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Clinical Management Issues

181

Diagnosi differenziale  
delle infezioni da Aspergillus nel 
paziente con broncopneumopatia 

cronica ostruttiva 

to in senso purulento emorragico. Quest’ul-
timo viene emesso sotto forma di aggregati 
vischiosi e gelatinosi di colore moriforme. In 
concomitanza viene notato un incremento 
del fabbisogno di ossigeno. Prima dell’attuale 
evento il flusso di ossigeno necessario era di 
1 litro al minuto a riposo e 2 litri al minuto 
sotto sforzo.

Paolo Ghiringhelli 1

CAso ClInICo

Un uomo di 65 anni con trascorso di ta-
bagismo e sbavatore in fonderia si reca in 
Pronto Soccorso per malessere e febbre.

Dieci anni prima gli era stata diagnosticata 
una broncopneumopatia cronica ostruttiva 
in IV stadio GOLD. Al momento è in os-
sigenoterapia a lungo termine per un’insuf-
ficienza respiratoria parziale.

Domande da porre al paziente
Nei giorni antecedenti il ricovero era au- y
mentata la tosse?
Che caratteristiche aveva l ’espettorato? y
Era peggiorata la dispnea? y

Il paziente viene ricoverato per febbre per-
sistente da 14 giorni con incremento della 
dispnea, tosse e modificazioni dell’espettora-

Abstract
We describe a case of a 65-years-old patient with Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
(COPD), receiving oxygen therapy and resistant to antibiotic therapy. He was admitted with 
high fever, productive cough, marked leukocytosis, and chest X-ray findings of infiltration and 
fluid levels within lung cysts. A differential diagnosis was essential to start an adequate treatment 
and avoid the rapid worsening of patients respiratory status.
In patients with chronic pulmonary diseases under immunotherapy, micotic infections should be 
considered. Aspergillus fumigatus was cultured from bronchial washing fluid and we diagnosed 
chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA). Oral itraconazole was started and his 
symptoms and laboratory data markedly improved.

Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Aspergillus fumigatus, itraconazole
Differential diagnosis of infections in a patient with Chronic Obstructive Pulmonary 
Disease
CMI 2008; 2(4): 181-192

1 Unità operativa complessa 
di Medicina Interna, 
Azienda Ospedaliera 
“Ospedale di Circolo di 
Busto Arsizio”, Presidio di 
Tradate (VA)

 Corresponding author
 Dott. Paolo Ghiringhelli
 pghiringhelli@aobusto.it

Perché descriviamo questo caso?
Per ricordare che nella diagnosi delle 
pneumopatie infettive, specie se com-
plicano quadri cronici come la broncop-
neumopatia cronica ostruttiva, bisogna 
porre in diagnosi differenziale anche le 
micosi e fra queste soprattutto l ’aspergil-
losi polmonare nelle sue varie espressioni 
cliniche. Solo in Lombardia, che possiede 
circa 10 milioni di abitanti, sono alcune 
centinaia di casi/anno

Caso clinico



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Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva 

La radiografia del torace (Figura 1 A) e 
la TC polmonare (Figura 2) mostrano la 
comparsa di addensamenti polmonari sfu-
mati, localizzati prevalentemente nel lobo 
polmonare inferiore destro, che reagiscono 
in modo disomogeneo al mezzo di contra-
sto nell’ambito di un polmone a favo con 
plurime immagini di degenerazione cistica 
parenchimali.

Al momento dell’osservazione il paziente 
si trovava in terapia cronica inalatoria con 
fluticasone 500 µg x 2 die e salmeterolo 
50 µg x 2 die; inoltre era stato sottoposto 
a numerosi cicli di steroidi per via sistemi-

sivamente, per altri 7 giorni, gli vengono 
somministrati amoxicillina/clavulanato 1 
g x 3 die.

L’esame batterioscopico dell’espettorato 
mostra la presenza di flora polimicrobica e 
Aspergillus. 

L’esame citologico evidenzia numerosi 
polimorfonucleati neutrofili, eritrociti e ma-
crofagi polmonari.

La gasanalisi, eseguita in ossigeno a 6 litri 
al minuto per maschera, rileva:

pH = 7,33; y
pCO y 2 = 38;
pO y 2 = 59,7; 
SpO y 2 = 88%; 
HCO y 3 = 32 mEq;
ABE = + 8. y
All’emocromo viene rilevata neutrofilia 

(GB = 16.000, N = 88%); inoltre si registra-
no PCR 34 (< 5) e VES = 74 mmHg alla 
prima ora. Le emocolture risultano negati-
ve. È invece positiva la ricerca dell’antigene 
galattomannano. 

Si presuppone pertanto una possibile in-
fezione micotica polmonare; viene quindi 
iniziata una terapia con itraconazolo 200 
mg iv ogni 12 ore per quattro volte, seguiti 
da 200 mg per os ogni 12 ore. 

Dopo 7 giorni si assiste alla scomparsa 
della febbre e a un successivo progressivo 
miglioramento dell’insufficienza respiratoria 
e delle condizioni generali. 

