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Clinical Management Issues

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Claudia Bernardini 1, Raffaella Rosso 1

Caso ClInICo

Descriviamo il caso di un uomo caucasico 
di 45 anni che ha fatto uso di droghe per via 
endovenosa dal 1982 al 2000 e che si trova 
attualmente in terapia sostitutiva con me-
tadone. Il paziente ha effettuato nel 1988 il 
primo test HIV, risultato positivo, e, a partire 
dal 1990, è stato seguito presso l’ambulatorio 
della Clinica di Malattie Infettive dell’Ospe-
dale San Martino di Genova. Dagli esami 
ematochimici eseguiti all’inizio della presa 
in carico risultava anche affetto da un’epa-
topatia HCV-correlata.

La situazione immuno-virologica iniziale 
(CD4+ = 520 cell/mm3) ha consentito di po-
sticipare l’inizio della terapia antiretrovirale, 
cominciata poi nel 1994 con una monotera-
pia con zidovudina.

Per il persistere di uno scarso controllo 
immuno-virologico, probabilmente correla-
to anche alla scarsa compliance del paziente, 
sono state variate molte linee terapeutiche.

Efficacia e tollerabilità  
di darunavir ed etravirina  

in un paziente con retrovirosi  
e multipli fallimenti terapeutici

abstract
Drug resistance to antiretroviral regimen is a challenging problem in HIV-infected patients. 
We describe a case of a 45-year-old Caucasian male that, after failure of several successive 
antiretroviral regimens, has been successfully treated with a combination of darunavir, a protease 
inhibitor, and etravirine, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
This case report underlines the difficulties of everyday management of HIV-infected patients 
and the importance of an early identification of resistances and the individualization of the 
therapy

Keywords: antiretroviral regimen, resistance, etravirine, darunavir
Efficacy and safety of darunavir and etravirine in a patient with retroviruses and multiple 
virologic failure 
CMI 2009; 3(3): 109-112

1 Clinica di Malattie 
Infettive e Tropicali, 
Università degli studi di 
Genova, Genova

Corresponding author
Dott.ssa Raffaella Rosso 
raffaella.rosso@unige.it

Perché descriviamo questo caso?
Il caso clinico descritto consente di sotto-
lineare la problematica, molto attuale, 
dell ’insorgenza di resistenze alle diverse 
classi di farmaci antiretrovirali, che ren-
de la gestione del paziente sieropositivo 
sempre più difficile. Permette inoltre di 
evidenziare l ’efficacia di alcuni farmaci 
recentemente approvati, quali darunavir 
ed etravirina, nel trattamento dei sogget-
ti multi-resistenti

Caso clinico

Nel 1998 il paziente ha iniziato la prima 
terapia antiretrovirale con inibitori delle 
proteasi (IP), con un regime composto da 
ritonavir, didanosina e stavudina, senza ot-
tenere comunque una soppressione della 
carica virale. 

Lo stesso è accaduto con tutti i regimi in-
trapresi negli anni a seguire. Alla fine il pa-
ziente ha effettuato una terapia con cinque 
diversi IP (ritonavir, saquinavir, nelfinavir, 



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Efficacia e tollerabilità di darunavir ed etravirina in un paziente con retrovirosi e multipli fallimenti terapeutici

lopinavir e atazanavir) e con un inibitore 
nucleosidico della trascrittasi inversa (efa-
virenz) (Tabella I). 

A giugno 2008 il paziente si presentava 
in buone condizioni cliniche, in stadio B2 
(polmoniti batteriche ricorrenti) secondo 
la classificazione CDC (Centers for Disease 
Control), con una carica virale di 11.500 co-
pie/ml e con un valore di CD4+ pari a 354 
cell/mm3 (19,5%).

Il test di resistenza genotipico mostrava 
alcune mutazioni maggiori (I54V, V82A, 
L90M) e alcune mutazioni minori (L10IV, 
L33F, F53L, A71V, G73S) per quel che 
riguarda i geni delle proteasi e mutazio-
ni (M41L, E44D, D67N, T69D, V118I, 
M184V, L210W, T215Y ) per i geni delle 
trascrittasi. In pratica il paziente risultava 
resistente a tutti gli IP e, considerando il 
precedente fallimento con efavirenz, poteva 
essere considerato anche resistente a tutti gli 
inibitori non nucleosidici della trascrittasi 
inversa (NNRTI) disponibili in commercio. 
Si è quindi deciso di iniziare una terapia con 
darunavir/ritonavir, etravirina e lamivudina.

