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Clinical Management Issues

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Manuela Pedron 1

Lo screening neonatale  
e il ruolo del pediatra di base

IntroduzIone 

Le malattie metaboliche sono patologie 
ereditarie a trasmissione genetica causate 
dall’assenza o dalla carenza di uno dei siste-
mi intracellulari deputati a una o più delle 
vie metaboliche essenziali. 

Tale alterazione genera l’assenza o la ri-
duzione di un enzima specifico, con con-
seguente blocco della via metabolica im-
plicata e accumulo dei metaboliti a monte 
del blocco. 

La classificazione accettata universalmen-
te è quella di Saudubray, che suddivide que-
ste malattie in tre aree (Tabella I) [1]. 

Le manifestazioni cliniche sono molto 
varie e dipendono dalla via metabolica che 
viene interrotta: possono essere acute e pe-
ricolose per la vita del bambino oppure di 
carattere cronico e con una degenerazione 
lenta e potenzialmente possono causare 
danni a carico di qualunque sistema o orga-
no (ad esempio possono generare ritardi di 
tipo mentale, problemi motori o disturbi di 
svariati apparati, quali il sistema gastrointe-
stinale e il cardiocircolatorio). Anche l’età di 
esordio è estremamente variabile e dipende 
dal momento in cui l’accumulo di metaboliti 
tossici o la carenza del substrato enzimati-
co diventano significativi. L’esordio inoltre 
può essere esacerbato da fattori ambientali, 
quali le abitudini dietetiche o altre patologie 
intercorrenti. 

Benché la prevalenza di ogni singola pa-
tologia non sia molto elevata, il loro peso 
complessivo non è da sottovalutare: ne-
gli Stati Uniti l’incidenza totale di questo 
gruppo di malattie è stimata tra 1/1.400 e 

1/5.000 nati vivi, mentre in Italia è intorno 
a 1/2.500 nati vivi. 

L’errore più comune nella gestione delle 
malattie metaboliche ereditarie risiede nel 
ritardo diagnostico [2]. Il riconoscimento 
precoce delle malattie metaboliche eredita-
rie, ottenuto tramite lo screening neonatale, 
è infatti la condizione essenziale affinché 
possano essere curate in maniera adeguata: 
dove già applicato, si è registrata, infatti, la 
riduzione della morbilità, delle ospedalizza-
zioni e della mortalità precoce (la cosiddetta 
“morte in culla”).

Al contrario di quanto spesso si crede, la 
diagnosi delle malattie metaboliche non ri-
chiede l’utilizzo di tecniche particolarmente 
sofisticate: il sospetto diagnostico è possibile 
anche per il pediatra che opera sul territorio 
e  le indagini di primo livello possono essere 
eseguite nei laboratori di base. 

Gli screening neonatali sono stati intro-
dotti circa 50 anni fa negli Stati Uniti, in se-
guito alla messa a punto del test di Guthrie 
per la fenilchetonuria, e sono stati poi intro-
dotti in svariati Paesi europei, in Australia 
e in India. Successivamente, con metodiche 
analoghe, sono state sottoposte a screening 
in alcuni Paesi altre 2-3 malattie ereditarie 
(galattosemia, malattia delle urine a sciroppo 
d’acero e difetto di biotinidasi) e le analisi 
per l’ipotiroidismo congenito e per la fibro-
si cistica. Alla fine degli anni ’90 sono state 
messe a punto nuove modalità diagnostiche, 
tra cui la spettrometria di massa Tandem, che 
hanno permesso di individuare con maggiore 
facilità questo tipo di patologie. In partico-
lare la spettrometria di massa Tandem con-
sente, tramite l’esame di una singola goccia di 

editoriale

1 Vice presidente AISMME 
- Associazione Italiana 
Sostegno Malattie 
Metaboliche Ereditarie 
Onlus

 Corresponding author
 Manuela Pedron
 info@aismme.org 



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Editoriale

AISMME (Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie)

L’AISMME è stata costituita nel novembre 2005 da un gruppo di genitori con figli af-
fetti da malattie metaboliche ereditarie. Ha sede a Padova. Lavora a supporto di malati e 
famiglie su tutto il territorio nazionale attraverso:

un  y sito internet (www.aismme.org) che riporta le attività dell ’AISMME, news dal mon-
do relative alle malattie metaboliche ereditarie, informazioni su centri di cura e diagnosi, 
consigli sui problemi relativi all ’aspetto socio-sanitario nella gestione dei malati
un  y Centro di aiuto/ascolto per informazioni e consigli pratici: numero verde 800.910.206, 
Tel. 049/99.00.700 tutti i giorni dalle 10.00 alle 17.00. Rispondono genitori, in colla-
borazione anche con medici dei centri screening, dei centri di cura e di diagnosi
il y  notiziario Aismme News: l’organo di informazione dell’associazione che tratta gli 
argomenti della prevenzione neonatale e delle malattie metaboliche ereditarie, di-
stribuito a medici e operatori sanitari, inviato in tutta Italia e scaricabile anche dal sito 
internet

sangue, di analizzare contemporaneamente 
e quantificare vari metaboliti (acilcarnitine, 
aminoa cidi), consentendo di identificare alla 
nascita circa 40 malattie metaboliche: aci-
durie orga niche, difetti della β-ossidazione 
degli acidi grassi, aminoacidopatie e difetti 
del ciclo dell’urea. 