Il paziente viene dimesso dopo altri 7 gior-
ni in condizioni cardiorespiratorie e generali 
accettabili e con un’insufficienza respiratoria 
parziale corretta da un flusso di ossigeno che, 
nell’arco di alcune settimane, ritornava ad 
essere quello di sempre. 

Figura 1
Rx del paziente prima 
(A) e dopo (B) la 
terapia antibiotica. 
Nella seconda 
immagine si nota 
un’evidente progressione 
dell ’addensamento 
basale (destra) e 
comparsa di sfumato 
addensamento ilo-
perilare (sinistra)

BA

Figura 2
Addensamento basale 
destro in un’area di 
degenerazione cistica

ca anche per alcuni mesi negli ultimi due 
anni. Attualmente assumeva 12,5 mg/die 
di prednisone.

Gli viene prescritta levofloxacina 500 mg/
die per 7 giorni, con scarsi risultati. Succes-



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P. Ghiringhelli

Il paziente prosegue la terapia con capsule 
orali di itraconazolo 200 mg x 2 die per altri 
3 mesi. Il trattamento prolungato viene re-
putato utile in considerazione della necessità 
di associare, all’ossigenoterapia, uno steroide 
per migliorare gli scambi respiratori. A 18 
mesi di distanza non si sono verificate evi-
denti recidive dell’infezione.

Domande da porsi
Quali sono i patogeni più comunemen- y
te in causa nella riacutizzazione della 
BPCO?
Quali sono i quadri clinici di aspergillosi  y
polmonare?
Quali sono i pazienti più suscettibili  y
all ’infezione da Aspergillus?
Come si effettua una corretta diagnosi? y
Qual è il razionale della terapia adot- y
tata?

DIsCussIone

Le aspergillosi polmonari sono malattie 
infettive o allergiche causate da funghi del 
genere Aspergillus. 

Le specie di Aspergillus sono tra i più co-
muni funghi ambientali e si trovano comu-
nemente nei sistemi di aria condizionata o 
nei termoconvettori, così come nell’ambien-
te ospedaliero: nei reparti operatori, nelle 
stanze dei pazienti e sulle apparecchiature 
ospedaliere. Le infezioni invasive sono di 
solito acquisite per inalazione; i pazienti in 
generale più suscettibili all’infezione sono 
quelli affetti da:

fibrosi cistica; y
bronchite cronica; y
asma cronica; y
bronchiettasie; y
fibrosi polmonari o da pregresse infe- y
zioni;
malattie croniche debilitanti o in cui ven- y
gono utilizzati steroidi anche per uso to-
pico inalatorio per lungo periodo di tem-
po o altri farmaci immunosoppressori, i 
pazienti onco-ematologici, i diabetici, gli 
epatopatici cronici, gli uremici, ecc.
L’interazione di Aspergillus con l’organi-

smo ospite e le conseguenti manifestazioni 
cliniche sono schematizzate in Figure 4 e 
5 [1,2].

Figura 3
Addensamento medio 
polmonare, aree cistiche 
e halo sign intorno a un 
addensamento (freccia)

Numerosi Autori hanno evidenziato la 
possibile insorgenza di aspergillosi polmo-
nare invasiva nei pazienti con BPCO, molti 
dei quali sottoposti a concomitante tratta-
mento con corticosteroidi, con un’elevata in-
cidenza di mortalità; in questi casi, pertanto, 
una diagnosi tempestiva risulta cruciale per 

Figura 4
Interazione 
dell ’Aspergillus con 
l ’organismo ospite [1]
AI = aspergillosi invasiva

ABPA = aspergillosi 
broncopolmonare acuta

migliorare l’esito della cura [3,4]. I soggetti 
più a rischio sono quelli con broncopneumo-
patia in stadio avanzato (III o IV secondo 
la classificazione delle linee guida GOLD) 
e in terapia con corticosteroidi.

Una revisione sistematica condotta da 
Samarakon e coll. [5] ha esaminato i casi 
di API e BPCO riportati in letteratura 
(60) + 5 casi osservati dagli Autori stessi 
per valutare le indicazioni diagnostiche e 



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Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva 

gli outcome clinici. Dei 65 casi osservati, 
49 pazienti erano in terapia con cortico-
steroidi sistemici (dose media = 24 mg/
die), 5 con corticosteroidi per via inalatoria 
e 11 non assumevano terapia con cortico-
steroidi. La diagnosi di API era definitiva 
in 43 pazienti e probabile in 22. Nel 76% 
dei pazienti l’analisi della saliva era positiva 
per Aspergillus. 49 pazienti (91%) morirono 
con API.

La somministrazione di corticosteroidi 
nei pazienti con BPCO può essere associata 
all’indebolimento della risposta immunitaria 
dell’organismo ospite, ponendolo a rischio di 
infezioni tra cui quelle da funghi patogeni 
come appunto Aspergillus [6].

