












































Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

Clinical Management Issues

161

Roberto Manfredi 1

INTRODUZIONE

Com’è noto da molti anni, l’epatite croni-
ca da virus HCV ha un decorso spesso pro-
gressivo, che porta a seri danni epatici (ivi 
compresi cirrosi epatica, scompenso epatico 
ed epatocarcinoma), nonché a multiformi 
patologie sistemiche immunomediate con-
nesse all’infezione da HCV. Le più recenti 
formulazioni di interferone (interferone 
pegilato), in associazione con specifici far-
maci antivirali per questo virus a RNA (in 
primis, ribavirina), hanno inciso in misura 
altamente significativa sulla storia naturale 
dell’infezione cronica da HCV, portando 
a una completa guarigione in un numero 
relativamente alto di casi, o quanto meno 
riducendo e rallentando significativamen-

Interferone pegilato, ribavirina e 
frequente terapia di supporto con 

fattori di crescita. Quale patogenesi 
per una grave psoriasi che complica il 

trattamento dell’epatite cronica da HCV?

Abstract
One of the most effective treatments for HCV and HBV infection is the combination of pegylated 
IFN-alpha and ribavirin. However, both IFN-alpha and ribavirin can induce hematologic 
toxicity, which can compromise treatment adherence and dose maintenance and could, therefore, 
influence outcomes. Hematopoietic growth factors (e.g. filgrastim) can provide significant benefits 
in the treatment of this toxicity, but they can also exacerbate cutaneous psoriasis. 
We report a case of a 54-year-old woman with chronic, progressive hepatitis C, treated with 
long-term pegylated interferon plus ribavirin, associated with multiple cycles of filgrastim for 
a severe, recurring granulocytopenia. The patient developed an extensive and severe psoriasis, 
which improved only after specific treatment with cyclosporin. The case highlights the importance 
of treatment adherence and dose maintenance to obtain a sustained virologic response, and 
underlines the difficulties of the management of this disease when side effects, such as hematologic 
toxicity and psoriasis, are present. 

Keywords: chronic HCV infection, peginterferon, ribavirin, filgrastim, adverse events, psoriasis, 
cyclosporin 
Pegylated interferon, ribavirin, and frequent supportive therapy with growth factors. Which 
pathogenesis for a severe psoriasis complicating the treatment of chronic HCV hepatitis?
CMI 2009; 3(4): 161-169

1 Dipartimento di 
Medicina Interna, 
dell’Invecchiamento, 
e delle Malattie 
Nefrologiche,“Alma Mater 
Studiorum” Università 
degli Studi di Bologna, 
Policlinico S. Orsola-
Malpighi, Bologna

Corresponding author
Prof. Roberto Manfredi
e-mail: roberto.manfredi@
unibo.it

Caso clinico

Perché descriviamo questo caso?
L’epatopatia HCV è una patologia estre-
mamente diffusa, gravata da elevati 
indici di cronicizzazione, che tende a 
evolvere verso una malattia epatica pro-
gressiva dalla prognosi frequentemente 
sfavorevole. Scopo del presente contributo 
è descrivere un caso infrequente di svilup-
po di una severa, estesa forma di psoriasi 
cutanea in una paziente monoinfetta con 
HCV, che ha sviluppato per la prima volta 
questa importante complicazione in corso 
di trattamento con interferone pegilato e 
ribavirina, supportati dal frequente ri-
corso a fattori di crescita per i granulociti 
neutrofili (filgrastim)



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

162

Interferone pegilato, ribavirina e frequente terapia di supporto con fattori di crescita

te la progressione di malattia verso le fasi 
di epatopatia terminale, così come verso la 
cirrosi epatica franca, e le complicazioni neo-
plastiche epatiche [1,2]. 

Sebbene abbiano ampiamente contribuito 
a incrementare la proporzione di pazienti 
con risposta virologica e clinica sostenuta 
(mantenuta nel tempo), le attuali dosi consi-
gliate di peg-interferone e di ribavirina sono 
gravate con elevata frequenza da seri e talora 
intensi eventi indesiderati [1,3,4]. La mielo-
tossicità rappresenta il motivo più comune di 
riduzione della posologia dei farmaci e/o del 
ricorso a terapie di supporto mirate a man-
tenere una conta leucocitaria, eritrocitaria e 
piastrinica sufficienti, e a evitare interruzioni 
della terapia antivirale o somministrazione 
dei farmaci a dosaggio ridotto per lunghi 
periodi, tutte condizioni che notoriamente 
influenzano in misura negativa l’esito finale 
della terapia antivirale dell’epatite cronica da 
HCV. Inoltre, in sottogruppi di popolazione 
particolari, come quello composto da pazien-
ti coinfetti con il virus HIV, i principali pre-
dittori di tossicità ematologica conseguente 
all’uso di peg-interferone e ribavirina per 
la terapia di una concomitante epatopatia 
cronica da HCV sembrano essere rappre-
sentati dalla somministrazione concomitante 
dell’antiretrovirale zidovudina (AZT), dalla 
compresenza di una malattia epatica avan-
zata (cirrosi), da un ridotto peso corporeo, e 
da livelli di emoglobina al baseline inferiori 
a 14 g/dl [4]; tali dati necessitano tuttavia di 
ulteriori conferme derivanti da ampie espe-
rienze condotte su soggetti monoinfetti con 
il solo virus HCV.

