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Clinical Management Issues

171

Daniela Tirotta 1, Vittorio Durante 1

Caso ClInICo

Una donna di 72 anni giunge alla nostra 
osservazione per un quadro clinico costituito 
da severa piastrinopenia (2.000/m3) associata 
a gengivorragia.

L’esame obiettivo praticato all’ingresso 
non evidenzia ulteriori reperti di nota, fuor­
ché segni cutanei (molteplici petecchie ed 
ecchimosi, estese prevalentemente al dorso 
e agli arti inferiori); in particolare non si ri­
levano splenomegalia e/o linfoadenomegalie. 
L’anamnesi è negativa per febbre recente e 
per assunzione di farmaci.

Agli accertamenti laboratoristici emerge 
una lieve anemia normocitica (Hb = 11,5 
g/dl; Mean Corpuscolar Volume, MCV = 
86), con normalità dei leucociti, della coa­
gulazione e dello striscio di sangue perife­
rico. La piastrinopenia viene confermata 
in EDTA, sodio citrato ed eparina, mentre 
risultano:

Un caso di Morbo di Werlhof 
sottoposto con successo  

al trattamento non convenzionale 
con rituximab 

abstract
Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is a disorder characterized by accelerated destruction 
of platelets. About 25 to 30% of patients with ITP are resistant to standard treatment. Recent 
reports suggest that rituximab may be useful in treating chronic refractory ITP. We report a case 
of a 72-year-old woman with ITP resistant to standard treatment with steroids (prednisone 2 
mg/kg for 2 weeks, followed by prednisone 1 mg/kg) and intravenous immunoglobulin (0,5 mg/
kg for 5 days). An infection by Helicobacter pylori was eradicated; afterwards she was treated 
with rituximab 375 mg/m2, once weekly for four weeks, resulting in a complete long-lasting 
response. Rituximab could represent a satisfactory alternative to the splenectomia in the adults 
with ITP; in our case the remission is complete (stable platelets > 200 x 109 after 8 months), 
early (before the fourth dose) and sustained (follow-up 18 months).

Keywords: chronic idiopathic thrombocytopenic purpura, rituximab, Helicobacter pylori
Successful treatment with rituximab of refractory immune thrombocytopenic purpura
CMI 2009; 3(4): 171-179

1 Medicina Interna, 
Ospedale Cervesi di 
Cattolica (ASL Rimini)

Corresponding author
Dottoressa Daniela Tirotta 
Medicina Interna, 
Ospedale Cervesi di Cattolica  
(ASL Rimini)  
Via Beethoven 1 
47841 Cattolica 
e­mail: danitirotta@libero.it

Perché descriviamo questo caso?
Perché è emblematico di quanto l ’ITP sia 
una malattia dalla diagnosi talora proble-
matica, in quanto di esclusione, e pertanto 
dubbia, soprattutto in caso di mancata 
risposta terapeutica, e di quanto, soprat-
tutto nella forma cronica, sia altrettanto 
difficile la scelta terapeutica. Tale scelta, 
infatti, non segue fedelmente linee guida 
desunte da studi randomizzati controllati, 
ma viene ponderata in relazione alle ca-
ratteristiche del singolo paziente

Caso clinico

anticorpi anti­piastrine: positivi; y
autoimmunità sistemica (ANA, anticorpi  y
anti­nucleo; ENA, anticorpi anti­nucleo 
estraibili; anti­DNA nativo): negativa;
anticorpi anti­fosfolipidi: negativi; y
LAC (lupus anticoagulante): negativo; y



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Un caso di Morbo di Werlhof sottoposto con successo al trattamento non convenzionale con rituximab 

sierologia infettiva (anti­HCV, HIV,  y
CMV, EBV, toxoplasma, Parvovirus B19, 
Mycoplasma): negativa.
A causa dell’indosabilità delle piastrine, la 

paziente viene sottoposta, senza esito positi­
vo, a trasfusione con due unità di emazie.

L’assenza di patologie correlate (infettive, 
autoimmuni, coagulative come la coagu­
lazione intravascolare disseminata, linfo­
proliferative, iatrogene, mielodisplastiche, 
ereditarie, agammaglobulinemia) e di sple­
nomegalia all’ecografia addome, nonché la 
refrattarietà alla trasfusione, suggeriscono 
l’ipotesi diagnostica di porpora idiopatica 
trombocitopenica (ITP). 

Viene pertanto iniziata la terapia di primo 
livello, con l’infusione di steroide ad alte dosi 
(prednisone 2 mg/kg per 2 settimane, scalato 
a prednisone 1 mg/kg) e, successivamente, 
immunoglobuline (0,5 mg/kg per 5 gior­
ni). Dopo tre settimane di mancata risposta 
al trattamento, e anche in considerazione 
dell’impossibilità di procedere alla splenec­
tomia (valore delle piastrine tra indosabili 
e 4.000/mm3), sono possibili due scelte te­
rapeutiche: terapia immunosoppressiva o 
somministrazione di anticorpo monoclonale 
anti­CD20. Viene scelta la seconda strate­
gia, in virtù dei dati di efficacia e sicurezza 
promossi in letteratura dai recenti studi cli­
nici (vedi Discussione). La paziente è quindi 
sottoposta a trattamento con rituximab 375 
mg/m2 in quattro cicli settimanali: l’incre­
mento della conta piastrinica è, a questo 
punto, progressivo. 