La presentazione clinica e radiologica 
spesso non è specifica, tuttavia il sospetto 
clinico è fondamentale per un intervento 
tempestivo e adeguato della patologia. La 
presenza di BPCO è un fattore di rischio 
per l’insorgenza di concomitanti infezio-
ni e dunque è un rischio aggiuntivo di ri-
ospedalizzazione. Le infezioni del tratto 
respiratorio sono una complicanza di ri-
scontro frequente nei pazienti con BPCO; 
nella BPCO a uno stadio iniziale il sistema 
immunitario risulta danneggiato, con una 
maggiore probabilità di colonizzazione da 
parte di agenti infettivi; del resto l’infezio-
ne è responsabile di un ulteriore danno del 
sistema immunitario, generando quindi un 
circolo vizioso che porta a un peggioramento 
della patologia e a un rischio incrementato 
di ri-ospedalizzazione [7].

Le possibili manifestazioni dell’aspergillo-
si nel paziente con BPCO sono [1]:

aspergilloma y . Si tratta di un nodulo mico-
tico formato da un’aggrovigliata massa di 
ife, con essudato fibrinoso e poche cellule 
infiammatorie, tipicamente incapsulate da 
tessuto fibroso. L’aspergilloma di solito cre-
sce e può allargarsi gradualmente tra cavità 
polmonari originariamente causate da bron-
chiettasie, neoplasie, TBC, altre infezioni 
croniche polmonari o anche evolvere in 
un’aspergillosi invasiva. Può causare asfissia 
fatale a causa della massiva emottisi. I segni 
prognostici sono scarsi e comprendono la 
scarsa severità della patologia polmonare 
sottostante, l’incremento nel numero e nelle 
dimensioni della cavità, l’immunosoppres-
sione, l’aumento delle IgG anti-Aspergillus, 
e la presenza di sarcoidosi o HIV;
aspergillosi polmonare cronica y . Colpisce 
principalmente soggetti di mezza età con 
immunosoppressione leggera (BPCO, al-
colismo, diabete) e ha decorso progressivo. 
È caratterizzata da tosse cronica, emottisi, 
perdita di peso e affaticamento. Non in-
vade i tessuti o, occasionalmente, con ife 
non-angioinvasive. Dal punto di vista ra-
diologico è molto varia e può presentarsi 
come cavitaria, fibrosa o necrotizzante;
aspergillosi polmonare subacuta inva- y
siva. Si tratta di una patologia scarsa-
mente riconosciuta ad elevata mortalità. 
Può insorgere in pazienti con BPCO con 
riacutizzazioni. 

Patologia Angioinvasione, 
necrosi 
coagulativa, 
infarto emorragico

No angioinvasione, infiammazione 
poligranulomatosa, necrosi 
infiammatoria

No angioinvasione, ife confinate 
alla cavità pre-esistente, che 
non invadono i tessuti

ospite Neutropenia 
profonda e 
prolungata

Non neutropenico con CGD, in 
terapia con corticosteroidi, HIV/
AIDS, non neutropenico con 
trapianto HSCT, GVHD, ricevente di 
trapianto di organo solido 

Patologia polmonare 
strutturale pre-esistente, 
minore deficienza immunologica

Decorso Giorni-settimane Settimane-mesi Mesi-anni

API con 
angioinvasione

API con 
quadro 

istologico 
misto

API senza 
angioinvasione

Forme 
croniche 
invasive

Forme croniche 
di aspergillosi 

polmonare, incluso 
aspergilloma

IFe che invadono i tessuti Assenza di IFe nei tessuti

Figura 5
I diversi aspetti 
dell ’aspergillosi. 
Modificata da [2]
API = aspergillosi polmonare 
invasiva

CGD = chronic 
granulomatous disease

HSCT = hematopoietic stem 
cell transplantation

GVHD = graft versus host 
disease



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185

P. Ghiringhelli

Quella nei pazienti con BPCO è solo una 
delle possibili manifestazioni dell’aspergil-
losi invasiva.

Essa infatti può presentarsi con forme 
acute, che sono tipiche dei soggetti gra-
vemente immunodepressi quali i pazienti 
ematologici, in terapia intensiva, i trapian-
tati d’organo e quelli affetti da AIDS; op-
pure con forme croniche che sono le meno 
note e il cui decorso è insidioso. Queste 
talora presentano fasi di riacutizzazione 
portando a danni polmonari progressivi, 
all’insufficienza respiratoria e alla necessità 
di ossigenoterapia domiciliare. In questo 
caso è piuttosto frequente la morte in po-
chi mesi o anni. 

L’Aspergillus può anche colonizzare i seni 
paranasali infiltrando le zone limitrofe in 
modo destruente tale da simulare un’acti-
nomicosi.

In assenza di terapia adeguata, l’aspergil-
losi polmonare invasiva degenera nella mag-
gior parte dei casi in polmonite fatale. Nei 
pazienti neutropenici tale polmonite può 
essere caratterizzata da infarto emorragico o 
polmonite progressiva necrotizzante. Senza 
terapia adeguata, l’aspergillosi polmonare 
invasiva è inoltre complicata da dissemina-
zione nel SNC o nelle strutture intratoraci-
che contigue, inclusi i grossi vasi e il cuore. 
A causa del suo esito spesso fatale e della 
rapidità della progressione, la tempestiva 
somministrazione della terapia antifungina, 
non appena raggiunta la certezza diagnosti-
ca, è fondamentale [9].

