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Clinical Management Issues

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Giuseppe Maina 1, Enrico Pessina 1, Andrea Aguglia 1, Filippo Bogetto 1

IntroduzIone

L’individuazione e il progressivo utilizzo 
di farmaci attivi nel trattamento del Distur-
bo Ossessivo-Compulsivo (DOC) risalgono 
agli anni ’80 [1,2]. Infatti, in tale periodo, 
venne pubblicato il primo studio randomiz-
zato e controllato con placebo sull’impiego 
di clomipramina nel trattamento del DOC. 
Studi successivi confermarono l’utilità della 
clomipramina nel DOC e, a partire dagli 
anni ’90, anche quella di una nuova categoria 
di farmaci: gli inibitori selettivi del reuptake 
della serotonina (Selective Serotonin Reuptake 
Inhibitors, SSRI) [3-6].

Tutti i farmaci impiegati nel tratta-
mento del DOC sono stati inizialmente 
commercializzati per il trattamento dei 
disturbi depressivi e sono comunemente 

Gli inibitori del reuptake 
della serotonina nel disturbo 

ossessivo-Compulsivo: 
antidepressivi o antiossessivi?

Abstract
The recommended pharmacological agents for the treatment of Obsessive-Compulsive Disorder 
(OCD) are serotonin reuptake inhibitors (SRI), used also as antidepressant drugs. Nevertheless, 
the therapeutic prof ile of SRIs shows a lot of differences in OCD and in depression, as 
demonstrated in the trials here described. From a pharmacological point of view, antidepressant 
effect can be obtained with every monoamine reuptake inhibitor, whereas a predominant 
serotonin reuptake inhibition is required to result in an antiobsessive effect; moreover, adding 
pindolol to SSRI therapy, generate opposite effects on SSRI response latency. From a clinical point 
of view, the trials have highlighted differences in the following fields: response rate, therapeutic 
dose, response latency, response curve.
Taken together, these f indings suggest that SRIs have two different clinical properties, 
antiobsessional effect and antidepressant effect, that could be due to different mechanisms of 
actions: further studies have to be performed the better to understand the pathophysiology of 
OCD.

Keywords: clomipramine, SSRIs, antidepressant, Obsessive-Compulsive Disorder
Serotonin reuptake inhibitors in Obsessive-Compulsive Disorder: antidepressant or 
antiobsessional agents?
CMI 2009; 3(1): 15-26

1 Servizio per i Disturbi 
Depressivi e d’Ansia, 
Dipartimento di 
Neuroscienze,  
Università di Torino

 Corresponding author
 Dott. Enrico Pessina
 Via Cherasco 11 

10126 Torino
 Tel: 011-6335425
 Fax: 011-673473
 enricopessina@hotmail.com

Gestione clinica

indicati come antidepressivi; nelle prime 
osservazioni sull’impiego dei farmaci anti-
depressivi nella terapia del DOC era stato 
evidenziato da alcuni Autori un analogo 
andamento della risposta farmacologica 
nei confronti sia dei sintomi ossessivi, sia 
di quelli depressivi. Era stato supposto che 
l’efficacia della terapia con antidepressivi nel 
DOC fosse da attribuirsi a un’azione aspeci-
fica sull’umore [7]. Questa prima interpre-
tazione ha trovato, tuttavia, una smentita in 
una serie di evidenze ormai dimostrate nella 
terapia antiossessiva. 

Il profilo terapeutico degli inibitori del 
reuptake della serotonina (Serotonin Reup-
take Inhibitors, SRI) nel DOC differisce, 
infatti, da quello della depressione in alcuni 
aspetti importanti che verranno di seguito 
analizzati. Presi nel loro insieme, questi ri-



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Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi?

scontri suggeriscono che gli SRI hanno due 
differenti proprietà cliniche: un effetto an-
tiossessivo e un effetto antidepressivo che 
verosimilmente sono da attribuirsi a due 
diversi meccanismi d’azione.

Le maggiori evidenze, da cui emerge che 
l’effetto antiossessivo e l’effetto antidepres-
sivo sono distinguibili, sono sia di tipo far-
macologico che di tipo clinico.

dIfferenze trA effetto 
AntIossessIvo e 
AntIdepressIvo deGlI srI

differenze farmacologiche

Da un punto di vista farmacologico si ri-
levano i seguenti aspetti:

efficacia
Tutti gli inibitori del reuptake delle mo-

noamine hanno un’efficacia antidepressiva, 
ma solo quelli con una preminente attività 
serotoninergica hanno anche un’efficacia 
antiossessiva. Ciononostante la loro poten-
za antiossessiva non è direttamente correlata 
alla loro selettività serotoninergica.