A causa di tali rischi di tossicità [3,5], fin 
dal 2005 le linee guida e le raccomandazioni 
di esperti sono state indirizzate a trattare le 
complicazioni ematologiche più frequenti 
conseguenti al trattamento dell’epatite C 
[6]; le indicazioni prevedono:

un più rapido e “aggressivo” ricorso a  y
specifici fattori di crescita ematopoietici 
(es. eritropoietina in caso di anemia, e 
Granulocyte Colony-Stimulating Factor o 
filgrastim per la neutropenia);
l’utilizzo di farmaci antidepressivi e an- y
siolitici per la gestione di alcuni disturbi 
neuropsichici [3]; 
la prosecuzione della terapia anti-HCV  y
possibilmente mantenuta a posologia 
adeguata [3,7,8]. 
Queste indicazioni mirano a massimizzare 

l’aderenza alla terapia, a prevenire le riduzio-
ni di dosaggio degli antivirali, a migliorare 
gli indici di qualità di vita, e a incrementare 

il numero dei soggetti in grado di portare a 
termine il ciclo terapeutico con peg-inter-
ferone e ribavirina mantenendo i dosaggi 
più efficaci. In questo processo assistenziale, 
assumono una rilevante importanza una se-
rie di implicazioni, ivi inclusi aspetti di tipo 
farmacoeconomico e regolatorio, poiché dati 
da studi randomizzati sull’impiego di fattori 
di crescita a diversi dosaggi e con diversi rit-
mi di somministrazione sono finora scarsi, 
e, soprattutto, la somministrazione di questi 
costosi fattori di crescita ematopoietici in pa-
zienti senza malattia epatica avanzata (cioè 
una franca cirrosi epatica), continua a essere 
effettuata in regime off label [3,9].

Nonostante la potente attività delle attua-
li combinazioni terapeutiche nei confronti 
dell’infezione cronica da HCV, gruppi sele-
zionati di pazienti (quali soggetti con mul-
tiple coinfezioni epatiche, pazienti coinfetti 
con il virus HIV, e pazienti portatori di al-
cuni genotipi di virus HCV di più difficile 
gestione terapeutica, es. genotipi 1 e 4), re-
stano a elevato rischio di ottenere indici di 
risposta più ridotti, e di essere destinati a 
una più elevata frequenza di recidive dopo 
aver completato il ciclo terapeutico. Conse-
guentemente, il ri-trattamento con i farmaci 
attualmente a disposizione, o l’attesa di ulte-
riori risorse terapeutiche [2], sono, ad oggi, 
le soluzioni per i pazienti classificati come 
non-responder o relapser. Infine, l’ottimizza-
zione della relazione medico-paziente può 
contribuire in misura significativa al buon 
esito di un trattamento impegnativo, quale 
quello per l’epatite cronica da HCV, e può 
giocare un ruolo cruciale nel far superare la 
maggior parte degli eventi avversi di natura 
psicosomatica e la necessità di sottoporsi a 
svariati controlli clinici e di laboratorio, e 
la frequente somministrazione di numero-
si farmaci orali e parenterali, ivi compresi 
quelli indicati di volta in volta per la corre-
zione e il controllo degli effetti indesiderati 
che derivano dai protocolli stessi di terapia 
anti-HCV [9,10].

Scopo del presente contributo è descrivere 
un caso infrequente di sviluppo di una se-
vera, estesa forma di psoriasi cutanea in una 
paziente monoinfetta con HCV, che ha pre-
sentato per la prima volta questa importante 
complicazione in corso di trattamento con 
interferone pegilato e ribavirina. Il tratta-
mento era inoltre supportato dal ricorso a 
fattori di crescita per i granulociti neutrofili 
(filgrastim), al fine di recuperare i recidivanti 
episodi di neutropenia indotta dalla terapia 
antivirale e di mantenere posologie efficaci 



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

163

R. Manfredi

di ambedue gli antivirali. Ciò perché la pa-
ziente aveva già manifestato episodi di fal-
limento di precedenti tentativi terapeutici 
anti-HCV e soffriva di un’epatopatia cronica 
a evoluzione cirrogena. 

Il caso clinico viene discusso sulla base 
delle evidenze di letteratura disponibili, 
che riportano una ridotta incidenza di casi 
di psoriasi occorsi o esacerbati in soggetti 
affetti da epatopatie virali croniche (sia da 
virus HCV, sia da virus HBV ) in trattamen-
to con regimi antivirali specifici, con o senza 
l’aggiunta di fattori di crescita ematopoietici. 
Nel caso qui descritto la somministrazione 
concomitante di peg-interferone e ribaviri-
na per il trattamento dell’epatopatia cronica 
da HCV e il ripetuto e prolungato ricorso 
all’impiego di filgrastim per la correzione 
della neutropenia, non consentono di indivi-
duare le specifiche responsabilità patogeneti-
che dei singoli composti nello sviluppo della 
grave forma di psoriasi che ha complicato il 
decorso clinico della paziente.

CASO CLINICO

La paziente (54 anni al momento del-
la nostra osservazione) aveva ricevuto nel 
passato molteplici trasfusioni di sangue ed 
emoderivati. A 47 anni, dopo un riscontro 
occasionale di persistenti alterazioni delle 
transaminasi sieriche e un primo esame sie-
rologico risultato positivo per anticorpi anti-
HCV, le era stata diagnosticata un’infezione 
cronica da HCV. L’anamnesi personale e 
familiare risultavano negative per psoriasi, 
e non coesistevano condizioni patologiche 
o iatrogene di immunodepressione. 