Tuttavia l’età, la refrattarietà alla terapia di 
prima linea e la potenziale futura indicazione 
alla splenectomia, in caso di recidiva, pon­
gono indicazione all’esecuzione della biopsia 
midollare, che conferma la diagnosi di iper­
plasia fisiologica dei precursori piastrinici. 

Inoltre, nel corso del ricovero emergono 
altre patologie associate, quali una paralisi 
periferica del VII nervo cranico e la posi­
tività dell’Helycobacter pylori fecale, trattato 
con terapia eradicante (possibile fattore sca­
tenante). La paziente viene infine dimessa 
dopo l’ultima infusione di rituximab, con 
valori di piastrine pari a 40.000/mm3; viene 
fissato un monitoraggio ambulatoriale perio­
dico e si prescrive la prosecuzione domici­
liare del tapering steroideo e della profilassi 
osteoporotica. 

All’ultimo controllo ambulatoriale, effet­
tuato a un anno di distanza dal ricovero, la 
conta piastrinica risulta compresa in valori 
normali; in questo caso, pertanto, la rispo­
sta a rituximab è stata precoce (prima della 

quarta dose) e completa (piastrine stabili su 
20 x 109/l a 18 mesi). 

Quesiti da porsi di fronte a una 
porpora idiopatica trombocitopenica
Qual è l ’usuale andamento epidemiologico  y
e clinico dell ’ITP?
Qual è l ’approccio diagnostico nell ’adulto  y
con sospetta ITP?
Il dosaggio degli antibiotici anti-piastrine  y
va usato come test di screening?
La biopsia osteomidollare è sempre ne- y
cessaria nell ’ambito del processo diagno-
stico?
Qual è il timing per iniziare il tratta- y
mento?
Qual è la terapia convenzionale di pri- y
ma linea?
Quali sono le strategie terapeutiche nei casi  y
a decorso refrattario?
Quali sono le attuali evidenze per la te- y
rapia con l ’anticorpo monoclonale anti-
CD20?

DIsCUssIone

andamento epidemiologico e clinico 

La porpora idiopatica trombocitopenica 
o porpora trombocitopenica immunitaria o, 
in caso di cronicità, Morbo di Werlhof (dal 
nome dello studioso che lo scoprì, nel 1735, 
definendolo “Morbus Maculosus Hemor­
ragicus”) è un’affezione non inusuale (5,8­
6,6 casi/100.000 ogni anno), con media di 
presentazione 38­49 anni.

Nell’adulto l’ITP è tipicamente una ma­
lattia insidiosa, non preceduta da infezioni 
o immunizzazione, più frequente nel sesso 
femminile (1,7 volte), la cui clinica è variabile 
e va dall’asintomaticità a varie manifestazioni, 
più frequenti in caso di severa piastrinopenia 
(PLT < 30 x 109/l), comprendenti: segni cuta­
nei (petecchie, ecchimosi, ematomi), emorra­
gie mucose (tratto orale e gastrointestinale), e, 
infine, emorragie franche di ogni sito, di cui 
la più sfavorevole è l’intracranica. La forma 
acuta, che si autolimita, va distinta pertanto 
dalla forma cronica persistente (tempo di 
terapia superiore a mezzo anno per ottenere 
una normale conta piastrinica), dal decorso 
talora refrattario alla terapia convenzionale. 

La storia clinica naturale è scarsamente 
definita, ma sono in corso alcuni studi che 



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D. Tirotta, V. Durante

si prefiggono hard outcome, quali lo studio a 
lungo termine della mortalità e della mor­
bilità della malattia.

In Figura 1 è schematicamente rappre­
sentato il meccanismo fisiopatologico della 
malattia.

approccio diagnostico

La diagnosi di ITP viene posta dopo 
esclusione delle molteplici affezioni di cui la 
trombocitopenia è conseguenza o epifeno­
meno (indicazione basata su consenso) [1].

Dovranno, in particolare, essere esclusi 
(Figura 2): 

Figura 1
Fisiopatologia della 
porpora idiopatica 
trombocitopenica 
(ITP) semplificata. 
Il meccanismo più 
importante dell ’ITP 
è la fagocitosi Ab-
mediata: la milza è 
il sito principale di 
clearance delle piastrine 
opsonizzate con IgG e 
di produzione di Ab, in 
minoranza il fegato. Il 
processo è più complesso 
e si autoalimenta: la 
distruzione piastrinica 
è mediata anche 
dal complemento, 
viene inibita la 
megacariocitopoiesi 
(presumibilmente 
tramite anticorpi 
anti-glicoproteine dei 
megacariociti) e nel 40% 
dei casi entra in gioco la 
perdita della tolleranza 
immunologica B e T
Ab = anticorpi;  
Ag = antigeni;  
APC = cellula presentante 
l’antigene; 
GP = glicoproteina;  
MHCII­TCR = complesso 
maggiore di istocompatibilità­
recettore dei linfociti T