Dopo un mese di terapia si è assistito a 
una notevole diminuzione della carica vi-
rale (135 copie/ml) e a un incremento nel 
numero (519 cell/mm3) e nella percentuale 
(20,4%) dei CD4+.

Dopo tre mesi, il paziente ha presenta-
to per la prima volta nella sua vita carica 
virale soppressa. Durante il primo anno 

di follow-up, la carica virale si è mantenu-
ta costantemente sotto le 50 copie/ml e il 
numero dei CD4+ ha raggiunto 517 cell/ 
mm3 (26,7%).

Il paziente ha tollerato bene il nuovo re-
gime terapeutico, dimostrando una totale 
aderenza all’assunzione dei farmaci.

DIsCussIonE

Nonostante la terapia antiretrovirale abbia 
dimostrato un’enorme efficacia nel tratta-
mento dell’infezione da HIV, parallelamen-
te si è assistito all’emergenza di ceppi virali 
resistenti a molte delle terapie attualmente 
disponibili, oggi una delle cause fondamen-
tali di fallimento terapeutico [1,2].

Per questo motivo è importante lo svi-
luppo di nuovi farmaci che siano ben tol-
lerati, attivi contro ceppi resistenti e con 
un’alta barriera genetica per la selezione di 
resistenze [3]. Questo caso clinico dimostra 
l’efficacia di un regime basato su darunavir/
ritonavir, etravirina e lamivudina in un pa-
ziente che ha dimostrato negli anni prece-
denti scarsa compliance alle terapie e il cui 
test di resistenza genotipico non permetteva 
molte opzioni terapeutiche. 

Lamivudina, nonostante la presenza del-
la mutazione M184V, che la rende inattiva, 
è stata mantenuta per la sua azione contro 
la fitness virale. Attualmente è stata sospe-
sa, dopo un mese di assunzione, in consi-

Terapia antiretrovirale Inizio Fine Carica Virale CD4+ CD4+(%)

AZT 09/11/1994 19/11/1996 N.D. 376 16

AZT+DDI 20/11/1996 19/08/1997 N.D. 295 14

AZT+3TC+DDI 20/08/1997 16/06/1998 18.000 380 18

DDI+D4T+RTV 17/06/1998 17/01/1999 190.000 322 16

DDC+D4T+SQV 18/01/1999 04/11/1999 130.000 458 18

AZT+3TC+SQV/r 05/11/1999 23/11/1999 400.000 399 19

AZT+3TC+NFV 24/11/1999 23/08/2000 58.000 459 22

D4T+DDI+EFV 24/08/2000 27/08/2001 95.000 600 19

ABC+DDI+LPV/r 13/11/2001 06/12/2001 159.000 513 22

D4T+DDI+LPV/r 07/12/2001 12/10/2002 4.100 662 20

TDF+3TC+SQV/r 30/01/2003 13/08/2003 209.000 589 19

TDF+DDI+EFV 14/08/2003 07/08/2005 16.400 409 23

TDF+3TC+ATV/r 08/08/2005 07/12/2006 49.600 337 19

3TC 08/12/2006 12/07/2007 19.400 415 22

AZT+3TC+LPV/r 13/07/2007 05/06/2008 17.300 213 16

3TC+ETR+DRV/r 06/06/2008 In corso 11.500 354 19,5

Tabella I
Riassunto dei regimi 
terapeutici effettuati dal 
paziente 
3TC = lamivudina;  
ABC = abacavir;  
ATV = atazanavir;  
AZT = zidovudina;  
D4T = stavudina;  
DDC = zalcitabina;  
DDI = didanosina;  
EFV = efavirenz;  
ETR = etravirina;  
LPV = lopinavir;  
NFV = nelfinavir;  
RTV = ritonavir;  
SQV = saquinavir;  
TDF = tenofovir 
DRV = darunavir 
/r = ritonavir 



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C. Bernardini, R. Rosso

derazione della buona risposta immuno-
virologica ottenuta col restante schema 
terapeutico.

Darunavir è un nuovo IP attivo sia con-
tro ceppi di virus wild-type, sia contro ceppi 
multi-resistenti [4]. Viene assunto in asso-
ciazione a una bassa dose di ritonavir (100 
mg/bid) ed è stato approvato in Italia a 
luglio del 2007 per l’uso in pazienti adulti. 
Ha dimostrato una forte attività antivirale e 
una buona tollerabilità in pazienti con virus 
multi-resistenti e che hanno fallito almeno 
tre linee terapeutiche a base di IP [5]. Re-
centi studi hanno dimostrato la presenza di 
11 mutazioni, 5 maggiori (I50V, I54L/M, 
L76V, I84V ) e 6 minori (V11I, V32I, L33F, 
I47V, G73S, L89V ), associate a una minore 
suscettibilità al farmaco [6]. 