I primi studi sull’impiego della clomipra-
mina nella nevrosi ossessiva apparvero nel 
1967 e furono poi confermati da studi suc-
cessivi tra gli anni ’70 e gli anni ’80 [1,2,8-

11]. Dirimente per la comprensione della 
farmacologia dei principi antiossessivi (si 
può quasi parlare di “dissezione farmacolo-
gica”) fu la serie di studi condotti da Thorén 
e collaboratori [1,2]. Questo Autore compì il 
primo studio randomizzato controllato con 
placebo con l’impiego di nortriptilina e clo-
mipramina; di questi due agenti solo la clo-
mipramina (farmaco triciclico con maggiore 
affinità di tipo serotoninergico) risultava più 
efficace del placebo nel ridurre la sintomato-
logia ossessiva, mentre la nortriptilina, la cui 
azione è prevalentemente sbilanciata a favore 
della noradrenalina, manifestava un’efficacia 
non solo inferiore alla clomipramina, ma non 
significativamente differente dal placebo. In 
seguito a questi primi studi, numerosi altri 
Autori hanno progressivamente validato 
l’utilità di vari farmaci per il trattamento 
del DOC, e tutti hanno dimostrato come 
la condizione imprescindibile per l’attività 
antiossessiva sia quella di avere un’attività 
prevalentemente serotoninergica. Questo 
vale per tutti gli agenti inibitori selettivi del 
reuptake della serotonina, incluso l’ultimo 
introdotto sul mercato: l’escitalopram, che ha 
visto confermata la sua azione antiossessiva 
in alcuni recenti trial [3-6,12-14]. Una serie 
di studi sul trattamento del DOC [15-17] 
hanno messo in evidenza l’utilità a elevati 
dosaggi della venlafaxina, un inibitore del 
reuptake della serotonina e della noradre-

tabella I
Farmaci citati nel testo e 
loro classe terapeutica

farmaco Classe terapeutica

Bupropione Antidepressivo atipico; inibitore della ricaptazione di dopamina e noradrenalina (NDRI)
Buspirone Agonista parziale selettivo dei recettori serotoninergici 5HT

1A

Citalopram Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Clomipramina Antidepressivo triciclico
Desipramina Antidepressivo triciclico
Escitalopram Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Fluoxetina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Fluvoxamina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Hypericum perforatum Antidepressivo fitoterapico
Inositolo Derivato vitaminico
Mirtazapina Antidepressivo atipico; antagonista dei recettori adrenergici a

2
 presinaptici; 

blocco dei recettori 5HT
2
 e 5HT

3

Nortriptilina Antidepressivo triciclico
Paroxetina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Pindololo Beta-bloccante di prima generazione non selettivo con attività simpaticomimetica 

intrinseca
Sertralina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Tramadolo Analgesico oppioide, agonista dei recettori µ; inibisce la ricaptazione di serotonina 

e noradrenalina
Trazodone Antidepressivo eterociclico; inibitore della ricaptazione della serotonina con 

attività antiadrenergica (recettori a) e antistaminica (recettori H
1
)

Venlafaxina Inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)



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G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto

nalina (SNRI). Un’indiretta conferma della 
fondamentale importanza del meccanismo 
legato alla serotonina per il trattamento del 
DOC deriverebbe, inoltre, dal fatto che altri 
agenti farmacologici (tra cui il buspirone, il 
tramadolo o l’inositolo), testati in monotera-
pia e che hanno dimostrato preliminarmen-
te una qualche efficacia antiossessiva, sono 
accomunati da un’attività di tipo serotoni-
nergico [18-20]. Una controprova proviene, 
invece, da studi condotti con agenti farma-
cologici totalmente privi di azione serotoni-
nergica. Un esempio può essere fornito dal 
bupropione, farmaco antidepressivo recen-
temente approvato in Italia e caratterizzato 
da un’azione farmacologica di blocco della 
ricaptazione di noradrenalina e dopamina. 
Nel 2005 uno studio ha sperimentato tale 
principio attivo in aperto su 12 pazienti 
ossessivo-compulsivi (a dosaggio compre-
so tra 150 e 300 mg/die) non evidenziando 
una significativa diminuzione del punteggio 
medio alla Yale-Brown Obsessive-Compulsive 
Scale (Y-BOCS) al termine delle 8 settimane 
di osservazione [21].