Cellula B

Produce auto-Ab anti GPIIb/IIIa e Ib/IX piastrinici, ma anche 
verso altri multipli antigeni. Tuttavia la remissione dell’ITP 
può avvenire in presenza di anticorpi e solo il 50% dei casi 
è positivo per questi

Cellula T
Stimola le cellule B (CD4+) a produrre Ab. Le cellule T 
realizzano, inoltre, la citotossicità cellulo-mediata, con 
maggior target antigenico GPIIb/IIIa (in vitro)

Macrofagi  
(cellule aPC)

Attivano le cellule T, che riconoscono gli Ag piastrinici 
(interazione MHCII-TCR e ulteriori molecole)

Figura 2
Schema diagnostico 
della porpora idiopatica 
trombocitopenica 
(indicazioni basate su 
consenso) [1]

Biopsia osteomidollare
Anticorpi anti-piastrine

anamnesi

latenza y  (maggiore nei disturbi piastrinici dei coagulativi), severità e durata dell’emorragia, eventuale 
storia di sanguinamento dopo interventi chirurgici, odontoiatrici e traumi
esclusione di sintomi sistemici y  
esclusione di altre cause di trombocitopenia y :

recente storia di trasfusione y
fattori di rischio per HIV y
alcolismo y
storia familiare di trombocitopenia y
storia di malattia ematologica (leucemia acuta con infiltrazione midollare, malattia di Von Willebrand, anemia  y
aplastica)

Esclusione di condizioni associabili a trombocitopenia autoimmuni: farmaci, infezioni, malattie linfoproliferative,  y
altri disordini autoimmuni
Esclusione di condizioni che possono aumentare il rischio di emorragia: anomalie gastrointestinali,  y
genitourinarie o del sistema nervoso centrale

accertamenti di primo livello

Conta piastrinica in citrato ed eparina sovrapponibile (0,1% pseudopiastrinopenia da EDTA) y
Striscio di sangue periferico: esclusione di leucemie acute e croniche, anemia megaloblastica, mielodisplasia,  y
anemia microangiopatica, trombocitopenia ereditaria
Autoimmunità sistemica negativa (richiedere ANA e, se positivi, ENA e DNA) y
Nei pazienti resistenti alla terapia, ricerca dell’ y Helicobacter pylori (l’eradicazione si associa spesso a 
miglioramento della conta piastrinica)
Test di coagulazione nei limiti (inclusi lupus anticoagulante e antifosfolipidi) y
Anticorpi anti-HCV, HIV,  y Citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, Parvovirus B19, Toxoplasma negativi
Test di funzionalità tiroidea nei limiti y
Ecografia addome negativa per epatosplenomegalia ed eventuali linfoadenopatie y

esame obiettivo

segni di sanguinamento y
Assenza di  y spleno/epatomegalia
Assenza di segni che evochino una  y trombocitopenia non immune: 

infezioni severe y
segni neurologici (porpora trombotica trombocitopenica) y
anomalie scheletriche (associabili a trombocitopenia congenita) y
linfoadenomegalie e epato/splenomegalia (associate a malattie linfoproliferative, presenti in < 3% delle ITP) y

Assenza di eventuali segni di  y affezioni comunque associabili a piastrinopenia:
linfoadenomegalie da HIV y
linfoadenomegalie o masse palpabili, che evochino neoplasie y
artriti, Raynaud, livedo, come da disordini autoimmuni y

ITPQuadro atipico



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Un caso di Morbo di Werlhof sottoposto con successo al trattamento non convenzionale con rituximab 

malattie autoimmuni: lupus eritematoso  y
sistemico, sindromi da anti­fosfolipidi; 
deficit immunologici: deficit congenito  y
di IgA, ipogammaglobulinemia comune 
variabile; 
malattie linfoproliferative: linfomi, leuce­ y
mia linfatica cronica; 
infezioni: HIV, HCV,  y Citomegalovirus, 
virus di Epstein-Barr, Toxoplasma, Par-
vovirus B19; 
malattie autoimmuni tiroidee; y
uso di alcuni farmaci. y
Se quadro obiettivo, anamnestico e labo­

ratoristico­strumentale risultano tipici, non 
sono necessari accertamenti di secondo li­
vello, quali gli anti­piastrine e la biopsia 
osteomidollare.

Gli anticorpi anti-piastrine (anti­glico­
proteine IIb/IIIa e Ib/IX), infatti, hanno 
specificità relativamente alta (78­92%), ma 
bassa sensibilità (49­66%): di fronte a un 
basso numero di falsi positivi (es. IgG anti­
piastrine positive all’immunofluorescenza 
diretta anche nelle setticemie), vi è un alto 
numero di falsi negativi. Il dosaggio degli 
anticorpi, pertanto, non è routinario, ma 
indicato in casi peculiari:

ipotesi di combinazione di insufficienza  y
midollare e piastrinopenia immunome­
diata;
ITP refrattaria alla terapia di I e II linea  y
(anche per monitoraggio degli effetti del 
trattamento);
trombocitopenia immune farmaco­di­ y
pendente (eparina, acido acetilsalicilico, 
teicoplanina, sulfamidici, tiazidici, clo­
rochina).
Anche la biopsia osteomidollare non si 

configura come una metodica routinaria, ma 
riconosce indicazioni specifiche:

età > 60 anni; y
presentazione atipic a o alterazioni  y
dell’emocromo (es. macrocitosi o neu­
tropenia);
scarsa risposta alla terapia di prima linea  y
(prednisolone/immunoglobuline);
programmazione di splenectomia. y