Due anni più tardi, una biopsia epatica 
che portava a un esame istopatologico pro-
prio di un’epatopatia cronica aggressiva, e la 
concomitanza di elevati livelli plasmatici di 
HCV-RNA, suggerivano l’inizio di un pri-
mo ciclo terapeutico condotto con l’associa-
zione interferone alfa più ribavirina, ciclo 
interrotto dopo quattro mesi, per lo più a 
causa del manifestarsi di leucopenia grave e 
ricorrente. Un anno più tardi, nonostante il 
riscontro di indici di citolisi epatica relativa-
mente più contenuti (GOT = 42 U/l, GPT 
= 45 U/l), la replicazione del virus HCV era 
ancora elevata (1.620 x 103 copie/ml), ma il 
test genotipico dimostrava un genotipo 1b 
di HCV (che notoriamente presenta indici 
di risposta meno favorevoli di altri). 

Si optava pertanto per un periodico mo-
nitoraggio clinico, laboratoristico e ultraso-
nografico addominale. 

Venti mesi dopo, la disponibilità delle for-
mulazioni di interferone pegilato consentì 
di tentare un nuovo ciclo terapeutico anti-
HCV, praticato con interferone pegilato 
alfa-2a 180 µg/settimana sc, in associazione 
a ribavirina 800 mg/die per os. Nonostante 
molteplici, ripetuti episodi di significativa 
neutropenia e trombocitopenia, manifesta-
tisi già nel corso del primo mese di tratta-
mento (con un nadir della conta assoluta 
dei neutrofili ripetutamente inferiore a 750 
cellule/µl), che accompagnavano il follow-
up della paziente durante l’intero ciclo di 
terapia anti-HCV e portavano a frequenti 
aggiustamenti (riduzioni) di dosaggio e so-
prattutto alla somministrazione ripetuta di 
cicli di 2-5 giorni di filgrastim sc allo scopo 
di correggere la granulocitopenia, veniva 
raggiunto un virological success, come evi-
denziato da livelli non rilevabili di HCV-
RNA dopo tre mesi (valore mantenuto in 
seguito), e da indici di citolisi epatica che 
raggiungevano e si mantenevano nell’am-
bito dei normali limiti di laboratorio. Dopo 
il sesto mese di terapia, a causa della persi-
stenza di mielotossicità, si decise di ridurre 
il dosaggio di peg-interferone a 135 µg alla 
settimana, mentre la posologia di ribavirina 
venne stabilmente aggiustata a 600 mg/die. 
Nonostante tali riduzioni di dosaggio, si 
rendevano spesso necessari ulteriori e mol-
teplici cicli terapeutici con filgrastim (di 2-3 
giorni di durata ciascuno) per la correzione 
della persistente neutropenia (es. quando la 
conta assoluta dei neutrofili risultava infe-
riore a 750 cellule/µl). 

Benché il ciclo di 12 mesi di interferone 
pegilato e ribavirina fosse stato completato 
con successo, a soli tre mesi di distanza la 
paziente presentò una recidiva virologi-
ca, espressa dall’incremento degli indici di 
replicazione di HCV (2.475 x 103 copie/
ml), associata a nuovo rialzo degli indici di 
citolisi epatica (GOT = 70 U/l, GPT = 86 
U/l), mentre l’esame emocromocitometrico 
si manteneva nella norma. Dopo la ricadu-
ta, la donna continuò i monitoraggi clinici 
e laboratoristici periodici che, a distanza di 
15 mesi dal termine del ciclo terapeutico 
antivirale, mostravano indici replicativi di 
HCV persistentemente elevati (HCV-RNA 
plasmatico = 1.950 x 103 copie/ml), e tran-
saminasi ancora alterate (GOT = 63 U/l, 
GPT = 63 U/l). Sette mesi più tardi, previa 
biopsia epatica, fu realizzato un nuovo stu-
dio istopatologico, che evidenziava una pro-
gressione verso una cirrosi epatica di grado 
moderato-severo (score di Knodell pari a 11), 



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

164

Interferone pegilato, ribavirina e frequente terapia di supporto con fattori di crescita

valutata come franco peggioramento rispet-
to all’esame istopatologico risalente a circa 
quattro anni prima. 

A causa del decorso clinico-patologico 
sfavorevole, e nonostante la presenza di una 
malattia cronica da HCV di genotipo 1, che 
aveva recidivato dopo 12 mesi di apparente 
e momentanea risposta al trattamento, sette 
mesi dopo veniva concordato con la paziente 
un nuovo tentativo terapeutico con gli stessi 
farmaci già impiegati in precedenza: inter-
ferone pegilato alfa-2a 180 µg/settimana 
sc, più ribavirina 1.000 mg/die. Ancora una 
volta, fin dalle prime settimane di terapia 
comparvero sia trombocitopenia (peraltro 
mai associata a segni di sanguinamento), sia, 
soprattutto, granulocitopenia. Quest’ultima, 
per gravità e tendenza a recidivare, richie-
deva ripetuti cicli di fattore di crescita gra-
nulocitario (filgrastim sc alla dose di 300 µg 
2-3 giorni ogni due settimane nei primi tre 
mesi, fino a dosaggi di 300 µg due volte alla 
settimana, praticati a partire dal quarto mese 
di terapia anti-HCV, al fine di mantenere 
per quanto possibile inalterato il dosaggio 
pieno di peg-interferone e di ribavirina, i 
quali a loro volta agivano efficacemente e 
rapidamente sull’attività replicativa di HCV 
(HCV-RNA = 675-956 copie/ml), e sulle 
transaminasi sieriche (GOT = 56-61 U/l, 
GPT = 43-76 U/l), sebbene nel corso di 
questo ciclo terapeutico non si raggiunges-
sero né una completa negativizzazione della 
viremia di HCV, né una completa normaliz-
zazione degli indicatori di citolisi epatica. 