Accertato il ruolo della serotonina nell’at-
tività antiossessiva, va segnalato come tale 
ruolo abbia ancora dei punti oscuri da chia-
rire. La selettività recettoriale per la sero-
tonina, ad esempio, non è un criterio di 
maggiore efficacia: alcuni studi metanalitici 
indicherebbero, infatti, un lieve vantaggio 
della clomipramina rispetto agli SSRI nel 
trattare il DOC (non considerando ovvia-
mente le problematiche legate alla tollerabi-
lità di tale farmaco) [22-24]; un meccanismo 
meno selettivo si accompagnerebbe a un 
maggiore (o quanto meno non inferiore) 
effetto terapeutico. Se si rimane nell’ambi-
to degli SSRI, si può osservare un analogo 
fenomeno: non sono molti gli studi che ope-
rano un confronto diretto tra gli SSRI, ma in 
uno studio di Mundo e collaboratori, sono 
stati posti a confronto diretto paroxetina, 
fluvoxamina e citalopram nel trattamento 
dei sintomi ossessivo-compulsivi non evi-
denziando differenze significative tra i vari 
composti (laddove il profilo di selettività 
recettoriale del citalopram è sicuramente 
maggiore rispetto a quello degli altri due 
composti) [25]. Un’ulteriore conferma pro-
viene dai dati disponibili sull’ultimo SSRI 
introdotto sul mercato: l’escitalopram, la cui 
attività recettoriale è esclusivamente indiriz-
zata all’inibizione selettiva del reuptake della 
serotonina. In uno studio condotto da Stein 
e collaboratori nel 2007 [14], tale principio 
attivo è stato messo a confronto con placebo 

e paroxetina nel trattamento di un campione 
di pazienti affetti da Disturbo Ossessivo-
Compulsivo. Alla fine dello studio, entrambi 
i farmaci sono risultati di efficacia compara-
bile nel determinare un miglioramento nella 
sintomatologia ossessivo-compulsiva, fatto 
salvo un lieve vantaggio dell’escitalopram in 
termini di tempi di latenza nel manifestarsi 
della risposta e di tollerabilità.

Si può poi osser vare che l’attività an-
tiossessiva non è direttamente correlata 
nemmeno alla potenza dell’inibizione del 
reuptake della serotonina. Se consideriamo 
le costanti di inibizione (Ki) per la ricapta-
zione della serotonina, si vede come la co-
stante più bassa, e quindi l’efficacia nell’ini-
bizione più alta, tra i vari farmaci impiegati 
nel trattamento del DOC sia quella della 
paroxetina. Eppure proprio questo farmaco, 
tra i vari antiossessivi, è quello che necessi-
ta dei dosaggi più alti per esplicare la sua 
attività (come verrà illustrato in seguito) 
[26]. L’attività serotoninergica è quindi 
un requisito necessario per l’esplicazione 
dell’attività antiossessiva degli SRI, ma 
verosimilmente non giustifica completa-
mente la loro azione farmacologica nei 
confronti di questo disturbo.

fisiopatologia
Nonostante l’indiscutibile effetto terapeu-

tico benefico degli SRI, gli studi neurobio-
logici non hanno condotto a un coerente 
modello fisiopatologico della disfunzione 
serotoninergica nel DOC. Ad esempio 
rimangono aperti molti dubbi sul perché 
alcuni farmaci ad azione serotoninergica 
abbiano dimostrato, almeno preliminarmen-
te, un’azione terapeutica nei confronti del 
DOC mentre altri agenti (i.e. il trazodone, 
l’Hypericum perforatum, la mirtazapina) 
con un’attività serotoninergica abbiano falli-
to [27-29]. Ulteriore punto che necessita una 
migliore comprensione è il coinvolgimento 
di altri sistemi neurotrasmettitoriali nel trat-
tamento del DOC e quindi, verosimilmente 
anche nella sua fisiopatologia; primo tra tutti 
quello della dopamina, come dimostra l’effi-
cacia terapeutica dell’aggiunta di un antipsi-
cotico atipico a basso dosaggio nei confronti 
di pazienti che non rispondono alla semplice 
terapia con serotoninergici [30,31].

potenziamento con pindololo
Il potenziamento con pindololo della 

terapia serotoninergica presenta effetti 
diversi sui sintomi ossessivi e su quelli 
depressivi.



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Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi?

L’attivazione degli autorecettori 5-HT1A è 
stata proposta come uno dei possibili mec-
canismi nel ritardato manifestarsi dell’effetto 
terapeutico degli SSRI. Pertanto, la som-
ministrazione addizionale di un antagoni-
sta autorecettoriale dei medesimi dovrebbe 
determinare la prevenzione del feedback ne-
gativo del firing neuronale e quindi accele-
rare l’azione degli SSRI [32]. Il pindololo è 
un β-bloccante atipico con un’addizionale 
azione di antagonismo presinaptico sui re-
cettori 5-HT1A. Numerosi riscontri sugge-
riscono fortemente che tale principio attivo 
possa ridurre la latenza di risposta agli SSRI 
nei pazienti affetti da disturbi depressivi. In 
effetti, in alcuni studi condotti su pazienti 
depressi, l’aggiunta di pindololo (al dosag-
gio di 2,5 mg x 3/die) ha determinato una 
riduzione nel tempo di latenza di risposta 
[33,34], anche se non tutti gli Autori con-
cordano su tali osservazioni [35-37]. Invece 
mancano dati di efficacia certa del pindololo 
nell’ottenere una risposta nella terapia della 
depressione resistente agli antidepressivi. Il 
pindololo è stato testato anche in pazienti 
ossessivi in aggiunta a fluvoxamina in uno 
studio di Mundo e collaboratori nel 1998 per 
cercare di accorciare i tempi di risposta della 
terapia antiossessiva [38]; tuttavia, in questo 
studio, tale farmaco non ha dato risultati 
positivi. L’aggiunta di pindololo, sempre al 
dosaggio di 2,5 mg x 3/die, si è rilevata utile 
invece nel potenziamento della terapia di 
un campione di pazienti ossessivi che non 
avevano risposto a un adeguato trial far-
macologico con paroxetina [39]. 