TraTTaMenTo

Timing per il trattamento

Poiché esistono pochi trial randomizzati 
controllati, la strategia terapeutica dell’ITP 
è modulata sul paziente, tenendo conto di 
età, stile di vita, presenza di ipertensione o 
recente trauma cranico, livello delle piastri­
ne, emorragie in corso, programmazione di 
interventi, e va iniziata solo se necessaria, 
ossia se la conta piastrinica risulta inferio­
re alla soglia (20­30 x 109/l, oppure 30­50 
109/l in pazienti ad alto rischio). Le opzioni 
terapeutiche non prescindono da una buo­
na conoscenza dei meccanismi fisiopatolo­
gici (Figura 1 e Tabella I) e, comunque, si 
prefiggono come outcome la prevenzione 
dell’emorragia, non la normalizzazione delle 
piastrine (Tabella II) [2].

In ogni caso, qualora si inizi il trattamento, 
si parla di remissione completa per piastrine 
> 100 x 109, parziale per piastrine > 50 x 109, 
minima per piastrine > 30 x 109, altrimenti 
si parla di mancata risposta. La risposta si 
definisce, inoltre, sostenuta, se protratta per 
un periodo > 6 mesi.

Terapia convenzionale della ITP (terapia 
di prima linea)

La terapia di prima linea dell’ITP com­
prende il prednisone orale e/o, eventual­

Tabella I
Meccanismo 
patogenetico dei 
principali farmaci 
utilizzati nella 
porpora idiopatica 
trombocitopenica
FcγR = recettori 
dei frammenti di 
cristallizzazione (Fc) delle 
immunoglobuline (Ig)

Prednisone orale Ha un’azione non completamente chiara: riduce la clearance delle piastrine 
rivestite da anticorpi e la distruzione midollare macrofagica, stimola i progenitori 
megacariocitari, diminuisce la produzione di anticorpi

Immunoglobuline 
endovena

Hanno un meccanismo complesso: riducono la clearance delle piastrine opsonizzate 
(blocco degli FcγR macrofagici e aumento di espressione degli inibitori dell’FcγRIIb 
sui macrofagi splenici), inibiscono il legame del complemento alle piastrine, riducono 
il rilascio di citochine proinfiammatorie da parte dei monociti, hanno attività di 
anticorpi antidiotipo

Immunoglobuline 
anti-D endovena 

Distruggono le emazie Rh-positive rimosse dal sistema reticoloendoteliale (specie 
la milza), bloccando l’Fc receptor. Inoltre sembra che interagiscano con le citochine 
infiammatorie

rituximab È un anticorpo monoclonale chimerico murino-umano IgGk, utilizzato comunemente 
nei linfomi non-Hodgkin, che induce citotossicità complemento-dipendente e 
anticorpo mediata e apoptosi delle cellule B



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D. Tirotta, V. Durante

mente, le immunoglobuline endovena (o gli 
anti­D) [1­3].

Prednisone orale è di scelta nei pazienti 
non a rischio di vita (indicazione basata su 
studi di coorte) [1­3]. Tale terapia è empi­
rica per dose di attacco (1­2 mg/kg di pred­
nisone, ma basse dosi, pari a 0,25­0,5 mg/
kg/die, sembrano avere, comunque, efficacia 
sovrapponibile), durata della terapia a dosi 
piene (da 2 a 4­6 settimane), e modalità di 
tapering (diverse settimane). 

Due terzi dei pazienti ottengono una 
risposta completa o parziale in 7­10 gior­
ni, nel 20­40% dei casi duratura, ma molti 
recidivano riducendo la dose. In caso di 
mancata risposta dopo 3­4 settimane, lo 
steroide viene ridotto e stoppato. Il corti­
sone, pur potendo prevenire recidive, non 
si usa con modalità protratta per gli effetti 
collaterali di cui è gravato, specie dopo i 
60 anni (ipertensione, osteoporosi, diabete 
mellito, infezioni opportunistiche, necrosi 
asettica).

Varianti del prednisone orale sono:
metilprednisolone parenterale y  (30 mg/
kg/die per 3 giorni, 20 mg/kg per 4 giorni, 
poi 5­2­1 mg/kg ognuno per una settima­
na): agisce più velocemente dell’orale (3­5 
giorni), ma l’efficacia è spesso transitoria 
per alcune settimane;
alte dosi di  y desametasone (30­40 mg/
die 4 giorni/mese) hanno efficacia pari/
superiore (80­89% di risposta iniziale) al 
prednisone (non confermata da tutti gli 
studi) e non presentano necessità di un 
mantenimento; tuttavia sono associate a 
pericolo di over­trattamento.

Le immunoglobuline endovena, invece, 
andrebbero utilizzate nei non responsivi al 
cortisone, qualora sia controindicato (esem­
pio nel diabete mellito scompensato) e, in 
associazione allo steroide, in casi di emer­
genza, per preparazione agli interventi e 
in gravidanza (indicazione basata su pochi 
trial randomizzati controllati, alcuni studi 
di coorte) [1­3].