La diagnosi di API non è semplice; innanzi 
tutto è essenziale ricordare che esiste la pos-
sibilità di insorgenza di questa infezione nel 
momento in cui si prendono in considerazio-
ne le varie ipotesi diagnostiche differenziali.

L’ipotesi diagnostica di aspergillosi inva-
siva si rafforza in presenza di un processo 
infettivo polmonare con noduli spesso bila-
terali di nuova insorgenza e con: 

ricerca microscopica e colturale nell’espet- y
torato, nello spazzolato, nel broncoaspira-
to, nel lavaggio bronco-alveolare (possibili 
falsi positivi da contaminazione ambien-
tale oltre che saprofitica);
ricerca in materiale bioptico in corso di  y
infezioni invasive (tramite broncoscopia o 
rinoscopia o biopsie chirurgiche in corso 
di bonifica dei seni paranasali);
la presenza di ife fungine all’esame isto- y
logico o batterioscopico deve essere con-
fermata all’esame colturale, che permette 
anche l’identificazione della specie e di 
escludere falsi positivi;
assenza di positività delle emocolture;  y
ricerca dell’antigene del galattomannano  y
positiva (possibili falsi positivi da conta-
minazione e da pregresso trattamento con 
penicilline) sia nel siero che nel liquido di 
lavaggio bronco-alveolare [10];
sierologia positiva per  y Aspergillus (IgG 
e IgE);
quadro radiografico tipico con addensa- y
menti, nelle forme invasive costituiti da 

API provata Esame istopatologico o citopatologico con ago-aspirato o biopsia ottenuta da ogni 
lesione polmonare presente da < 3 mesi, mostrando ife compatibili con Aspergillus e 
evidenza di danno tissutale associato, se accompagnato da una delle seguenti:

coltura positiva per 1. Aspergillus spp. da campione LRT
positività per antigene o anticorpo dell’2. A. fumigatus
conferma che le ife osservate sono quelle di 3. Aspergillus con metodo immunologico, 
diretto molecolare o colturale

API probabile Come per API provata ma senza conferma che Aspergillus è responsabile (punti 1, 2 e 3 
non sono presenti o non sono stati testati)

oppure
Paziente con BPCO, di norma trattato con steroidi o di grado severo secondo le linee 
guida GOLD (stadio III o IV) con recente esacerbazione di dispnea, imaging dell’addome 
suggestivo (radiografia o CT scan; < 3 mesi), e uno dei seguenti:

coltura positiva e/o microscopia per  y Aspergillus da LRT
test anticorpi sierici per  y A. fumigatus (incluse precipitine): positivi
test galattomannano sierico: positivo per 2 volte consecutive (attenzione alle false  y
positività da precedenti trattamenti con penicilline)

API possibile Paziente con BPCO, di norma trattato con steroidi o di grado severo secondo le linee 
guida GOLD (stadio III o IV) con recente esacerbazione di dispnea, ma senza coltura 
positiva per Aspergillus o microscopia per LRT o sierologia

Colonizzazione Paziente con BPCO con coltura per Aspergillus positiva da LRT senza esacerbazione di 
dispnea, broncospasmo o nuovo infiltrato polmonare

Tabella I
Aspergillosi polmonare 
invasiva (API) nel 
paziente con BPCO: 
definizioni e gradi [8]
LRT = lower respiratory tract



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Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva 

n=172

Aspergillus positivo nel 
tratto respiratorio

Sintomi compatibili con aspergillosi 
polmonare invasiva

Imaging toracico anormale

Presenza di fattori di rischio
o

BAL positivo e esame microscopico positivo

Aspergillosi polmonare 
invasiva probabile (n=83)

Esame istologico?

Diagnosi clinica confermata?

Aspergillosi invasiva definita
(n=17; 100%)

SI

n=139

n=33

n=16

SI

n=123

NO n=40

SI

SI NO

n=17 Aspergillosi polmonare 
invasiva probabile (n=66)

SI NO

n=0 
(0%)

Colonizzazione da Aspergillus
(n=9; 100%)

Colonizzazione da 
Aspergillus (n=89)

Esame istologico?

SI NO

n=9
Colonizzazione da Aspergillus 

non confermata (n=80)

Diagnosi clinica confermata?

SI NO

n=0 
(0%)

NO

NO

noduli con il tipico alone di attenuazio-
ne a vetro smerigliato (halo sign), mentre 
nelle forme broncopolmonari allergiche 
il quadro è quello di un’interstiziopatia 
polmonare (Figura 3);

mancato miglioramento clinico con la te- y
rapia antibiotica ad ampio spettro e invece 
miglioramento con la terapia antimicotica, 
in prima battuta a base di itraconazolo o 
voriconazolo.