differenze cliniche

Da un punto di vista clinico il profilo 
terapeutico degli SRI nel DOC differisce 
da quello nella depressione per i seguenti 
punti:

tassi di risposta
L’efficacia della clomipramina e degli 

SSRI nella terapia del DOC viene misurata 
valutando la percentuale dei soggetti consi-
derati responsivi al trattamento in un dato 
campione di pazienti. Per responder si inten-
de, in genere, un soggetto che risulti much 
improved o very much improved alla Clinical 
Global Impression Scale (CGI) rispetto alla 
condizione di pretrattamento e che presen-
ti una riduzione del punteggio totale alla 
Y-BOCS pari o superiore al 35%, anche se, 
in alcuni studi clinici, viene accettato come 
valore discriminante una diminuzione del 
25%. Dai dati emergenti dei trial controllati, 

la percentuale di soggetti considerati respon-
sivi alla terapia farmacologica si può stimare 
globalmente attorno al 50-60%. Il grado di 
risposta del DOC agli SRI è, dunque, più 
basso di quello che si raggiunge nel trat-
tamento della depressione, dove i tassi di 
risposta sono generalmente compresi tra il 
60 e il 70% negli studi randomizzati con-
trollati [40]. 

Non solo la risposta all’agente farmaco-
logico differenzia il DOC dalla depressio-
ne maggiore, ma anche quella al placebo; 
nell’Episodio Depressivo Maggiore, la 
risposta al placebo è attestata intorno al 
20-30% dei casi considerati [41], mentre la 
risposta del Disturbo Ossessivo-Compul-
sivo al placebo è caratteristicamente de-
scritta come molto più bassa. In un primo 
studio condotto da Mavissakalian e collabo-
ratori nel 1990 [42], 30 pazienti affetti da 
DOC sono stati sottoposti a un trattamento 
con placebo per 12 settimane e, in tal caso, la 
risposta al placebo era risultata praticamen-
te assente. Uno studio più recente [43] ha 
posto a confronto la risposta al placebo in 
tre popolazioni di pazienti affetti da diffe-
renti disturbi d’ansia (fobia sociale, disturbo 
di panico e DOC): soltanto il 10% dei pa-
zienti ossessivo-compulsivi manifestava una 
risposta al placebo e tale tasso di risposta era 
significativamente inferiore a quello degli al-
tri due disturbi d’ansia. In aggiunta, quando 
dallo studio in questione sono stati esclusi i 
pazienti più gravi appartenenti alle tre classi 
diagnostiche per eliminare eventuali fattori 
di confondimento precedenti al trattamento, 
i pazienti affetti da DOC continuavano a 
esprimere una risposta al placebo significati-
vamente più bassa in confronto agli individui 
con altri disturbi. Un ulteriore studio [44] 
condotto nel 2005, ha valutato la risposta al 
placebo in vari disturbi psichiatrici analiz-
zando i dati disponibili presso il database 
della Food and Drug Administration; nello 
studio, oltre al DOC, erano considerati i 
seguenti disturbi: Disturbo Post-Traumatico 
da Stress, Disturbo d’Ansia Generalizzato, 
Disturbo di Panico, Depressione e Psicosi. 
Considerando la percentuale media di cam-
biamento della sintomatologia in risposta al 
placebo, per il DOC si rilevava una percen-
tuale di miglioramento di circa il 10% e solo 
il gruppo delle psicosi presentava un minor 
tasso di risposta al placebo. 