Dosi di 0,4 g/kg/die per 5 giorni o due 
infusioni giornaliere di 1 g/kg/die sono ef­
ficaci nel 75­92% dei casi, con normalizza­
zione dell’emocromo nel 50% dei soggetti, 
risposta dopo un giorno e usuale picco dopo 
una settimana. Sono, tuttavia, associate a 
una remissione transitoria (3­4 settimane, 
con successivi livelli delle piastrine pretrat­
tamento) e sono costose.

Gli effetti avversi sono lievi: cefalea, talora 
nausea e vomito, specie dopo la prima infu­
sione, raramente sopore, febbre, fotofobia, 
mobilizzazione oculare dolorosa; rara l’im­
munosoppressione.

Può essere utile, inoltre, l’acido tranexa-
mico (25 mg/kg per os ogni 6 ore), per sta­
bilizzare il coagulo di fibrina e quindi ridurre 
la sintomatologia emorragica.

Le immunoglobuline anti-D endovena 
sono indicate nei pazienti Rh positivi non 
splenectomizzati e con Hb > 10 g/dl, non 
nelle situazioni di urgenza, data la latenza 
di risposta di 48­72 ore (indicazione basata 
su scarsi studi osservazionali e un trial ran­
domizzato controllato) [1­3]. Pur non es­
sendo stati condotti trial con alta potenza, 
sembrano efficaci nel 70% degli adulti, con 
durata di risposta variabile da giorni a mesi. 

Tipologia di piastrinopenia Valori di PlT e sintomi Trattamento

Piastrinopenia non trattata PLT > 20 x 109 senza o con minima porpora Osservazione
PLT < 20 x 109 o con sintomi di sanguinamento Prednisone 1-2 mg/kg per os con graduale tapering

Eventuale terapia con Ig ev o anti-D
Piastrinopenia persistente  
dopo terapia steroidea

PLT > 20 x 109 senza o con minima porpora Osservazione
PLT < 20 x 109 o con sintomi di sanguinamento Splenectomia

Piastrinopenia persistente  
dopo splenectomia

PLT > 10-20 x 109 senza o con minimi sintomi 
di sanguinamento

Osservazione

PLT < 10-20 x 109 o con sintomi di 
sanguinamento

Rituximab 375 mg/m y 2/sett per 4 settimane 
Desametasone 40 mg/die per 4 giorni, ripetuto  y
anche ogni 4 settimane
Altri agenti (azatioprina, ciclofosfamide, danazolo,  y
ciclosporina, micofenolato mofetile)

Piastrinopenia persistente  
dopo terapia immunosoppressiva

PLT < 10-20 x 109 con sintomi di emorragia Protocolli sperimentali
Emorragie franche, quali epistassi o altre 
emorragie mucose

Ig ev y
Alte dosi di metilprednisolone y
Antifibrinolitici y
Trasfusione piastrinica per emorragia critica y

Tabella II
Schema terapeutico 
riassuntivo della 
porpora idiopatica 
trombocitopenica. 
Modificata da [2]
Ig = immunoglobuline; 
PLT = piastrine  



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Un caso di Morbo di Werlhof sottoposto con successo al trattamento non convenzionale con rituximab 

La dose è discussa: 50 µg/kg sono sufficienti, 
ma 70­80 µg/kg determinano una risposta 
più veloce; possono inoltre essere ripetute 
più infusioni.

Effetti avversi sono la flu-like sindrome 
(cefalea, nausea, febbre, vertigini), raramente 
un’emolisi extravascolare clinicamente signi­
ficativa o una coagulazione intravascolare 
disseminata.

L’uso ripetuto, quale mantenimento, delle 
Ig ev o delle Ig anti­D evita nel 40% dei pa­
zienti la splenectomia: in tal caso gli anti­D 
andrebbero preferiti per i bassi costi e il breve 
tempo di infusione (minuti vs ore).

Trattamento di emergenza negli adulti

L’ospedalizzazione è opportuna in caso di 
piastrine < 5.000 e/o emorragia significativa. 
Ci si avvale di immunoglobuline ev (1 g/kg/
giorno per 2 giorni se PLT < 50.000), me-
tilprednisone (1 g endovena al giorno per 3 
giorni) o una combinazione (per una veloce 
risalita della conta). Possono essere poi con­
siderati la trasfusione di piastrine, che non 
agisce tanto sulla conta piastrinica, quanto 
sulla riduzione dell’emorragia e, per ultimo, 
il fattore umano VIIa ricombinante.

strategie terapeutiche di seconda linea 
nei casi di morbo di Werlhof (decorso 
refrattario)

Si definiscono pazienti refrattari (11% dei 
casi) coloro che non rispondono alla terapia 
di prima linea o che richiedono dosi inacce­
tabilmente alte di steroide per il manteni­
mento. La terapia, in tal caso ancora meno 
codificata, viene valutata in relazione a età, 
severità di presentazione, livello di piastrine, 
patologia refrattaria o recidivata e latenza 
prima della recidiva. Può essere riconsiderata 
la terapia di prima linea modulata o si può 
optare verso la seconda linea convenzionale 
(splenectomia) o la terza linea.