In Italia la Regione che per prima ha ap-
plicato a tutti i neonati lo screening allar-
gato è stata, nel 2004, la Toscana. A partire 
da questa prima esperienza anche le altre 

Regioni si stanno organizzando affinché lo 
screening metabolico allargato possa essere 
attivato a tutti i neonati del loro territorio: 
la Sicilia ha già attivato la fase sperimentale 
del test, in Emilia Romagna se ne discute a 
livello istituzionale. Invece su progetto spe-
rimentale sin dal 2004 è stato applicato da 
qualche anno a tutti i neonati della Liguria 
e una parte del Lazio. Entro il 2009, grazie 
anche alle campagne di sensibilizzazione 
dell’Associazione Italiana Sostegno Ma-

Aminoacidopatie-difetti  
del ciclo dell’urea 

Acidurie  
organiche 

difetti della beta-ossidazione 
degli acidi grassi 

Fenilchetonuria y
Iperfenilalaninemia  y
Iperglicinemia non chetotica  y
Argininemia  y
Tirosinemia tipo I-II-III  y
Malattia delle urine a sciroppo  y
d’acero (MSUD) 
Ipermetioninemia  y
Iperammoniemia,  y
iperornitinemia, 
omocitrullinemia  
(Sindrome HHH) 
Atrofia girata della coroide e  y
della retina 
Omocistinuria  y
Deficit di argininsuccinico  y
sintetasi 
Deficit di argininsuccinico liasi  y
Deficit di arginasi  y
Citrullinemia tipo II (deficit di  y
citrina) 

Propionico aciduria  y
Metilmalonico aciduria   y
(difetti mut, Cbl A, B, C, D) 
Malonico aciduria  y
Isovalerico acidemia  y
Glutarico aciduria tipo I  y
Deficit di olocarbossilasi  y
sintetasi 
Deficit di biotinidasi  y
Deficit di idrossi metil-glutaril- y
CoA-liasi 
3-metilglutaconico aciduria  y
Deficit di 3-metilcrotonil CoA- y
carbossilasi 
Deficit di  y β-chetotiolasi 
Deficit 2-metilbutirril-CoA- y
deidrogenasi 
Deficit 2-metil-3-idrossibutirril- y
CoA-deidrogenasi 

Deficit di acil-CoA-deidrogenasi  y
a catena corta (SCAD) 
Deficit di acil-CoA-deidrogenasi  y
a catena media (MCAD) 
Deficit di acil-CoA-deidrogenasi  y
a catena molto lunga (VLCAD) 
Deficit di idrossi-acil-CoA- y
deidrogenasi a catena lunga 
(LCHAD) 
Deficit Proteina Trifunzionale  y
(TFP) 
Deficit multiplo di acil-CoA  y
deidrogenasi (MAD) 
Deficit del trasportatore di  y
carnitina 
Deficit di carnitin palmitoil  y
transferasi tipo I 
Deficit di carnitin palmitoil  y
transferasi tipo II 
Deficit di carnitina-acilcarnitina  y
translocasi

tabella I
Le 40 malattie 
metaboliche ereditarie 
identificabili mediante 
screening neonatale



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M. Pedron

lattie Metaboliche Ereditarie (AISMME), 
lo screening metabolico allargato troverà 
applicazione in tutto il Veneto, nel Friuli 
Venezia Giulia e nelle Provincie di Trento 
e Bolzano [3]. 

IL ruoLo deL pedIAtrA

Nel maggio 2008 la SISSME (Società 
Italiana Studio Malattie Metaboliche Ere-
ditarie) e la SISN (Società Italiana Scree-
nings Neonatali) hanno elaborato “Linee 
guida per lo screening neonatale esteso e la 
conferma diagnostica” [4] con lo scopo di 
definire l’elenco delle patologie diagnosti-
cabili con l’introduzione di uno screening 
esteso e di individuare ruoli e competenze 
dei professionisti impegnati a diverso livello 
nella cura di tali malattie.