Figura 6
Algoritmo diagnostico 
per aspergillosi 
invasiva, così come 
emerso dallo studio 
di Vandevoude e coll. 
condotto su una coorte 
di 25.216 pazienti 
dei quali 172 furono 
trovati positivi 
per Aspergillus. Di 
questi, 83 casi furono 
classificati come 
aspergillosi polmonare 
invasiva (17 definita, 
68 probabile) mentre 
nei restanti 89 
pazienti la presenza 
di Aspergillus era 
stata considerata come 
colonizzazione [13]



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187

P. Ghiringhelli

L’incidenza dell’aspergillosi invasiva è par-
ticolarmente elevata nelle unità di terapia 
intensiva (ICU), dove è stata stimata pari 
allo 0,3-3,5% e associata a un tasso di mor-
talità che va dal 77% al 100%. Ciò è legato 
a diversi fattori. In primo luogo nell’unità 
di terapia intensiva sono raccolti i casi con 
infezioni di grado più severo e i pazienti 
sono spesso sottoposti a trattamento con 
steroidi. Inoltre l’aspergillosi spesso non 
è presa in considerazione; si tratta infatti 
di una patologia scarsamente evidenziata 
alle indagini diagnostiche: le colture hanno 
scarsa sensibilità, gli esami radiologici non 
sono di aiuto, ma anche nel caso di positività 
della coltura spesso non si sa quali precau-
zioni adottare [11]. Inoltre vi contribuisce 
la notevole difficoltà diagnostica (halo sign 
e air-crescent sign sono spesso assenti, TC 
scan è in genere poco predittiva e gravata da 
numerosi fattori confondenti). Alla gravità 
e all’insorgenza dell’infezione nei pazienti 
non ematologici contribuiscono alcuni fat-
tori di rischio quali BPCO, cirrosi, uso di 
corticosteroidi, diabete, patologie polmonari 
e malnutrizione [12,13].

Nel paziente ICU, l’infezione da Asper-
gillus [14]:

aumenta la mortalità;  y
aumenta il rischio di insufficienza rena- y
le acuta;
determina una maggiore permanenza in  y
ICU;
causa un maggiore utilizzo della ventila- y
zione meccanica.
Uno studio mirato a verificare i principali 

fattori di rischio, le manifestazioni cliniche 
e gli esiti delle infezioni da Aspergillus nei 
pazienti critici ha permesso di sottolineare 
l’importanza della BPCO quale fattore di 
rischio. Lo studio prospettico multicentrico 
è stato condotto per un periodo di 9 mesi 
in 73 unità di terapia intensive (ICU), per 
un totale di 1.756 pazienti. Aspergillus spp. 
è stato rilevato in 36 pazienti: in 14 di essi 
l’isolamento dell’Aspergillus spp. è stato in-
terpretato come colonizzazione, in 20 è stato 
interpretato come aspergillosi invasiva e in 
2 casi non è stato classificato. Nelle analisi 
multivariate il trattamento con steroidi e la 
BPCO sono associate in modo significativo 
con l’isolamento di Aspergillus spp. [15].

Nei pazienti in ICU con BPCO, pertanto, 
il trattamento con farmaci antifungini deve 
essere preso in considerazione in presenza di 
segni clinici di polmonite e in seguito all’iso-
lamento di Aspergillus spp. nell’escreato.

L’aspergillosi broncopolmonare allergi-
ca colpisce prevalentemente i pazienti asma-
tici in corticoterapia cronica. Le forme aller-
giche non sono meno pericolose delle forme 
invasive. La temibile aspergillosi broncopol-
monare allergica è spesso misconosciuta: se 
non adeguatamente trattata si aggrava fino 
a creare fibrosi irreversibile. In questo caso 
può rendersi necessario, se c’è l’indicazione, 
il trapianto polmonare. Le caratteristiche 
peculiari di questo tipo di aspergillosi, che 
devono indirizzare al sospetto diagnostico, 
sono riportate in Tabella II [16].

Nell’aspergilloma la diagnosi è resa an-
cor più complessa dal fatto che l’escreato di 
pazienti infetti spesso non contiene Asper-
gillus in coltura, poiché le cavità sono proba-
bilmente escluse dalle vie aeree. Un nodulo 
micotico mobile nell’ambito di una lesione 
cavitaria è caratteristico all’esame radiologi-
co standard o TC, sebbene tale quadro possa 
essere causato anche da altri funghi saprofi-
ti. Le colture dell’escreato hanno addirittura 
una minore probabilità di essere positive in 
pazienti con aspergillosi invasiva polmonare, 
presumibilmente perché la malattia proce-
de principalmente per invasione vascolare e 
infarto tissutale. Tuttavia, una coltura po-
sitiva da escreato o da lavaggio bronchiale 
consente una forte evidenza presuntiva di 
aspergillosi invasiva se ottenuta da pazienti 
con aumentata suscettibilità dovuta a neu-
tropenia, terapia corticosteroidea o AIDS. 
La maggior parte delle colture positive per 
aspergillosi non sono indicative di patologia. 
Tuttavia, per i pazienti ad alto rischio (es. 
pazienti con segni di neutropenia o malnu-
trizione, soggetti con tumore ematologico) 
una coltura positiva è indicativa di infezione 
invasiva. Quando alla positività dell’esame 
colturale si associano altri fattori di rischio 
(es. terapia in corso con corticosteroidi, infe-