La splenectomia è indicata in caso di 
pazienti steroido­dipendenti (> 10 mg/die) 
e nei non responsivi dopo 6 mesi dalla dia­
gnosi, dopo che le piastrine siano risalite 
a valori > 50 x 109 con steroidi e/o immu­
noglobuline (indicazione basata su studi di 
coorte) [1].

La risposta, maggiore nei giovani, si ottie­
ne nel 60­85% dei casi, spesso dopo diversi 
giorni (è molto rara a 10 giorni), mentre le 
recidive (11% dei casi) diminuiscono con il 
tempo (rare dopo due anni).

L’indicazione alla splenectomia va pon­
derata: esistono casi di ITP refrattaria con 

inaspettate remissioni spontanee a un anno, 
mentre molteplici sono i rischi chirurgici: 
mortalità (0,3­0,9%) e morbilità a lungo 
termine (6,3%) (sepsi e trombosi). Due set­
timane prima è necessaria l’immunizzazio­
ne preventiva anti­capsulati (Pneumococco, 
Meningococco, Haemofilus influentiae b), 
mentre è controverso l’uso antibiotico pro­
filattico post­operatorio. 

Responsabili di fallimento possono esse­
re una milza accessoria o nuovi foci splenici 
rimasti dopo la chirurgia (corpi di Howell­
Jolly nello striscio). La scintigrafia con ra­
dionuclide (In) fornisce, a tal proposito, 
elementi prognostici, tuttavia non è racco­
mandata sempre perché costosa, non sempre 
disponibile e poco specifica (valore predittivo 
positivo = 93% se sequestro splenico; valore 
predittivo negativo = 77% se epatico).

Terapia di terza linea e/o sperimentale 
(farmaci off label)

rituximab
In caso di refrattarietà alla prima linea, 

può essere utilizzato rituximab, indicato nei 
pazienti con breve storia di malattia, per dif­
ferire la splenectomia o nei casi refrattari agli 
steroidi e alle immunoglobuline (indicazione 
basata su serie di casi, case report) [1­3].

Rituximab determina remissione nel 25­
75% dei casi; la velocità di risposta è soddi­
sfacente in relazione alla storia di cronicità 
e refrattarietà dei pazienti (5,5 settimane in 
media) ed è sostenuta nella maggioranza dei 
casi secondo alcuni studi, nel 15­20% secon­
do altri (talora la risposta è transitoria per 
6­12 mesi, periodo associato, per altro, alla 
deplezione delle cellule B) [4­7].

Tre sono i pattern di risposta: 
precoce: prima della quarta dose;  y
intermedia: tra la settima e l’undicesima  y
settimana;
tardiva: dopo 13 settimane.  y
L a  r i s p o s t a  p re c o c e  è  d o v u t a  a l l a 

saturazione dei recettori macrofagici tramite 
le cellule CD20 opsonizzate, la risposta 
intermedia e tardiva alla deplezione delle 
cellule B e alla secondaria ridotta produzione 
di anticorpi. Si deduce che prima di procede­
re con un’ulteriore terapia, bisogna aspettare 
un tempo ragionevole (talora si verificano 
risposte tardive a un anno).

Mancano, infine, sicuri elementi predittori 
di risposta: la prognosi sembra peggiore per 
i pazienti trattati più intensivamente (al­
meno tre schemi terapeutici) e per tempo 
maggiore (> 10 anni dalla diagnosi), inoltre 



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D. Tirotta, V. Durante

i non splenectomizzati sembrerebbero avere 
una risposta più precoce (non confermata in 
tutti gli studi). 

I più responsivi sarebbero i pazienti con 
breve storia di malattia, perché l’espansione 
oligoclonale T non sarebbe ancora critica; al 
contrario se le cellule T fossero sovraespresse, 
continuerebbero a stimolare la produzione 
di anticorpi a prescindere dal pattern cito­
chinoico presente.

 Rituximab è stato sviluppato per il trat­
tamento del linfoma; il primo report relati­
vo all’impiego nella ITP risale al 2001 [8]. 
Il razionale per il suo impiego nella ITP è 
correlato alla sua azione nella deplezione 
delle cellule B con conseguente produzione 
di anticorpi anti­piastrine. Un altro possibi­
le meccanismo è correlato alla modulazione 
delle cellule T [9]. In una review recente, 
basata su 19 report sull’efficacia in 313 pa­
zienti con ITP e 29 articoli sulla sicurezza 
(306 pazienti), la risposta completa era stata 
definita come conta piastrinica > 150 x 109/l 
e la risposta parziale come piastrine > 50 x 
109/l [10]. La risposta completa era stata rag­
giunta nel 43,6% dei pazienti, quella parziale 
nel 62,5%. La durata della risposta variava da 
2 a 48 mesi. Si erano verificati eventi avversi 
lievi o moderati in 21,6% soggetti, mentre 
il 3,7% era andato incontro a eventi avversi 
gravi o pericolosi per la vita. 