All’inizio del quinto mese di terapia di 
associazione con peg-interferone e ribavi-
rina (con frequente supporto di brevi cicli 
di filgrastim sc), facevano la loro comparsa 
numerose lesioni a forma di placche erite-
mato-desquamative, associate a moderato 
prurito, localizzate inizialmente al cuoio 
capelluto, dove venivano trattate con appli-
cazioni locali di betametasone, con scarsa 
risposta clinica. 

Entrando nel sesto mese di terapia anti-
virale per HCV, e ancora in assenza di una 
completa risposta virologica e degli indici 
di citolisi epatica, si manifestava un franco 
peggioramento delle lesioni cutanee a plac-
che, che si estendevano rapidamente coin-
volgendo il 75% della superficie cutanea, e 
richiedendo consulenze dermatologiche e 
biopsie cutanee, che confermavano, attra-
verso l’esame istologico, una grave forma di 
psoriasi. Un mese più tardi, nonostante la 
terapia con interferone pegilato e ribavirina 
fosse stata interrotta al settimo mese del ci-

clo terapeutico, si rendeva ancora necessa-
rio somministrare filgrastim sc (300 µg, tre 
volte alla settimana), al fine di preparare la 
paziente a ricevere una terapia sistemica con 
ciclosporina, in quanto la granulocitopenia 
tendeva a persistere, come testimoniato da 
una conta assoluta di neutrofili persistente-
mente inferiore a 750 cellule/µl. In attesa 
della somministrazione di ciclosporina, e in 
corso di terapia di recupero con filgrastim, 
si presentava un ulteriore, significativo ag-
gravamento del quadro psoriasico, che non 
rispondeva ad alcun trattamento locale e 
topico. Anche una terapia corticosteroidea 
sistemica praticata temporaneamente (per 
due settimane) otteneva soltanto benefici 
limitati e molto transitori (agendo per lo più 
sul sintomo prurito), mentre si assisteva a un 
severo peggioramento delle lesioni cutanee 
disseminate (che coinvolgevano viso e capo, 
tronco, gomiti e arti, per un’estensione supe-
riore al 75% della superficie corporea), subito 
dopo la sospensione della terapia steroidea. 
Soltanto la somministrazione di ciclosporina 
a dosaggio pieno (400 mg/die, successiva-
mente ridotto a 250 mg/die, per 6 giorni alla 
settimana), riusciva per la prima volta a ot-
tenere una parziale remissione della psoriasi 
sistemica della paziente, che al terzo mese di 
follow-up era ancora caratterizzata da gravi 
manifestazioni cutanee disseminate, in as-
senza comunque di ulteriori complicazioni. 
Nel frattempo, purtroppo, la concomitante 
epatopatia cronica da HCV non arrestava la 
sua evoluzione sfavorevole verso una franca 
forma di cirrosi epatica.

DISCUSSIONE

Negli ultimi due decenni l’interferone, 
nelle sue varie forme, ha rappresentato un 
presidio ampiamente prescritto nella tera-
pia sistemica delle epatiti croniche, di alcu-
ne neoplasie e di numerose altre condizioni 
patologiche. Secchezza della cute, prurito, e 
soprattutto caduta temporanea dei capelli 
sono eventi indesiderati della sfera derma-
tologica ben noti nei soggetti sottoposti a 
terapia interferonica.

Per quanto concerne specificamente l’in-
sorgenza o la slatentizzazione di psoriasi, 
i primi aneddotici report di letteratura di 
una possibile induzione o aggravamento 
di tale patologia dermatologica sono giun-
ti alla nostra attenzione a partire dai primi 
anni ’90 (1993-1997) [11-19], epoca in cui 
l’interferone alfa non pegilato rappresenta-



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

165

R. Manfredi

va il composto di più largo impiego anche 
rispetto ad altri interferoni. In particolare 
veniva ampiamente somministrato nella 
terapia delle epatiti virali croniche da HBV 
e da HCV. Dai casi riportati in letteratura 
sembra che l’eziologia della concomitante 
infezione cronica epatica B o C non giochi 
un ruolo nel provocare o nel riesarcerbare la 
psoriasi, e che il ruolo dell’interferone di per 
sé sia ampiamente preponderante, quando 
confrontato con quello di altri farmaci, come 
ribavirina (antivirale ampiamente sommini-
strato ai pazienti con infezione cronica da 
HCV negli anni successivi; non sono ripor-
tati in letteratura casi di psoriasi apparente-
mente insorti in corso di trattamento con la 
sola ribavirina) [11-19]. Alla metà degli anni 
’90, alcuni Autori hanno ipotizzato possibili 
reazioni autoimmuni come elemento pato-
genetico di supporto della comparsa o della 
slatentizzazione della psoriasi in soggetti 
con epatite virale cronica trattata con inter-
ferone e derivati [14], mentre alcune forme 
di psoriasi complicate da artrite (artropatia 
psoriasica) sono state attribuite a un’asso-
ciazione diretta tra la somministrazione di 
interferone alfa e lo sviluppo di casi di artriti 
sieronegative [15-18]. In un caso particolare, 
un’oligoartrite associata a sacro-ileite siero-
negativa, risultata negativa anche alla ricerca 
degli specifici antigeni HLA, era complicata 
anche da coinvolgimento del rachide [18]. 