Ostruzioni episodiche delle vie aeree (asma) e dispnea
Immediata reazione all’antigene dell’Aspergillus al test dermatologico
Anticorpi precipitanti o altri anticorpi IgG contro gli antigeni dell’Aspergillus
Concentrazione sierica di IgE elevata
Presenza di IgE specifiche contro l’Aspergillus, in particolare se il paziente è 
sintomatico
Eosinofili nella saliva e nel sangue
Febbre episodica e infiltrati polmonari:

non segmentali e transitori y
segmentali con ostruzione bronchiale y

Altri segni radiografici di infiammazione bronchiale o bronchiectasie centrali:
segni circolari od ombre parallele y
bande od ombre a forma di guanto dovute a bronchi occupati da muco y
fibrosi della porzione superiore y

Tabella II
Caratteristiche 
dell ’aspergillosi 
polmonare allergica 
[16]



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188

Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva 

zione da HIV, trapianto d’organo, patologie 
polmonari concomitanti) sono necessarie 
ulteriori indagini diagnostiche volte a verifi-
care l’effettiva presenza di aspergillosi invasi-
va. Il trattamento di questa patologia risulta 
infatti sub-ottimale: solo il 38% dei pazienti 
è ancora vivo dopo la diagnosi [17].

DIAgnosI

Le tecniche standard per la determinazo-
ne dell’aspergillosi polmonare invasiva sono 
il lavaggio bronco-alveolare (BAL), l’agoa-
spirato transcutaneo percutaneo o la biopsia 
toracoscopica assistita [9].

Nel corso degli ultimi anni sono stati fatti 
numerosi progressi per facilitare la diagnosi 
delle infezioni fungine invasive nei pazien-
ti immunocompromessi con tumore [18]. 
Inoltre nuovi strumenti diagnostici come il 
test del galattomannano [19] e la tomogra-
fia computerizzata ad alta risoluzione [20], 
validate nei pazienti con patologie ematolo-
giche, sono sempre più diffuse e contribui-
scono al riconoscimento della patologia. 

Negli ultimi anni hanno assunto notevo-
le significato alcuni marker potenzialmente 
in grado di consentire una diagnosi precoce 
di infezione fungina invasiva, soprattutto 
nell’ospite immunocompromesso. Tra questi 
si è particolarmente consolidata la ricerca di 
galattomannano (GM). Il GM è un compo-
nente polisaccaridico della parete cellulare di 
Aspergillus spp. che viene rilasciato in circolo 
durante la crescita fungina nei tessuti. La 
presenza di GM non è costante nel corso 
dell’infezione, pertanto il saggio deve essere 
eseguito su campioni seriali. Il saggio è spe-
cifico per la diagnosi di aspergillosi invasiva 
a uno stadio precoce (talvolta anteriore alla 
manifestazione dei sintomi). L’applicazione 
di EIA (Enzyme Immuno Assay) ne ha no-
tevolmente migliorato la sensibilità, tuttavia 
permane la possibilità di risultati falsamente 
positivi o negativi.

La significatività diagnostica del saggio 
è strettamente correlata alla positività di 
campioni seriali del materiale clinico (siero, 
lavaggio bronco-alveolare, liquido cefalora-
chidiano), prelevati almeno due volte a set-
timana, e all’adozione di un corretto valore 
soglia di interpretazione dei risultati. Una 
riduzione di sensibilità del saggio può essere 
causata dalla somministrazione di farmaci 
antifungini (decremento della carica mico-
tica), mentre i falsi positivi possono essere 
causati da altri funghi con antigeni comuni 

(Penicillium spp., H. capsulatum), infezioni 
subcliniche, colonizzazione fungina, reazioni 
crociate con ciclofosfamide, autoanticorpi, 
assunzione di antibiotici (piperacillina/ta-
zobactam o amoxicillina/acido clavulanico), 
assunzione di galattomannani con la dieta, 
età (pazienti pediatrici) e altri fattori. Il sag-
gio si è dimostrato di buona utilità nei pa-
zienti oncoematologici (diagnosi anticipata 
di 1-2 settimane), mentre è risultato meno 
potenziale per pazienti sottoposti a trapianto 
d’organo solido.

Il saggio presenta una sensibilità dell’81% 
in pazienti sottoposti a trapianto di organo 
solido e una specificità dell’89% , quando il 
valore soglia adottato è di 0,5 ng/ml, come 
raccomandato dal produttore.

oPzIonI TerAPeuTIChe: Il ruolo 
DI ITrAConAzolo 

L’itraconazolo è un antimicotico triazo-
lico dotato di ampio spettro d’azione (lie-
viti e dermatofiti, muffe, funghi dimorfici, 
dematiacee). 

Rispetto a fluconazolo, itraconazolo è 
attivo anche su Candida krusei e Candida 
glabrata, su Aspergillus spp. e altri miceti fi-
lamentosi e risulta 100 volte più potente, in 
vitro, nell’inibire l’enzima target [21]. Inoltre 
il suo spettro d’azione risulta sovrapponibile 
a quello di amfotericina B e voriconazolo: i 
dati in vitro dimostrano attività fungistatica 
versus Candida spp., fungicida versus Asper-
gillus spp., compresi A. terreus e A. flavus 
spesso resistenti ad amfotericina B, mentre 
i casi di resistenza acquisita da itraconazolo 
appaiono molto meno frequenti rispetto a 
quelli osservati con fluconazolo [22,23]. 