dose terapeutica
Le più aggiornate linee guida per il tratta-

mento del Disturbo Ossessivo-Compulsi-



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G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto

vo indicano come efficaci i dosaggi medi o 
elevati degli agenti serotoninergici [45,46]. 
Tali indicazioni trovano origine dai risulta-
ti dei trial clinici effettuati a dosaggio fisso 
con questi farmaci, da cui si evince che, in 
effetti, l’efficacia antiossessiva degli SSRI si 
manifesta a dosaggi elevati di farmaco. Ad 
esempio la fluoxetina dimostra un’efficacia 
antiossessiva sia a 40 che a 60 mg/die, men-
tre a 20 mg/die risulta molto ridotta; non 
solo, ma il dosaggio di 60 mg/die si è dimo-
strato più efficace dei 40 mg/die nel trattare 
i sintomi ossessivo-compulsivi [47-49]. Di-
scorsi analoghi valgono anche per altri SSRI 
quali il citalopram, la sertralina e pure per 
l’ultimo inserito sul mercato, l’escitalopram 
[13,14,23,50]. Per i principi farmacologici 
privi di studi a dose fissa (fluvoxamina e 
clomipramina), le dosi medie risultate ef-
ficaci sono, in generale, superiori (tra 150 e 
300 mg/die per la fluvoxamina e tra 150 e 
250 mg/die per la clomipramina) a quelle 
abitualmente impiegate per il trattamento 
della Depressione Maggiore [3-5,51]. Un 
caso particolare è rappresentato dalla paro-
xetina: si osserva come il dosaggio più bas-
so (20 mg/die) non sia significativamente 
più efficace del placebo nel determinare la 
risposta antiossessiva, che si manifesta in-
vece a partire da 40 mg/die [26]; non solo, 
nella depressione anche i dosaggi più bassi 
sono efficaci nel trattamento. Ad esempio, 
per quanto riguarda l’uso dei triciclici, una 
metanalisi effettuata da Furukawa e collabo-
ratori [52] ha dimostrato che non solo l’uso 
dei triciclici a basso dosaggio è efficace nel 
trattare la Depressione Maggiore, ma l’uso di 
alti dosaggi non risulterebbe in un vantaggio 
terapeutico maggiore. Per quanto riguarda 
gli SSRI, analogamente i dosaggi indicati 
come i minimi efficaci per il trattamento 
della depressione sono sempre inferiori a 
quelli che risultano utili nel trattamento del 
DOC; infatti, prendendo l’esempio della pa-
roxetina, che si è visto essere inefficace nel 
DOC a dosaggi inferiori a 40 mg/die [26], vi 
sono dati in letteratura che dimostrano come 
lo stesso principio attivo, nella Depressione 
Maggiore, possa dimostrarsi efficace già al 
dosaggio di soli 12,5 mg/die, quindi al di 
sotto della soglia normalmente indicata di 
20 mg/die [53]. Gli SRI, dunque, neces-
sitano di un dosaggio più elevato rispetto 
al trattamento della depressione per agire 
come antiossessivi in fase acuta.

Sempre per quanto riguarda i dosaggi, 
un’ulteriore differenza segna la divisione 
tra trattamento antiossessivo e trattamento 

antidepressivo: è dato ormai recepito e con-
fermato dalle linee guida che, sia nel caso 
del disturbo depressivo che del DOC, sia 
opportuna la prosecuzione di un tratta-
mento nella cosiddetta fase di manteni-
mento dopo aver ottenuto una risposta nel 
corso del trattamento di fase acuta (APA, 
NICE) [45,46]. Riguardo al DOC, le linee 
guida della scuola americana consigliano di 
mantenere lo stesso dosaggio utilizzato per 
ottenere la risposta durante la fase acuta, 
mentre altri Autori ritengono possibile una 
riduzione delle dosi fino alla metà della fase 
di attacco; la validità di quest’ultima ipotesi 
trova fondamento scientifico nei risultati di 
diversi studi che hanno valutato la possibi-
lità di ridurre il dosaggio nel lungo termine. 
In un primo studio [54], condotto in aperto 
da Pato e collaboratori, sono stati studiati 10 
pazienti in trattamento con clomipramina al 
dosaggio di 270 ± 20 mg/die per determi-
nare la dose minima necessaria per mante-
nere il beneficio terapeutico; una riduzione 
graduale del dosaggio fino a raggiungere il 
40% della fase di attacco non si accompa-
gnava a un cambiamento significativo nelle 
condizioni cliniche. In uno studio in aperto 
condotto presso il nostro centro [55], per 
un periodo di due anni è stato confrontato 
il mantenimento effettuato con i dosaggi 
della terapia di attacco (clomipramina 150 
mg/die; fluoxetina 40 mg/die, fluvoxamina 
300 mg/die) rispetto al dimezzamento di tali 
dosaggi e non sono state riscontrate differen-
ze significative tra i due gruppi, in termini di 
ricadute, per nessuno dei farmaci considerati. 
Un altro studio ha messo a confronto diffe-
renti strategie di mantenimento in pazienti 
che avevano risposto a una terapia in acuto 
a 160 mg/die di clomipramina o a 260 mg/
die di fluvoxamina: i pazienti responder erano 
stati randomizzati per entrare in tre possibili 
bracci di continuazione (valutati in doppio 
cieco). In uno non si effettuava la riduzione 
dei dosaggi, in uno la riduzione del dosaggio 
variava dal 33 al 40% e in uno dal 60 al 66% 
della fase di attacco; la durata complessiva 
era di 102 giorni. Lo studio ha dimostrato 
la mancanza di significative differenze nel-
la proporzione cumulativa dei soggetti i cui 
sintomi peggioravano nel corso del perio-
do di osservazione [56]. Nonostante alcuni 
dati contrastanti provenienti da altri Autori 
[49,57], si può però concludere che la mag-
gior parte dei dati disponibili confermano 
che la terapia di continuazione del DOC 
possa essere fatta anche impiegando do-
saggi ridotti del farmaco antiossessivo fino 