Negli anni successivi (2000-2007) sono 
stati pubblicati altri report nella letteratura 
internazionale [20-26]; tutti vedevano coin-
volti pazienti in trattamento per un’epatite 
cronica da HCV con interferone o con in-
terferone pegilato più ribavirina, ed erano 
caratterizzati da un’evoluzione differente 
dopo interruzione della terapia ed eventua-
le rechallenge con gli stessi farmaci (ovvero, 
talora risoluzione della psoriasi dopo discon-
tinuazione della terapia per l’epatite cronica 
da HCV, e più frequente riesacerbazione a 
seguito di un’eventuale rechallenge effettuato 
con i medesimi farmaci). Alcuni degli Autori 
di questi ultimi lavori hanno riconosciuto un 
simile potenziale anche per i derivati pegila-
ti degli stessi interferoni, co-somministrati 
con ribavirina [22,24-26]; nella maggior 
parte dei questi episodi, la psoriasi miglio-
rava o guariva a seguito dell’interruzione 
della terapia specifica anti-HCV, sebbene 
il decorso dell’epatite virale cronica risul-
tasse per lo più sfavorevole, salvo in un caso 
[25], principalmente a causa della precoce 
comparsa delle lesioni cutanee psoriasiche, 
e della conseguente necessità di interrom-

pere prematuramente l’intero trattamento 
con interferone-ribavirina, ben prima del 
completamento del ciclo terapeutico.

Dal punto di vista patogenetico, a differen-
za di altri Autori che hanno invocato poten-
ziali meccanismi immuno-mediati (anche 
nei casi in cui, insieme a una riesacerbazione 
di psoriasi, interveniva un pioderma gangre-
nosum) [26], Yamamoto e collaboratori già 
nel 1995 avanzarono l’ipotesi che la stessa 
infezione cronica da HCV, ancora non sot-
toposta a trattamento specifico, possa essere 
implicata nell’agire da trigger della comparsa 
e/o della slatentizzazione della psoriasi, at-
traverso alcuni ipotetici meccanismi patoge-
netici immunomediati innescati dall’HCV 
stesso [27], limitando in tal modo il presunto 
nesso causale con la somministrazione di in-
terferone e di altri antivirali. D’altro canto, 
nello stesso anno e sulla stessa rivista scienti-
fica (Acta Dermo-Venereologica), Rahamimov 
e colleghi affermavano che una pregressa 
diagnosi di psoriasi non era da considerare 
una controindicazione per la terapia inter-
feronica in corso di epatopatia cronica da 
HCV [28], contribuendo in tal modo a ren-
dere ancor meno certi i nessi epidemiologici, 
patogenetici e clinici tra queste evenienze 
patologiche nella comune pratica clinica, e 
sottolineando indirettamente la stringente 
necessità di compiere ulteriori ricerche in 
tale campo, che ancora presenta numerose 
questioni rimaste prive di risposte. D’altra 
parte, un ulteriore, singolo case report pubbli-
cato nello stesso anno, sottolineava il ruolo 
dell’interferone pegilato alfa-2b nell’indur-
re un’estesa psoriasi de novo, insorta dopo le 
prime quattro settimane di trattamento di 
un’epatite cronica da HBV (non da HCV ) 
[29]. In quest’ultimo episodio, la psoriasi 
scompariva definitivamente dopo l’interru-
zione del trattamento, cosicché il ruolo gio-
cato dal peg-interferone di per sé sembrava 
superare quello dell’epatopatia cronica virale 
di base nel condizionare la comparsa di que-
sta seria affezione dermatologica. Un caso 
analogo era stato osservato un anno prima: 
una ragazza di 10 anni, trattata con interfe-
rone alfa-2a per un’epatite cronica da HBV, 
aveva manifestato la comparsa contempora-
nea di psoriasi e di vitiligine, che in tale caso 
non erano regredite dopo l’interruzione del 
trattamento interferonico [30].

A complicare ulteriormente questi ele-
menti eziologici e patogenetici, resta da 
considerare con la massima attenzione il 
ruolo dei fattori di crescita ricombinanti, e 
in particolare di quello più largamente usa-



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

166

Interferone pegilato, ribavirina e frequente terapia di supporto con fattori di crescita

to in questo campo, nonché nella paziente 
da noi descritta, ossia il recombinant Hu-
man Granulocyte Colony-Stimulating Factor 
(HuG-CSF). Infatti, sebbene due report di 
letteratura abbiano descritto casi aneddoti-
ci di pazienti neoplastici che hanno sofferto 
di forme di psoriasi estese e complicate, o 
casi di esacerbazione di psoriasi pustolosa 
palmo-plantare intervenuti dopo la sommi-
nistrazione di trattamenti a base di rHuG-
CSF (filgrastim o lenograstim) [31,32], c’è 
un’evidenza contrastante pubblicata da Hino 
e colleghi, che hanno osservato addirittura 
un’attività apparentemente favorevole di 
filgrastim su un caso inveterato di pustolosi 
palmo-plantare, probabilmente attribuibile 
anche alla concomitante correzione della 
conta dei leucociti e dei granulociti, indotta 
dallo stesso fattore di crescita [33]. Nei sog-
getti affetti da un’epatopatia virale cronica, 
la comparsa, la slatentizzazione, o un appa-
rente peggioramento di un quadro clinico di 
psoriasi in pazienti trattati contemporanea-
mente o a cicli con peg-interferone associato 
a ribavirina e spesso a fattori di crescita leu-
cocitari ricombinanti, resta a nostro avviso 
un evento di interpretazione patogenetica 
estremamente complessa: da ciò derivano 
inevitabili perplessità sul versante terapeu-
tico e preventivo.