Itraconazolo agisce inibendo la sintesi 
dell’ergosterolo, costituente essenziale della 
parete cellulare micotica. Specificamente, agi-
sce sull’enzima lanosterolo 14-α-demetilasi, 
il quale converte il lanosterolo, attraverso di-
versi passaggi, in ergosterolo. Questo enzima 
rimuove l’ingombro sterico e inoltre cata-
lizza la riduzione del ferro, mediata da uno 
specifico citocromo. Itraconazolo interviene 
inibendo tale citocromo. 

Studi in vitro e in vivo dimostrano che 
itraconazolo inibisce la crescita di un am-
pio spettro di funghi patogeni per l’uomo: 
dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum 
spp.; Epidermophyton floccosum), lieviti (Cryp-
tococcus neoformans, Candida spp., compreso 
C. albicans, C. glabrata e C. krusei, Pityro-
sporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma 



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spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix 
schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., 
Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria 
boydii, Penicillium marneffei e vari altri lieviti 
e funghi [24]. 

Proprietà farmacocinetiche e 
farmacodinamiche 

Le proprietà farmacocinetiche e farmaco-
dinamiche sono sempre più considerate un 
fattore chiave nella scelta del farmaco anti-
fungino più appropriato per il trattamento 
delle infezioni fungine invasive [25].

L’itraconazolo è attualmente disponibile 
in 3 diverse formulazioni: capsule, soluzione 
orale e formulazione endovenosa.

Nei pazienti ad alto rischio, come ad esem-
pio quelli che necessitano di cure intensi-
ve, la somministrazione orale può risultare 
problematica; pertanto può essere ottimale 
iniziare la terapia con la formulazione iv. Nei 
pazienti ICU e in quelli con tumori emato-
logici, le concentrazioni allo steady state di 
itraconazolo dopo somministrazione iv sono 
raggiunte entro 48 ore ed entro 60 ore nei 
pazienti con HIV.

La farmacocinetica dell’itraconazolo è sta-
ta studiata in soggetti sani, popolazioni spe-
ciali e pazienti trattati con una dose singola e 
con una dose multipla. In generale itracona-
zolo risulta ben assorbito. Le concentrazioni 
plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2 
o 5 ore dopo l’assunzione per via orale. 

Itraconazolo ha una lipofilia elevata e si 
lega per il 99,8% alle proteine plasmatiche, 
in particolare all’albumina [26]. Nonostante 
l’elevato legame con le proteine nel plasma, 
la concentrazione del farmaco nei tessuti 
è considerevole, con un volume apparente 
di distribuzione di 11 l/kg: i tessuti quali 
polmone, rene, fegato, osso, stomaco e mu-
scoli accumulano elevate concentrazioni di 
itraconazolo. Questa particolarità consente 
di mantenere elevate concentrazioni del 
farmaco nel sito di infezione [27]. A causa 
della sua cheratinofilia, itraconazolo tende 
ad accumularsi nella cute, nei capelli e nelle 
unghie dove può mantenersi a concentrazio-
ni terapeuticamente utili anche molto dopo 
la sospensione del trattamento. 

La formulazione endovenosa e la solu-
zione orale di itraconazolo impiegano la 
tecnologia con idrossipropil-β-ciclodestrina 
per ottenere una soluzione per uso orale o 
per infusione iv.

Le formulazioni endovenose sono fonda-
mentali quando è necessario raggiungere alte 

concentrazioni ematiche in tempi rapidi e 
consentono più facilmente la somministra-
zione di dosi di carico e un rapido raggiun-
gimento dello steady state a concentrazioni 
terapeutiche. Dopo la somministrazione iv, 
la ciclodestrina è rapidamente eliminata per 
filtrazione glomerulare.

Con la formulazione iv la concentrazio-
ne plasmatica allo steady state può essere 
raggiunta più rapidamente che con la for-
mulazione orale. Un’infusione iv di un’ora 
di itraconazolo 200 mg due volte al giorno 
per 2 giorni è sufficiente per ottenere una 
concentrazione > 500 ng/ml. La sommi-
nistrazione una volta al giorno allo stesso 
dosaggio a partire dal 3° giorno consente di 
mantenere le concentrazioni plasmatiche 
allo steady state.

Mentre l’assorbimento ottimale di itra-
conazolo soluzione orale è ottenuto quan-
do viene somministrato a stomaco vuoto 
(dopo la somministrazione, itraconazolo è 
rilevabile in alte concentrazioni nella saliva, 
rendendo questa formulazione particolar-
mente appropriata per il trattamento delle 
infezioni fungine della bocca), la biodisponi-
bilità orale delle capsule è massima quando 
sono assunte subito dopo un pasto princi-
pale. Il metabolismo avviene principalmen-
te nel fegato. Uno dei principali metaboliti 
è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra 
un’attività antimicotica paragonabile a quella 
di itraconazolo. La concentrazione plasma-
tica dell’idrossi-metabolita è circa il doppio 
di quella di itraconazolo.

