale, elevata 
ipertrigliceridemia non controllabile con 
farmaci ipolipidemizzanti, e peggioramento 
del quadro di steato-epatite diagnosticato 
al controllo ultrasonografico addominale 
effettuato su base annuale (che dimostrava 
tra l’altro incremento dimensionale di fegato 
e milza, con parenchima epatico di aspetto 
granuloso e aumentata densità). Già a 
seguito dell’introduzione nella HAART 
di lopinavir-ritonavir e del nuovo backbone 
nucleos(t)idico, si ottenevano per la prima 
volta livelli stabilmente non rilevabili 
di HIV-RNA (< 50 copie/ml), mentre 
la conta assoluta dei T-linfociti CD4+ 
raggiungeva, nel corso dei successivi controlli 
laboratoristici trimestrali, livelli compresi tra 
513 e 662 cellule/µl (ossia i valori più elevati 
registrati nella storia del nostro paziente).

Grazie al notevole aiuto psicologico dato 
dalla somministrazione di una terapia effi-
cace e ben tollerata, il paziente dichiarava 

Periodo terapia

1990-1996 Zidovudina y
Zidovudina + zalcitabina y
Didanosina y
Zidovudina + lamivudina y

1996*-agosto 2008 Lamivudina + stavudina + saquinavir y
Lamivudina + stavudina + indinavir y
Zidovudina + lamivudina + efavirenz y
Lamivudina + stavudina + efavirenz y
Lamivudina + didanosina + nelfinavir y
Lamivudina + zidovudina + nevirapina  y
Lamivudina + zidovudina + lopinavir + ritonavir y

Novembre 2007 Lamivudina + zidovudina + nevirapina y
Settembre 2008-gennaio 2009 Lamivudina + tenofovir + lopinavir + ritonavir y
Gennaio 2009-ottobre 2009 Tenofovir + emtricitabina + fosamprenavir + ritonavir y

tabella I
Schemi terapeutici a 
cui è stato sottoposto il 
paziente
* Anno di introduzione in 
commercio delle terapie 
antiretrovirali altamente 
attive (HAART)



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R. Manfredi

s p o r a d i c a m e n t e  s i n g o l i  c a s e  r e p o r t 
riguardanti i livelli di viremia da HCV 
non evidenziabili in pazienti co-infetti con 
HIV e HCV in assenza di qualsivoglia 
trattamento specifico per HCV [6-12]. Nella 
maggioranza di questi casi, gli Autori hanno 
ipotizzato un ruolo diretto (o ancor meglio 
indiretto) giocato dall’introduzione e/o 
dalla modifica della terapia antiretrovirale, 
sebbene non siano state notate correlazioni 
con l’impiego di singoli, specifici farmaci e 
associazioni anti-HIV. La concomitanza 
di un consistente recupero immunologico 
(come avvenuto nel caso qui descritto) 
è stata spesso menzionata tra i fattori 
potenzialmente in grado di supportare 
tale evento. Tale evento è stato posto in 
relazione alla “storica” attribuzione di un 
ruolo determinante dell’immunodeficienza 
HIV-correlata come supporto alla peggiore 
prognosi dell’infezione cronica da HCV 
nel sottogruppo di pazienti co-infetti con 
HIV e HCV.

Uno studio condotto da Martín-Carbo-
nero e colleghi ha attribuito i casi di appa-
rente, spontanea clearance di un’infezione da 
HCV contratta recentemente da pazienti 
HIV-positivi trattati con regimi HAART 
con compresenza di diverse infezioni virali 
croniche, comprese le epatiti da HBV e da 
HCV, al ben noto fenomeno dell’interfe-
renza virale, che può favorire l’eliminazione 
del virus HCV in questo particolare cluster 
di soggetti [13]. Tuttavia studi successivi, 
relativi a pazienti HIV-positivi affetti anche 
da duplici o triplici epatopatie virali croni-
che (da HBV, HDV, e HCV ), non hanno 
confermato tale ipotesi [14].

Venendo all’eventuale ruolo giocato dagli 
inibitori delle proteasi di HIV (che sono 
stati parte degli ultimi due regimi terapeu-
tici HAART introdotti dal nostro paziente 
con aderenza adeguata, immediatamente 
prima e durante l’avvenuta clearance del vi-
rus HCV ), in letteratura vi sono evidenze 
scarse o nulle relative all’attività in vitro nei 
confronti delle proteasi del virus HCV (a 
prescindere dal genotipo virale in causa), 
sebbene alcuni degli studi pubblicati siano 
stati condotti su soggetti HIV-positivi con 
immunodepressione grave, con una conta 
media dei T-linfociti CD4+ inferiore a 50 
cellule/µl [15]. Alcune esperienze prelimi-
nari condotte in vivo hanno descritto un 
miglioramento iniziale, seguito da un peg-
gioramento tardivo degli indici di citolisi 
epatica e dei livelli di viremia di HCV in 
pazienti co-infetti con HIV e HCV, trat-