CONCLUSIONI E  
QUESTIONI ApERTE

Il caso clinico qui descritto, ancorché rap-
presenti un’evenienza infrequente, solleva 
una serie di questioni intriganti e ancora 
irrisolte in questo campo: 

il ruolo giocato dall’interferone (o dai  y
derivati pegilati dell’interferone) e dall’as-
sociazione con ribavirina nella comparsa, 
nella slatentizzazione, o nella riesacer-
bazione della psoriasi nelle epatiti virali 
croniche; 
il ruolo delle epatiti croniche concomi- y
tanti (da virus HCV o da virus HBV ) in 
tale contesto; 
gli eventuali rischi di sviluppo o slatentiz- y
zazione di psoriasi in soggetti sottoposti a 
terapia interferonica per un ampio spet-
tro di patologie diverse dalle epatiti virali 
croniche; 
l’intervallo temporale che precede la com- y
parsa di tale complicanza dermatologica;
l’esistenza di indicatori di intensità, du- y
rata, e tendenza alla risoluzione di questa 

potenzialmente grave affezione cutanea 
e sistemica una volta sospesa la terapia 
interferonica;
la valutazione del rapporto costo/beneficio  y
per decidere se e come sottoporre a tratta-
mento specifico pazienti con epatite virale 
cronica evolutiva con anamnesi personale 
o familiare di psoriasi;
l’eventuale ruolo patogenetico e clinico  y
connesso all’aggiunta in terapia di fattori 
di crescita ricombinanti (es. filgrastim nel 
caso descritto);
il  y management complessivo, sia dermato-
logico, sia epatologico, di questi pazienti 
del tutto peculiari. 
Sulla base della letteratura scientifica fi-

nora disponibile (che al momento si fonda 
per lo più su casi singoli, aneddotici, descrit-
ti retrospettivamente), sembra fortemente 
necessario il ricorso a studi approfonditi al 
fine di chiarire e sistematizzare la frequenza, 
le caratteristiche cliniche, la durata e l’esito 
dei casi di psoriasi, che insorgono, si slaten-
tizzano, o si riesacerbano in pazienti trattati 
per epatopatie virali croniche, con attenzione 
focalizzata anche sulle conseguenze a carico 
delle malattie epatiche stesse e del loro trat-
tamento. Nuove conoscenze patogenetiche 
possono significativamente tradursi, sul ver-
sante assistenziale, in tangibili proposte per 
la prevenzione e la gestione complessiva di 
queste complicazioni dermatologiche acute 
o invalidanti, di cui si attende un inevitabile 
incremento di incidenza complessiva, paral-
lelamente all’incremento delle indicazioni 
all’uso terapeutico degli interferoni (pegilati e 
non), e del numero dei soggetti con epatopa-
tie croniche esposti a peg-interferone, ad altri 
agenti antivirali, e a fattori di crescita ricom-
binanti (filgrastim, lenograstim e simili).

Riguardo il management della psoriasi in 
questi particolari pazienti, gli specialisti der-
matologi devono essere coinvolti quanto più 
precocemente possibile al fine di [34]:

individuare fattori di rischio nel singolo  y
paziente, di ottenere una diagnosi preco-
ce (possibilmente associata a conferma 
istopatologica);
prendere in considerazione eventuali dia- y
gnosi differenziali in pazienti con infezio-
ne cronica da HCV che ricevono terapie 
farmacologiche multiple e hanno frequen-
ti co-morbidità (es. infezione da HIV );
di controllare periodicamente tali soggetti  y
in corso di trattamento e nel tempo. 
Secondo le evidenze al momento dispo-

nibili, anche nei pazienti con infezione da 



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

167

R. Manfredi

HCV risultati affetti da una psoriasi di nuova 
diagnosi o con una riesacerbazione di malat-
tia psoriasica, in caso di mancata risposta alle 
terapie locali e topiche, ciclosporina sembra 
un trattamento adeguato, sebbene con tempi 
e modalità di somministrazione che vanno 
individualizzati su ciascun singolo pazien-
te, caso di malattia, e sua evoluzione, come 
recentemente commentato da Imafuku e 
colleghi [35]: la terapia con ciclosporina, 
come nel caso da noi presentato, è in genere 
efficace e ben tollerata, in confronto con un 
trattamento steroideo sistemico. In ogni caso, 
anche i composti di nuova generazione (quali 

etanercept) appaiono promettenti in un pros-
simo futuro, poiché agiscono sulla compo-
nente attivata del Tumor Necrosis Factor-alpha 
(TNF-alfa), che sembra presentare un ruolo 
rilevante nella patogenesi e nella clinica della 
stessa malattia cronica da HCV complicata 
da psoriasi [36]. Recentemente, un uomo 
con coinfezione da HCV e da HIV, che 
presentava un’artropatia psoriasica risultata 
refrattaria a ciclosporina A e a metotrexate, 
è stato trattato con successo con etanercept, 
molecola che sta guadagnando un forte ra-
zionale per una gestione clinica efficace di 
queste associazioni patologiche [36].