Il nostro paziente presentava due delle 
mutazioni minori e questo gli conferiva una 
resistenza intermedia. Ad avvalorare la no-
stra scelta, però, sono stati i risultati di due 
studi pubblicati. Il primo dimostra l’esistenza 
di alcune mutazioni che hanno un impatto 
favorevole sull’efficacia di darunavir. Secon-
do questo studio le mutazioni identificate 
sarebbero E35D e V82A, quest’ultima pre-
sente nel test genotipico del nostro paziente 
[7]. Il secondo studio, invece, analizza i dati 
provenienti dai trial POWER 1 e 2 metten-
do a confronto la risposta alla terapia di un 
gruppo di pazienti che assumevano daruna-
vir come IP, rispetto a un gruppo di controllo 
in terapia con altri IP. Tutto ciò veniva rela-
zionato alla suscettibilità al farmaco valutata 
secondo il test di resistenza genotipico ese-
guito al baseline. I risultati hanno dimostrato 
la superiorità di darunavir rispetto al gruppo 
di controllo indipendentemente dalla sua 
suscettibilità al test di resistenza [3]. Que-
sti esiti evidenziano l’utilità di tale farmaco, 
specialmente in pazienti multi-falliti, il cui 
test di resistenza non lascia al medico molte 
opzioni terapeutiche.

Etravirina è un NNRTI di seconda gene-
razione, approvato recentemente (18 giugno 
2009) in Italia. Quando è stato scelto da noi 
come terzo farmaco era disponibile solo nel 
protocollo di accesso allargato (EAP), per 
cui abbiamo deciso di arruolare il paziente 
nel protocollo. La nostra scelta si è rivolta 
verso questo farmaco in considerazione del 

precedente fallimento terapeutico con efa-
virenz, nonostante il test di resistenza non 
mostrasse mutazioni verso i geni della tra-
scrittasi. Come è risaputo, le mutazioni nei 
confronti degli NNRTI non sono più visibili 
al test di resistenza dopo alcuni mesi dalla 
loro sospensione. Per questo motivo è stata 
scelta etravirina, che ha dimostrato efficacia 
nell’abbattimento della carica virale, anche 
in pazienti che mostravano resistenza sia a 
efavirenz sia a nevirapina [8].

La scelta è inoltre stata supportata dai 
risultati di uno studio che ha dimostra-
to l’enorme efficacia immuno-virologica 
dell’associazione darunavir/ritonavir ed 
etravirina a 24 settimane di terapia, senza 
effetti tossici e inaspettate interazioni far-
macologiche [9].

ConClusIonI

Il caso clinico qui riportato sottolinea le 
difficoltà che pone la gestione quotidiana di 
un paziente con una lunga storia di infezio-
ne da HIV e multipli fallimenti terapeutici. 
Nonostante esistano delle linee guida da 
seguire (vedi algoritmo diagnostico finale) 
[1], ogni paziente necessita di una terapia 
personalizzata e di un differente approccio 
da parte del clinico. 

In questo caso particolare si è dimostra-
to efficace un regime terapeutico basato su 
farmaci di recente approvazione. Senza la 
possibilità di effettuare una nuova terapia 
antiretrovirale, il paziente non avrebbe mai 
raggiunto la soppressione a lungo termine 
della carica virale. Tutto ciò rende evidente 
quanto sia importante sviluppare nuovi far-
maci per far fronte all’aumento di ceppi virali 
resistenti. È comunque di estrema importan-
za effettuare un counselling personalizzato 
al paziente per quel che riguarda la corretta 
assunzione della terapia antiretrovirale, al 
fine di limitare il più possibile lo sviluppo 
di resistenze alla terapia.

DIsClosurE

Gli Autori dichiarano di non avere alcun 
confitto di interessi di natura finanziaria.



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Efficacia e tollerabilità di darunavir ed etravirina in un paziente con retrovirosi e multipli fallimenti terapeutici

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algorITMo DIagnosTICo pEr la ValuTazIonE DEl FallIMEnTo 
VIrologICo DI pazIEnTE In TErapIa anTIrETroVIralE

paziente in terapia 
antiretrovirale

Carica virale  
< 50 copie/ml

Continuare terapia

Carica virale  
> 50 copie/ml

Considerare possibile 
errore di laboratorio o 

temporaneo aumento della 
carica senza valore clinico

Ripetere carica virale
Carica virale  

< 50 copie/ml

Carica virale  
> 50 copie/ml

Esecuzione del test  
di resistenza genotipico

Cambio regime 
terapeutico