un’aderenza migliorata fino a raggiungere il 
100% delle dosi dei farmaci prescritti, come 
valutato con l’ausilio degli indicatori prece-
dentemente menzionati. Sorprendentemen-
te, proprio quando il nostro paziente, divenu-
to aderente alla terapia HAART, accettava 
di sottoporsi anche a una serie completa di 
accertamenti preliminari all’inizio di una te-
rapia specifica per l’epatopatia cronica attiva 
da HCV (terapia sempre rifiutata nel passato, 
nonostante le raccomandazioni dei medici), 
sia la viremia quantitativa sia quella qualita-
tiva per HCV mostravano valori undetectable, 
parallelamente al primo riscontro di indici di 
citolisi epatica rientranti nella norma. Tali 
valori restavano immodificati dopo tre mesi 
di follow-up, a supporto della non rilevabilità 
del genoma virale di HCV nel siero.

dIsCussIone

La disponibilità dei regimi HAART ha 
modificato profondamente il decorso dell’in-
fezione da HIV, ma ha portato nel contempo 
a un’emergere indiretto di patologie croniche 
epatiche di lungo decorso clinico, divenute 
una causa primaria di morbilità e di morta-
lità tra i pazienti HIV-positivi co-infetti con 
virus epatitici HBV/HDV e/o HCV [3].

Questo fenomeno è essenzialmente ascri-
vibile a svariati fattori, tra i quali:

una più rapida e severa progressione  y
dell’epatopatia cronica attiva tipica dei 
pazienti con malattia da HIV;
la f requente epatotossicità dei regimi  y
HAART;
la ridotta aderenza dei pazienti HIV- y
positivi a ulteriori terapie antivirali per le 
epatiti B, D e C;
l’aumentata progressione verso malattie  y
epatiche complicate da cirrosi e/o da epa-
tocarcinoma, ben evidenti quando sono 
state messe a confronto coorti di pazienti 
comparabili per età, sesso, e fattori di ri-
schio, comprendenti pazienti co-infetti 
con HIV, versus soggetti mono-infetti con 
virus epatitici.
Nei pazienti con co-infezione HIV-HCV 

che presentano una risposta favorevole alla 
terapia condotta con interferoni pegilati e 
con ribavirina è più difficile raggiungere e 
mantenere una risposta virologica “soste-
nuta”, rispetto a quanto accade nei soggetti 
mono-infetti con HCV [2,5].

In letteratura, a partire dal 1999 (in 
epoca di HAART), sono stati riportati 



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Eliminazione spontanea del virus dell’epatite C (HCV) in un paziente HIV positivo cronicamente infetto da HCV

Punti chiave
La co-infezione HIV-HCV è considerata a prognosi significativamente peggiore rispetto  y
alla mono-infezione da HCV
La terapia combinata per HIV e per HCV è quindi consigliata (soprattutto nei genotipi  y
1 e 4 di HCV ), onde evitare la progressione verso la malattia epatica avanzata, la cirrosi 
epatica e l ’epatocarcinoma
Peraltro, la gestione della terapia anti-HCV è ritenuta più complessa e gravata da maggiore  y
tossicità e da più frequenti interazioni farmacologiche sfavorevoli, in corso di co-infezione 
con HIV trattata con antiretrovirali
La guarigione spontanea di un’epatite cronica evolutiva da HCV inveterata è ritenuta  y
evento estremamente raro nei pazienti mono-infetti con HCV, e riveste carattere di ecce-
zionalità nei pazienti co-infetti con HIV
Il caso presentato si presta a numerose considerazioni di carattere virologico (interferenza  y
tra le due patologire virali croniche, HIV e HCV ), immunologico, patogenetico, e tera-
peutico
In particolare, su questo versante non è finora noto se i farmaci antiretrovirali esercitino  y
soltanto un’attività indiretta sulle patologie concomitanti grazie al recupero immunologico 
conseguente al trattamento dell ’infezione da HIV
Nuovi farmaci antivirali per HCV sono in fase di avanzato sviluppo: alcuni di essi ap- y
partengono alle categorie degli inibitori della polimerasi e degli inibitori delle proteasi, 
ma gli enzimi “target” di questi farmaci per HCV sono profondamente diversi da quelli 
del virus HIV