In Figura 1 è riportato il percorso che 
intercorre tra il sospetto diagnostico e la 
presa in carico del paziente con accertata 
presenza di malattia rara. All’interno di tale 
flusso è possibile individuare diversi livelli 
di assistenza:

livello di base: pediatra che opera sul ter- y
ritorio e responsabile del reparto di ma-
ternità a cui è afferito in prima istanza il 
paziente;
livello intermedio: specialista in malattie  y
metaboliche pediatriche a cui fare riferi-
mento in fase diagnostica e per l’imposta-
zione della terapia;
livello di struttura clinica integrata: re- y
parto degenza ordinaria e reparto terapia 
intensiva o sub-intensiva;
consulto specialistico: genetista medico,  y
patologo clinico, specialista in endocri-
nologia e metabolismo, ecc. 
All’interno di questo processo il ruolo del 

pediatra è fondamentale. In primo luogo, 
data l’importanza della diagnosi precoce per 
questo tipo di patologie, è importante che il 
pediatra mantenga sempre un forte sospetto 
diagnostico. In questa prima fase il compi-
to del pediatra è quello di avviare gli esami 
di primo livello, indirizzando i genitori del 
bambino al laboratorio di riferimento.

Ma l’applicazione del test è solo un primo 
passo, anche se importante: nell’eventualità 
in cui lo screening abbia dato esito positi-
vo, è poi necessario che il pediatra si impe-
gni nella presa in carico del piccolo malato. 
La diagnosi precoce mediante screening 
neonata le consente infatti di adottare una 
terapia, talvolta già in fase presintomatica. 

Test di I istanza

Sospetto positivo

Retest duplicato

Positivo

Valutazione rischio

Richiamo  
basso rischio

Positivo

Contattare 
maternità

Contatto diretto 
paziente

Richiamo 
alto rischio

Negativo

Negativo

Caso chiuso

Caso chiuso

Contatto diretto 
paziente

Contattare 
maternità

Contattare 
centro clinico di 

riferimento
Test conferma

Al follow-up
Registro malattie 

rare

Il trattamento consiste spesso in una terapia 
dietetica, che ad esempio può prevedere la 
riduzione dell’assunzione di cibi proteici con 
supplementazione tramite miscele di amino-
acidi (es. dieta povera di fenilalanina nella 
fenilchetonuria, povera in leucina-isoleucina-
valina nella malattia delle urine a sciroppo 
d’acero, a contenuto proteico limitato nelle 
organico acidurie) o pasti regolari evitando 
digiuni prolungati, talora con ridotto apporto 
di grassi in alcuni difetti della beta-ossidazio-
ne mitocondriale. In altri casi può essere utile 
la terapia vitaminica (ad esempio vitamina 
B12 nella metilmaloni coaciduria, biotina nei 
difetti multipli di carbossilasi) e/o la terapia 
farmacologica (ad esempio carnitina in orga-
nicoacidurie e difetto sistemico di carnitina 
o L-dopa in iperfenilalaninemia da difetti 
BH4). Benché la terapia sia spesso decisa in 
accordo con lo specialista di malattie meta-
boliche, è il pediatra che è tenuto seguire il 
paziente nella fase di follow-up, verificando 

Figura 1
Flusso dal sospetto 
diagnostico alla presa in 
carico del paziente [4]



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Editoriale

l’aderenza alla terapia e la sua efficacia. Il 
pediatra potrà inoltre trovare aiuto e indi-
rizzare le famiglie dei bambini con queste 
patologie alle Associazioni di pazienti, che 
potranno supportarli nella quotidianità della 
convivenza con la malattia.

Infine il pediatra può essere di aiuto alle 
Società scientifiche impegnate nella cura 
delle malattie metaboliche ereditarie e 
all’Istituto Superiore di Sanità nella raccolta 
dei dati epidemiologici e clinici, per incen-
tivare e supportare la ricerca. 

In conclusione, secondo quanto definito 
dalle linee guida SISSME-SISN il pedia-
tria è tenuto a:

acquisire conoscenze di base sullo scree- y
ning esteso;
acquisire conoscenze di base sulle patolo- y
gie oggetto di screening;
connettersi ai referenti locali dello scree- y
ning;
connettersi agli specialisti di riferimento; y
identificare i possibili soggetti non sotto- y
posti allo screening; 
acquisire la diagnosi e sovrintendere al  y
follow-up a lungo termine;
informare direttamente e con materiali  y
appositi (eventualmente anche multilin-
gue, per gli stranieri) le famiglie.

BIBLIogrAFIA
Saudubray JM, Ogier H, Charpentier C. Clinical approach to inherited metabolic diseases. In: 1. 
Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G (a cura di). Inborn metabolic diseases: diagnosis 
and treatment. Berlin: Springer-Verlag, 1995
Gupta A. To err is genetics: diagnosis and management of Inborn Errors of Metabolism (IEM). 2. 
Anthropologist Special Volume 2007; 3: 415-23
http://www.aismme.org3. 
SISMME-SISN. Linee guida per screening neonatale esteso e conferma diagnostica. Maggio 4. 
2008