L’interesse verso rituximab come alter­
nativa alla splenectomia è stato studiato in 
maniera prospettica in uno studio in aperto 
condotto su 60 pazienti con ITP cronica e 
canditati alla splenectomia. Rituximab ha 
permesso di ottenere un 40% di risposte 
a lungo termine, senza eventi avversi gravi 
[11]. Tali esiti sono stati confermati da uno 
studio controllato condotto su oltre 100 pa­
zienti che ha mostrato un elevato tasso di 
risposta a 2 anni [12]. Questi dati eviden­
ziano come rituximab possa rappresentare 
una valida alternativa alla splenectomia in 
soggetti con ITP cronica. Rimane aperta la 
questione del dosaggio. Il dosaggio normal­
mente impiegato nei vari studi è di 375 mg/
m2 in 500 mg di glucosata al 5% in infusio­
ne continua di 4 ore, una volta/settimana x 4 
settimane, previa somministrazione profilat­
tica di antipiretici e antistaminici 30 minuti 
prima (paracetamolo 500 mg, clorfenamina 
10 mg, idrocortisone 100 mg ev). Tale scelta 
posologica è basata sull’impiego standard nei 
soggetti con linfoma. È tuttavia possibile che 
posologie differenti possano rivelarsi efficaci, 
ad esempio è descritto anche un ritrattamen­
to con rituximab (375 mg/m2) ogni 6 mesi, 
con buona risposta. Inoltre alcune casistiche 
sostengono la pari efficacia di cicli con bas­
se dosi (100 mg/m2) ogni settimana, per 4 
settimane [13,14].

Farmaco Posologia note

Micofenolato mofetile 1,5-2 g/die per os Risposta nel 55-80% dei casi (completa nel 24-33%), latenza di 2-13 mesi. 
Eventi avversi tenui e reversibili: nausea, cefalea, diarrea, mal di schiena. 
Sono necessari ulteriori studi

Danazolo 200 mg 2-4 volte/die per 
almeno 2 mesi

Efficace nel 50-80 %, lunga latenza (dà recidive se somministrato < 6 
mesi). Indicato per S da OIverlap (ITP e LES), donne anziane e sottoposte 
a splenectomia. Molteplici i collaterali: epatotossicità, virilizzazione, 
amenorrea, rash, aumento ponderale

Azatioprina * 2 mg/kg fino a un max di  
150 mg al giorno

Da continuare almeno 6 mesi prima di essere considerata inefficace, si 
riduce al mantenimento, appena le piastrine risalgono. Riduce numero e 
funzione delle cellule B e T.

Ciclofosfamide * 1-1,5 mg/m2 ogni 4 settimane Riduce numero e funzione delle cellule B e T. Risposta nell’85% dei casi, 
mantenuta nel 50%. Nel 22% dei casi: neutropenia, trombosi e infezioni

Ciclosporina * Basse dosi: 5 mg/kg/die per 6 
giorni, ridotti a 2,5-3 mg/kg/die
Alte dosi: 5-6 mg/kg/die

Inibisce le cellule T, l’attivazione antigene-indotta TCD4 e la produzione di IL2 e 
altre citochine: è efficace nel 50-55% dei casi; nel 30-40% risposta completa 
e persistente per mesi e anni. Frequenti i collaterali: ipertensione, dolore 
muscolare, cefalea, aumento della creatinina. Più tollerate basse dosi 

Vincristina ** 1 mg ev, occasionalmente 2 mg Può dare neuropatia. Poco utilizzato: efficacia transitoria dopo 1-3 
settimane e risposta sostenuta < 10% dei casi

Vinblastina ** 5-10 mg ev per 4-6 settimane 
infusi ev ogni 6-8 ore

Può dare leucopenia. Poco utilizzato: efficacia transitoria dopo 1-3 settimane 
e risposta sostenuta < 10% dei casi

Dapsone 75-100 mg/die per os Risposta transitoria nel 40-50% dei casi. Molteplici i collaterali: cianosi, 
metaemoglobinopatia, emolisi, rash, nausea, vomito, cefalea

Compat-1H (anticorpo 
monoclonale anti CD-52)

Latenza di risposta da 4-6 settimane a 4-9 mesi. Dà importanti collaterali: 
rigor e febbre in corso di infusione, marcata linfopenia in tutti i trattati

Tabella III
Principali farmaci 
immunosoppressori 
utilizzati nell ’ITP
* Farmaci 
immunosoppressori, usati 
per necessità di elevare 
velocemente le piastrine; 
può essere utilizzato 
metilprednisolone associato a 
ciclofosfamide

** Alcaloidi della 
vinca: stimolano la 
trombocitopoiesi e 
sopprimono l’immunità 
umorale e cellulare



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Un caso di Morbo di Werlhof sottoposto con successo al trattamento non convenzionale con rituximab 

altri farmaci
Esiste, infine, tutta una serie di farmaci 

(Tabella III) associati a risposta nel 30­35% 
dei casi, risposta che peraltro dura poche 
settimane ed è gravata da severi effetti colla­
terali. Questi farmaci sono pertanto sempre 
meno utilizzati. 

Altri trattamenti al momento sono di uso 
solo sperimentale. L’attuale strategia terapeu­
tica dell’ITP prevede la soppressione della 
produzione di auto­anticorpi o l’inibizione 
della distruzione delle piastrine. Spesso però 
è l’incremento della produzione piastrinica 
a non essere ottimale: ad esempio per di­
struzione della trombopoietina (TPO) da 
parte della massa megacariocitaria espansa, 
per autoanticorpi leganti i megacariociti, per 
apoptosi dei megacariociti, e/o bassi livelli 
di TPO [15].