li, stanno esplorando lo sviluppo di agenti 
peptidomimetici candidati ad avere come 
target comune le proteasi sia di HIV sia di 
HCV [17]. Infine, l’inibitore delle proteasi 
fosamprenavir (assunto dal nostro paziente 
nel periodo più recente), possedendo un’ele-
vata attività antiretrovirale congiunta a una 
modesta epatotossicità, lo rende uno degli 
agenti di scelta proprio nei soggetti affetti 
da epatopatia cronica o da cirrosi epatica, 
nell’ambito della classe degli inibitori delle 
proteasi [18,19]. In tali pazienti, fosampre-
navir può essere somministrato con o senza 
booster di ritonavir, sebbene le proprietà far-
macodinamiche di tale farmaco richiedano 
talora aggiustamenti posologici, basati su 
dati di monitoraggio terapeutico (Therapeu-
tic Drug Monitoring, TDM) [18].

D’altro canto, sebbene non ci si attenda 
che gli inibitori nucleos(t)idici della tra-
scrittasi inversa di HIV possano esercitare 
attività dirette nei confronti degli indici di 
replicazione del virus HCV [16], tuttavia 
nella maggior parte degli otto casi descritti 
in letteratura è stata sottolineata l’introdu-
zione di un nuovo backbone nucleos(t)idico, 
rappresentato per lo più dall’associazione 
fissa tenofovir-emtricitabina; in quest’ulti-
mo caso, si ipotizza che tale backbone possa 
aver contribuito a una migliorata efficacia 
e accettazione dell’HAART grazie alle sue 
caratteristiche di elevata attività, eccellente 
tollerabilità, e favorevole accettazione da 

tati con regimi HAART basati su inibitori 
delle proteasi [2]. In ogni caso, sulla base 
dell’attesa espansione della classe degli 
agenti antivirali inibitori delle proteasi che 
presentano molteplici meccanismi d’azio-
ne in comune tra loro, gli effetti di questi 
composti sono in fase di studio, sebbene 
nel campo dell’infezione da HCV l’attività 
dei composti antiretrovirali sembri essere 
limitata ad alcune azioni indirette (più che 
dirette) esercitate sulle complesse dinamiche 
immunologiche della co-infezione HIV-
HCV. Nei casi in cui effetti benefici siano 
attribuiti al recupero immunologico, questo 
fenomeno sembra associarsi spesso a uno o 
più flare-up dei livelli sierici degli enzimi 
epatici [2,9]; questo non è però successo 
nel paziente da noi osservato. Le proteasi di 
HCV, così come le polimerasi, rappresenta-
no comunque alcuni dei principali target dei 
nuovi composti antivirali in fase di avanzato 
sviluppo per il management dell’epatite cro-
nica da HCV [16]. Nonostante la struttura 
delle proteasi di HCV sia molto differente 
rispetto a quelle del virus HIV, sono stati 
invocati meccanismi d’azione indiretti, ivi 
compresi gli effetti (indesiderati) di que-
sti composti sul metabolismo lipidico, che 
sembrano a loro volta in grado di influenzare 
la via di replicazione del virus HCV. Ulte-
riori, recenti ricerche basate su metodiche 
avanzate di cristallografia a raggi X e su 
modelli computazionali e conformaziona-



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R. Manfredi

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parte dei pazienti, con relativi, migliorati 
livelli di aderenza terapeutica.

ConClusIonI

Abbiamo ritenuto importante descrivere 
il presente caso poiché, anche rispetto agli 
otto casi riportati in letteratura sopra citati 
[6-12], rappresenta un’osservazione mol-
to rara. Per quanto ci è dato di conoscere, 
infatti, la clearance di un’infezione cronica 
da HCV di durata ventennale associata a 
un’epatite cronica attiva sovraccaricata da 
molteplici fattori di rischio per un’ulteriore 
progressione (ivi compresi abuso di alcol 
e droghe, pregressa inadeguata aderenza 
all’HAART per periodi molto prolunga-
ti, da cui derivava un’insufficiente risposta 

immuno-virologica dell’infezione da HIV 
protrattasi per numerosi anni) non ha equi-
valenti in letteratura. 

Come ipotesi di ricerche future, potrebbe 
essere interessante una disamina più am-
pia sugli eventuali effetti diretti o indiret-
ti dell’HAART e dell’aderenza ai regimi 
HAART sull’evoluzione di una conco-
mitante epatopatia cronica da HCV. Tale 
analisi potrebbe contribuire a fare luce su 
tali problematiche, e a suggerire linee di 
ricerca di base e applicata rimaste finora 
in buona parte inesplorate.

dIsClosure

L’Autore dichiara di non avere conflitti di 
interesse di natura finanziaria.



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Eliminazione spontanea del virus dell’epatite C (HCV) in un paziente HIV positivo cronicamente infetto da HCV

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