Punti chiave 
L’epatopatia HCV è una patologia estremamente diffusa, gravata da elevati indici di  y
cronicizzazione, e di evoluzione verso una malattia epatica progressiva dalla prognosi 
frequentemente sfavorevole (cirrosi epatica, epatocarcinoma)
L’introduzione delle formulazioni pegilate degli interferoni, unitamente all ’impiego di  y
una terapia antivirale specifica (ribavirina), ha radicalmente migliorato le aspettative 
terapeutiche di tali pazienti che, se trattati con dosaggi appropriati e mantenuti nel tem-
po, possono eradicare l ’infezione in una proporzione di casi fino ad alcuni anni fa inim-
maginabile
L’interferone, come immunomodulatore, è notoriamente in grado di innescare patologie  y
immuno-mediate e autoimmuni (es. tiroiditi)
La stessa epatopatia cronica da HCV è gravata da un’elevata frequenza di complicazioni  y
immunomediate (es. crioglobulinemia)
L’interferone nelle sue diverse formulazioni sta espandendo le sue indicazioni terapeuti- y
che in diverse aree della medicina, e sarà di necessità un farmaco di impiego sempre più 
frequente
La psoriasi (frequente patologia dermatologica) può essere innescata, slatentizzata, o rie- y
sacerbata dalla somministrazione di interferone nelle sue diverse formulazioni
Anche altri farmaci, tra cui i fattori di crescita di frequente impiego nei pazienti con mie- y
lotossicità indotta dalla stessa terapia interferonica, si sono dimostrati coinvolti nell ’in-
duzione o nella riesacerbazione di gravi forme di psoriasi
Le difficoltà di trattamento di una psoriasi insorta in corso di trattamento interferonico,  y
antivirale, spesso supportato dalla somministrazione di fattori di crescita, possono essere 
notevoli, e spesso si impone l ’interruzione della terapia interferonica o anche solo la sua 
riduzione di posologia, con inevitabili conseguenze sfavorevoli sul trattamento della ma-
lattia di base (epatite cronica da HCV, nel nostro caso)
Un’adeguata anamnesi personale e familiare relativamente ad antecedenti di psoriasi,  y
deve essere condotta in ogni paziente candidato alla terapia interferonica, soprattutto se 
affetto da epatopatia cronica da HCV
La collaborazione tra internista, epatologo, infettivologo, e dermatologo, è indispensabile  y
per un rapido inquadramento diagnostico e terapeutico, e per la gestione delle complesse 
interrelazioni tra le patologie in causa e i relativi trattamenti farmacologici
Sul versante dermatologico, nei casi non responsivi a terapie topiche e locali, anche la ciclo- y
sporina può sortire un ruolo efficace, ivi compresi i pazienti con epatopatia cronica HCV-
correlata sottoposti a terapia con interferone



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

168

Interferone pegilato, ribavirina e frequente terapia di supporto con fattori di crescita