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Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi?

alla metà della dose di attacco. Studi analo-
ghi effettuati nei confronti della terapia di 
mantenimento della depressione maggiore 
hanno dato indicazioni differenti. Sia per i 
triciclici [58] che per gli SSRI [59] il dimez-
zamento della dose di attacco comportereb-
be un aumento delle ricadute significativo 
rispetto a chi, al contrario, prosegue con il 
pieno dosaggio della terapia.

latenza di risposta
I tempi di latenza terapeutica dei farmaci 

antiossessivi, clomipramina e SSRI, sono 
relativamente elevati. Se nel trattamento 
dei sintomi depressivi il tempo medio di 
latenza con gli stessi farmaci è di 2-3 setti-
mane [60], nel DOC sono necessari da uno 
a 3 mesi per ottenere una risposta. Infatti, 
benché si possa verificare un miglioramen-
to apprezzabile già entro 3-4 settimane, in 
molti casi esso non risulta significativo fino a 
6-10 settimane [61]. I primi segni di miglio-
ramento non corrispondono alla scomparsa 
di determinate ossessioni o compulsioni, ma 
consistono in una progressiva riduzione di 
intensità della spinta a metterle in atto o in 
un aumento della capacità di resistere ai sin-
tomi. In alcuni casi è possibile che i pazienti 
manifestino un miglioramento significativo 
solo a partire dalla dodicesima settimana 
di terapia [62,63]. La possibilità di trovare 
strategie che permettano una riduzione della 
latenza di risposta, è un campo attivo della 
ricerca farmacologica del DOC; in tal senso, 
è stato sperimentato il già citato pindololo. 
Altri tentativi sono stati operati con l’uso di 
dosaggi più elevati di farmaco [47,50], con 
una rapida titolazione [30], con l’impiego 
di formulazioni alternative (la fluvoxamina 
a rilascio prolungato) [26] e con l’aggiunta 
di altri farmaci (la mirtazapina) [64].

Curva di risposta
La risposta dei sintomi depressivi alla 

terapia farmacologica è piuttosto rapi-
da una volta superato il tempo di latenza 
[65]; infatti, nell’arco di circa un mese si 
raggiunge lo steady state, che si mantiene 
costante nei mesi, inclusa la fase di man-
tenimento. Viceversa il miglioramento nel 
DOC si verifica secondo una cinetica line-
are, lenta e progressiva; proprio la natura di 
tale miglioramento rende spesso necessari 
interventi di tipo psico-educazionale nei 
confronti del paziente allo scopo di eviden-
ziare i progressi che egli stesso non riesce a 
cogliere e pur tuttavia presenti, così come 
per garantire l’adesione del paziente stesso 

al trattamento. A differenza di quanto av-
viene nel trattamento a lungo termine della 
depressione, inoltre, il miglioramento dei 
sintomi ossessivi prosegue anche nella fase 
della terapia di mantenimento: in genere 
il trattamento di fase acuta comporta una 
riduzione nelle ossessioni e nelle compul-
sioni, ma non una completa scomparsa dei 
sintomi. Pertanto, numerosi studi hanno 
preso in considerazione se un trattamento 
prolungato possa determinare un ulteriore 
miglioramento di tali sintomi.