Alcuni nuovi farmaci, pertanto, mirano ad 
agire sulla produzione piastrinica. La prima 
generazione di tali composti è costituita da 
fattori di crescita (MGDF, Megakaryocyte 
Growth and Differentiation Factor), ritirati 
però dal commercio perché nei sani stimo­
lano la produzione di anticorpi.

La seconda generazione è composta da 
peptidi TPO­mimetici che attivano il recet­
tore per TPO e altre molecole (non­peptidi 
TPO­mimetici e anti­TPO) che si legano 
al TPO receptor. I maggiori effetti colla­
terali associati sembrano essere trombosi, 
neoplasie/leucemia, produzione di anticor­
pi, fibrosi midollare e peggioramento della 
piastrinopenia alla sospensione. Due sono le 
sostanze testate nei trial di fase II e III, con 
risultati incoraggianti: romiplostin/AMG 
531 (iniezione sc settimanale per 1­6 setti­
mane) ed eltrombopag (per os 1 cpr/die per 
6 settimane) [15].

la terapia eradicante  
dell’Helicobacter pylori

Helicobacter pylori è positivo nel 43­75% 
dei pazienti con ITP e rappresenta una 
possibile concausa nella patogenesi della 
malattia. 

La terapia eradicante è efficace nell’84­
100% dei pazienti, determinando una re­
missione completa nel 25%­46% e parziale 
nell’8­44% [3]. Benché gli studi condotti 
siano pochi (alcuni di questi sono però 
trial randomizzati controllati e studi os­
servazionali), il trattamento è poco costo­
so, semplice e di limitata tossicità; inoltre 
spesso evita la necessità di un’immunosop­
pressione. La terapia sembra meno efficace 

nelle ITP presenti da tempo e con < 30.000 
piastrine.

ConClUsIonI

L’ITP è spesso over­trattata, sebbene i 
pericoli di ogni terapia siano molteplici. Se, 
da un lato, infatti, asintomaticità (21% dei 
casi), bassa percentuale di severe emorragie 
in pazienti a rischio (0,0162­0,0389 casi/
pazienti a rischio ogni anno) e maggior peso, 
come causa di morte, di infezioni secondarie 
a immunosoppressione rispetto alle emorra­
gie lasciano propendere per un differimen­
to terapeutico, dall’altra alcuni elementi di 
rischio per emorragie fatali (età > 60 anni e 
livello di piastrine persistentemente inferio­
re alla soglia) consentono di propendere per 
una strategia più aggressiva.

Nel nostro caso la scarsa risposta alla tera­
pia convenzionale, instaurata per la prolun­
gata persistenza di severa piastrinopenia, è 
stata motivo di perplessità sulla correttezza 
diagnostica e ha determinato l’esecuzione 
di ulteriori accertamenti, come la biopsia 
osteomidollare.

I pazienti che non rispondono alla prima 
e seconda linea sono un dilemma terapeuti­
co: sono basse le chance di remissione e alte 
le possibilità di effetti collaterali. Mancano 
evidenze: sono pochi i soggetti con severa 
trombocitopenia post­splenectomia, rara­
mente sono descritti outcome diversi dalla 
conta piastrinica, gli studi sono condotti su 
un numero limitato di pazienti, non sono 
controllati, hanno campione eterogeneo, 
breve follow­up e risentono dei bias inerenti 
i trial osservazionali.

Nel caso descritto si è optato per rituximab 
(data la negatività del gruppo Rh e l’impos­
sibilità di effettuare subito la splenectomia, 
per la severa piastrinopenia), che, data la ri­
sposta sostenuta, non è risultato un tratta­
mento medico propedeutico alla chirurgia, 
ma una terapia definitiva.

Non abbiamo, infine, riscontrato eventi 
avversi post­infusivi, in linea con i dati della 
letteratura: se infatti, mancano forti evidenze 
circa le indicazioni e l’efficacia di rituximab, 
dall’altra i suoi effetti collaterali sembrano 
scarsi (21,6% effetti moderati/medi, 3,7% 
severi: ipogammaglobulinemia, ipotensione, 
broncospasmo, reazioni di ipersensibilità, 
raramente shock cardiogeno). Al contrario 
le altre opzioni terapeutiche determinano 
infrequentemente risposta sostenuta e sono 
gravate da alta morbilità (emorragie e infe­
zioni) e mortalità (> 20% a 10 anni).



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D. Tirotta, V. Durante

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Punti chiave
La porpora idiopatica trombocitopenica è una diagnosi di esclusione, la cui formulazione  y
non prevede il dosaggio routinario degli anticorpi anti-piastrine
L’approccio terapeutico, mai scevro da rischi, va differito fino all ’insorgenza di condizioni  y
di pericolo di sanguinamento e si prefigge la riduzione del rischio emorragico, non la nor-
malizzazione della conta piastrinica
Soprattutto nei casi refrattari la strategia terapeutica non è codificata, ma va individua- y
lizzata in base al singolo paziente