BIBLIOGRAFIA
Simin M, Brok J, Stimac D, Gluud C, Gluud LL. Cochrane systematic review: pegylated 1. 
interferon plus ribavirin vs. interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol 
Ther 2007; 25: 1153-62
Degertein B, Lok AS. Update on viral hepatitis: 2007. 2. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 306-11
Thevenot T, Di Martino V, Lunel-Fabiani F, Venlemmens C, Becker MC, Bronowicki JP et 3. 
al. Complementary treatments of chronic viral hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30: 
197-214
Dentale N, Manfredi R. Therapeutic use of interferons and their toxicity. Focus on peripheral 4. 
neuropathy. Recenti Prog Med 2007; 98: 329-34
Mira JA, López-Cortés LF, Merino D, Arizcorreta-Yarza A, Rivero A, Collado A et al. Predictors 5. 
of severe haematological toxicity secondary to pegylated interferon plus ribavirin treatment in 
HIV-HCV-coinfected patients. Antivir Ther 2007; 12: 1225-35
Sulkowski MS. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy. 6. Clin 
Liver Dis 2005; 9: 601-16
Curry MP, Afdhal NH. Use of growth factors with antiviral therapy for chronic hepatitis C. 7. 
Clin Liver Dis 2005; 9: 439-51
Collantes RS, Younossi ZM. The use of growth factors to manage the hematologic side effects 8. 
of PEG-interferon alfa and ribavirin. J Clin Gastroenterol 2005; 39 (Suppl. 1): S9-S13
Manfredi R, Sabbatani S. Multiple, repeated filgrastim treatment cycles to recover severe, 9. 
recurring pegylated interferon-related neutropenia. Hepatogastroenterology 2007; 54: 1-4
Mulhall BP, Younossi Z. Impact of adherence on the outcome of antiviral therapy for chronic 10. 
hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2005; 39 (Suppl. 1): S23-S27
Pauluzzi P, Kokelj F, Perkan V, Pozzato G, Moretti M. Psoriasis exacerbation induced by 11. 
interferon-alpha. Report of two cases. Acta Derm Venereol 1993; 73: 395
Garcia-Lora E, Tercedor J, Massare E, López-Nevot MA, Skiljo M, Garcia-Mellado V. 12. 
Interferon-induced psoriasis in a patient with chronic hepatitis C. Dermatology 1993; 187: 
280
Cervoni JP, Sarfaty L, Picard O, Imbert JC, Poupon R. The treatment of hepatitis B and C with 13. 
interferon-alpha can induce or aggravate psoriasis. Gastroenterol Clin Biol 1995; 19: 324-5
Georgetson MJ, Yarze JC, Lalos AT, Webster GF, Martin P. Exacerbation of psoriasis due to 14. 
interferon-alpha treatment of chronic active hepatitis. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1756-8
Makino Y, Tanaka H, Nakamura K, Fujita M, Akiyama K, Makino I. Arthritis in a patient with 15. 
psoriasis after interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. J Rheumatol 1994; 21: 1771-2
Piqueras Alcol D, De Diego Lorenzo A, Pérez-Roldán F, Banos-Díaz E, Clemente-Ricote G. 16. 
Interferon-alpha and development of psoriatic arthropathy. An Med Intern 1996; 13: 512-3
Wölfer LU, Goerdt S, Schröeder K, Zoubulis CC, Orfanos CE. Interferon-alpha-induced 17. 
psoriasis vulgaris. Hautartz 1996; 47: 124-8
Lombardini F, Taglione E, Riente L, Pasero G. Psoriatic arthritis with spinal involvement in a 18. 
patient receiving alpha-interferon for chronic hepatitis C. Scand J Rheumatol 1997; 26: 58-60
Pellicanò R, Puiatti P, Palmas P, Rizzetto M, Ponzetto A. The exacerbation of psoriasis during 19. 
treatment with alfa interferon. Rec Prog Med 1997; 88: 423
Downs AM, Dunnill MG. Exacerbation of psoriasis by interferon-alpha therapy for hepatitis 20. 
C. Clin Experim Dermatol 2000; 25: 351-2
Olivieri I, Padula A, Ciancio G, La Civita L. Psoriatic arthritis and alpha interferon. 21. Scand J 
Rheumatol 2001; 30: 175
Kartal ED, Colak H, Ozgunes I, Usluer G. Exacerbation of psoriasis due to peginterferon alpha-22. 
2b plus ribavirin treatment of chronic active hepatitis C. Chemotherapy 2005; 51: 167-9
Taylor C, Burns DA, Wiselma MJ. Extensive psoriasis induced by interferon alfa treatment for 23. 
chronic hepatitis C. Postgrad Med J 2000; 76: 365-7
González-López MA, González-Vela MC, López-Escobar M, Fernando Val-Bernar J. Pegylated 24. 
interferon alfa-induced psoriasis. Med Clin (Barc) 2007; 129: 358
Citro V, Fristachi R, Tarantino G. Estensive psoriasis induced by pegylated interferon: a case 25. 
report. J Med Case Reports 2007; 1: 86
Yurci A, Guven K, Torun E, Gursoy S, Baksol M, Akgun H et al. Pyoderma gangrenosum and 26. 
exarcerbation of psoriasis resulting from pegylated interferon alpha and ribavirin treatment of 
chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 811-5



Clinical  Management  Issues   2009; 3(4)
©SEEd Tutti i diritti riservati

169

R. Manfredi

Yamamoto T, Katayama I, Nishioka K. Psoriasis and hepatitis C virus. 27. Acta Derm Venereol 1995; 
75: 482-3
Rahamimov R, Klaus S, Tur-Kaspa R. Psoriasis is not a contraindication for alpha interferon 28. 
treatment in patients with chronic hepatitis C. Acta Derm Venereol 1995; 75: 86
Ketikoglu I, Karatapanis S, Elefsiniotis I, Kafiri G, Moulakakis A. Extensive psoriasis induced 29. 
by pegylated interferon alpha-2b treatment for chronic hepatitis B. Eur J Dermatol 2005; 15: 
107-9
Seçkin D, Durusoy C, Sahin S. Concomitant vitiligo and psoriasis in a patient treated with 30. 
interferon alfa-2a for chronic hepatitis B infection. Pediatr Dermatol 2004; 21: 577-9
Yonei T, Watanabe K, Sato T, Yamadori I. Induction of psoriasis by human recombinant 31. 
granulocyte colony stimulating factor in a patient with small cell lung cancer. Nihon Kokyuki 
Gakkai Zasshi 2001; 39: 438-41
Kurokawa I, Umehara M, Iwai T, Hamanishi S. Exacerbation of palmoplantar pustolosis by 32. 
granulocyte colony-stimulating factor. Int J Dermatol 2005; 44: 529-30
Hino M, Yamane T, Kuwaki T, Kono T, Kitagawa S, Tatsumi N. Successful treatment of pustolosis 33. 
palmaris and plantaris with granulocyte colony stimulating factor in a patient with hereditary 
neutropenia. Int J Hematol 1998; 68: 453-6
Yamamoto T, Yokozeki H, Nishioka K. Evaluation of psoriatic patients with HCV infection. 34. J 
Dermatol 2005; 32: 769-70
Imafuku S, Tashiro A, Furue M. Ciclosporin treatment of psoriasis in a patient with chronic 35. 
hepatitis C. Br J Dermatol 2007; 156: 1367-9
Linardaki G, Katsarou O, Ioannidou P, Rarafoulidou A, Boki K. Effective etanercept treatment 36. 
for psoriatic arthritis complicating concomitant human immunodeficiency virus and hepatitis 
C virus infection. J Rheumatol 2007; 34: 1353-5