In uno studio condotto nel 2001 [66], sono 
stati confrontati i punteggi alla Y-BOCS 
ottenuti dopo la fase acuta di trattamento 
a 12 settimane e quelli dopo un periodo di 
trattamento a lungo termine con SRI (du-
rata media del periodo di osservazione 2,5 
± 1,2 anni). Nel primo caso solo il 40% dei 
pazienti ha ottenuto un punteggio Y-BOCS 
< 16 (quindi al di sotto della rilevanza clini-
ca), e l’8% è sceso al di sotto dei 7 punti. Nel 
secondo caso, invece, il 58% dei pazienti ha 
avuto un punteggio inferiore a 16 punti, e 
il 30% < 7 punti. Katz e collaboratori [67], 
in uno studio su pazienti DOC che ave-
vano risposto in acuto alla clomipramina, 
hanno osservato che l’efficacia della clomi-
pramina proseguiva nel tempo (lo studio di 
continuazione durava un anno). Tollefson e 
collaboratori [49] hanno riportato un con-
tinuo e costante miglioramento nel tempo 
di 76 pazienti ossessivi responder a 13 set-
timane di trattamento con diverse dosi di 
fluoxetina e che erano stati trattati per al-
tre 24 settimane alla stessa dose: i pazienti 
hanno avuto un ulteriore miglioramento nel 
tempo. In termini di riduzione dei sintomi, 
l’efficacia della paroxetina è stata valutata da 
Hollander e collaboratori [26]: i responder, 
con trattamento in acuto di 12 settimane, 
hanno beneficiato di un’ulteriore riduzio-
ne dei punteggi della Y-BOCS nei 6 mesi 
di terapia di mantenimento (diminuendo i 
punteggi medi della scala da 19,8 alla fine 
della fase di trattamento acuto a 14,6 dopo 
i sei mesi di continuazione). Nel corso del-
la fase di mantenimento in doppio cieco di 
paroxetina versus placebo, i pazienti trattati 
con paroxetina ottenevano un ulteriore lie-
ve miglioramento dei punteggi medi della 
Y-BOCS. Altri dati sul continuo migliora-
mento nel trattamento a lungo termine con 
sertralina, provengono dallo studio di Koran 
e collaboratori [68] in cui, nel prosieguo del-
la terapia nel periodo di continuazione (di 
oltre un anno), si è assistito a un progres-
sivo miglioramento anche della qualità di 



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G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto

vita dei pazienti (misurata con un apposito 
strumento: il Quality of Life Enjoyment and 
Satisfaction Questionnaire). Il citalopram è 
stato valutato nel lungo termine in un trial 
in aperto a dose variabile condotto in una 
popolazione di DOC adolescenti [69]; i pa-
zienti sono migliorati in termini di punteggi 
della Y-BOCS durante l’intero periodo di 
follow-up (due anni), benché una riduzione 
statisticamente significativa fosse evidente 
dalla decima settimana fino a un anno di 
trattamento, mentre il miglioramento du-
rante il secondo anno, seppur presente, non 
raggiungeva la significatività statistica.

le proprietà antiossessive e 
antidepressive sono clinicamente 
separate
Ecco alcune osservazioni riguardanti la 

compresenza di sintomi depressivi e sintomi 
ossessivo-compulsivi: 

gli SRI sono utili anche per i pazienti DOC  y
che non sono clinicamente depressi; nelle 
prime osservazioni sull’utilizzo dei farmaci 
antidepressivi nella terapia del DOC, alcu-
ni Autori avevano evidenziato un analogo 
andamento della risposta farmacologica nei 
confronti dei sintomi ossessivi e depressi-

vi. Dunque, si era supposto che l’efficacia 
della terapia con antidepressivi del DOC 
fosse da attribuirsi a un’aspecifica azione su 
sintomi quali l’umore disforico, l’ansia o i 
sintomi depressivi [7]. In seguito, tali pre-
liminari osservazioni sono state smentite 
da una serie di studi dove si è evidenziato 
che la presenza di sintomi depressivi non 
è la conditio sine qua non per la risposta 
dei sintomi antiossessivi; la presenza di 
sintomi depressivi o di comorbidità con 
Depressione Maggiore non rappresenta, 
secondo i più recenti dati di letteratura, 
l’essere predittore di risposta alla terapia 
antiossessiva né in senso positivo né in 
senso negativo [70,71];
gli antidepressivi senza prominente at- y
tività serotoninergica possono ridurre 
i sintomi depressivi nel DOC, ma non 
agiscono specificatamente sulla sinto-
matologia ossessivo-compulsiva. Sono 
presenti in letteratura almeno due studi 
che lo dimostrano: Goodman e collabo-
ratori hanno condotto uno studio di com-
parazione dell’efficacia della fluvoxamina 
nei confronti della desipramina (triciclico 
ad azione prevalentemente noradrener-
gica), includendo nello studio pazienti 

effetto antidepressivo effetto antiossessivo

Ottenuto con tutti gli inibitori del reuptake delle monoamine Ottenuto solo con gli inibitori del reuptake delle monoamine con 
prevalente attività serotoninergica

↑ selettività per serotonina non corrisponde a ↑ efficacia

↑ potenza non corrisponde a ↑efficacia

Non tutti farmaci con azione serotoninergica funzionano contro DOC

SSRI + pindololo: ↓ tempo di latenza di risposta a SSRI SSRI + pindololo: non varia tempo di latenza di risposta a SSRI

SSRI + pindololo in pazienti resistenti a antidepressivi: mancano 
dati di efficacia certa

SSRI + pindololo in pazienti resistenti a SSRI: efficace

60-70% di responder a antidepressivi % molto inferiori di responder a SRI

20-30% di responder a placebo 10% di responder a placebo

Fase acuta: efficacia già a bassi dosaggi di SRI Fase acuta: dosaggi medi o elevati di SRI

Fase di mantenimento: stesso dosaggio fase acuta Fase di mantenimento: 50% dosaggio fase acuta

Tempi di latenza dei farmaci: 2-3 settimane Tempi di latenza dei farmaci: 1-3 mesi

Risposte rapide: dopo un mese steady state costante per tutta la 
fase di mantenimento

Risposte lineari, lente e progressive, che continuano nella fase di 
mantenimento (opportuno proseguire le cure per un anno)

Avviene se bassi livelli metabolici nell'amigdala e alti nella corteccia 
prefrontale e nel giro del cingolo anteriore

Avviene se alto metabolismo nel nucleo caudato di destra

Presenza di entrambi i sintomi non condiziona la risposta alla terapia

Presenza di entrambi i sintomi: SRI li migliora tutti e due, ma ≠ tempi di onset nella terapia farmacologica e ≠ profili di curva

tabella II
Tabella riassuntiva 
delle differenze tra 
effetto antidepresseivo 
ed effetto antiossessivo
DOC = Disturbo Ossessivo-
Compulsivo; 

SRI = Serotonin Reuptake 
Inhibitors



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Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi?

ossessivo-compulsivi che potevano avere 
una comorbidità per Depressione Mag-
giore, purché questa fosse considerata 
“secondaria” al DOC. Ambedue i farmaci 
determinavano una riduzione dei sintomi 
depressivi, ma solo la fluvoxamina si di-
mostrava efficace nel trattare la sintoma-
tologia ossessivo-compulsiva (da notare 
comunque che la fluvoxamina determi-
nava un abbassamento maggiore anche 
della sintomatologia depressiva) [72]. 
Più recentemente, Hoehn-Saric e colla-
boratori [73] hanno condotto uno studio 
affine comparando l’efficacia della sertra-
lina e della desipramina nel trattamento 
di pazienti affetti da DOC e Depressione 
Maggiore in comorbidità attuale; i risulta-
ti di questo studio sono in accordo con il 
precedente per cui la desipramina riduce la 
sintomatologia depressiva, ma non quella 
ossessiva (e inoltre meno efficacemente 
della terapia con sertralina);
in pazienti con DOC in comorbidità  y
con depressione, il trattamento con SRI 
produce un significativo miglioramento 
di entrambi i cluster sintomatologici ma 

con tempi differenti nell’onset della te-
rapia farmacologia e con profili di curva 
differenti (Figura 1).

studi di neuroimaging

I dati di osservazione clinica, che fan-
no presupporre un differente meccanismo 
d’azione dello stesso farmaco per disturbi 
differenti, trovano una conferma ulteriore in 
studi di brain imaging condotti su pazienti 
con Depressione Maggiore e con DOC. In 
due recenti lavori [74,75] i ricercatori hanno 
sottoposto campioni di pazienti affetti da De-
pressione Maggiore o DOC a una tomogra-
fia a emissione di positroni (PET) prima di 
sottoporli a trattamento con paroxetina, allo 
scopo di identificare eventuali predittori di ri-
sposta nel metabolismo cerebrale; lo studio ha 
evidenziato che un alto metabolismo di glu-
cosio nel nucleo caudato di destra è predittore 
di risposta dei sintomi ossessivo-compulsivi 
nei pazienti con DOC, mentre più bassi li-
velli metabolici nell’amigdala e più alti nella 
corteccia prefrontale e nel giro del cingolo 
anteriore portano a un miglioramento della 
sintomatologia per i pazienti depressi.

ConClusIonI

Gli SRI sono efficaci agenti antiossessivi 
e rappresentano la medicazione di prima 
linea nel DOC. Il profilo terapeutico degli 
inibitori del reuptake della serotonina nel 
DOC differisce da quello della depressione 
in alcuni importanti aspetti: nella dimensio-
ne dell’effetto farmacologico, ma soprattutto 
nella specificità del profilo di risposta. Presi 
nel loro insieme questi riscontri suggerisco-
no che gli inibitori del reuptake della seroto-
nina hanno due differenti proprietà cliniche: 
effetto antiossessivo ed effetto antidepressi-
vo, che verosimilmente sono da attribuirsi a 
due meccanismi d’azione differenti. Ulte-
riori studi sono necessari per comprendere 
più a fondo la fisiopatologia del Disturbo 
Ossessivo-Compulsivo.

figura 1
Tempi e curva di 
risposta di 15 pazienti 
ossessivo-compulsivi 
con depressione in 
comorbidità. Differenze 
tra sintomi ossessivi e 
sintomi depressivi
HDRS = Hamilton 
Depression Rating Scale; 

Y-BOCS = Yale-Brown 
Obsessive-Compulsive Scale

0

5

10

20

25

35

865421

HDRS
Y-BOCS

30

3

Settimane

7

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