L’escrezione avviene principalmente attra-
verso la bile e le urine [26].

efficacia clinica

Indicazioni per il trattamento dell’asper-
gillosi sono fornite dalle linee guida dell’In-
fectious Disease Society of America (IDSA) e 
sono riassunte in Tabella III [9].

Itraconazolo orale in capsule è stato valu-
tato in due studi preliminari nel trattamento 
di pazienti con aspergillosi invasiva che era-
no refrattari o intolleranti ad amfotericina 
B [28,29]. Entrambi gli studi concludevano 
che itraconazolo può rappresentare un’utile 
alternativa per il trattamento dell’aspergillo-
si, con livelli di risposta comparabili a quelli 
di amfotericina B. 

In seguito è stato eseguito uno studio in 
aperto, condotto su 31 pazienti, volto a valu-
tare l’efficacia e la sicurezza di itraconazolo iv, 
seguito da itraconazolo os (200 mg itracona-
zolo iv bid per i primi due giorni seguiti da 



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Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva 

200 mg/die itraconazolo iv per ulteriori 12 
giorni e quindi lo switch alla terapia orale 200 
mg bid per le settimane 3-14), in pazienti 
immunocompromessi (27 soggetti presenta-
vano patologie ematologiche maligne), con 
diagnosi di aspergillosi polmonare invasi-
va [30]. L’outcome primario era la risposta 
complessiva (la somma delle risposte parziali 
e totali) nella popolazione intention to treat 
alla fine del trattamento iv e al follow-up. La 
risposta veniva considerata completa quando 
tutti i sintomi e le anormalità radiografiche o 
broncoscopiche presenti al momento dell’ar-
ruolamento erano risolti e veniva definita 
parziale quando vi era un miglioramento 
maggiore (risposta quasi completa). Al ter-
mine della terapia iv 10 dei 31 pazienti ave-
vano registrato una risposta al trattamento; 
al termine del follow-up 8 pazienti avevano 
registrato una risposta completa, 7 parziale 
(15/31, 48%). Il tempo mediano stimato per 
ottenere una risposta parziale o completa è 
stato di 55 giorni. Successivamente è stata 
effettuata un’analisi circostanziata ai pazienti 
arruolati che in precedenza erano risultati 
refrattari al trattamento con amfotericina 
B [31]. Dei 21 pazienti, 11 hanno registrato 
all’ultima valutazione una risposta parziale 
o completa (52%). 

Nei pazienti neutropenici con malignità 
ematologiche le infezioni fungine invasive 
hanno un impatto disastroso sulla prognosi. 
Nonostante il trattamento di profilassi rap-
presenti una strategia non selettiva, il suo 
impatto favorevole sull’incidenza delle in-
fezioni e sulla mortalità la rende una terapia 
di scelta per i pazienti ad alto rischio. Una 
revisione sistematica condotta da Glasma-
cher e coll. [32], che ha preso in esame i vari 
trial clinici randomizzati (RCT) condotti 
sull’efficacia di amfotericina B, itraconazolo 
e fluconazolo nella profilassi antifungina nei 
pazienti neutropenici, ha permesso di dimo-
strare che itraconazolo è in grado di ridurre 

le infezioni fungine invasive e la mortalità 
ad essa connessa nei pazienti neutropenici 
con malignità ematologiche e nei pazienti 
dopo trapianto allogenico. 

Itraconazolo è anche indicato, come al-
ternativa a posaconazolo, nel trattamento 
di profilassi dell’aspergillosi invasiva; ri-
sulta inoltre efficace anche nel trattamento 
dell’aspergilloma e dell’aspergillosi polmo-
nare cronica [33]. 

Le infezioni da Aspergillus presentano pro-
blematiche molto variegate. Sono in grande 
incremento le pratiche immunosoppressive 
(es. trapianti, trattamenti con monoclonali, 
terapie protratte con steroidi e altre condi-
zioni di immunodeficienza) che rendono 
tale infezione più frequente. In particolare 
i pazienti ematologici con trapianto alloge-
nico, i trapiantati di fegato, cuore e polmone 
e quelli con leucemia mieloide presentano 
rischio elevato.

L’aspergillosi polmonare allergica (APA) 
è una condizione complessa legata all’iper-
sensibilità all’Aspergillus fumigatus. Spesso 
tale patologia viene trattata con la sommi-
nistrazione di corticosteroidi, in particolare 
nel trattamento delle esacerbazioni acute, 
per prevenire le ricadute e mantenere la 
funzione polmonare. Due trial clinici han-
no dimostrato che itraconazolo è in grado 
di ridurre l’infiammazione associata con 
l’aspergillosi polmonare allergica [34,35]. 
Wark [34] ha anche dimostrato la riduzio-
ne dell’infiammazione delle vie respiratorie, 
evidenziando che i pazienti in trattamento 
con itraconazolo hanno meno esacerbazioni 
severe della patologia che richiedano l’uso 
di prednisone.

La terapia con corticosteroidi è quel-
la generalmente più usata nell’APA. Due 
RCT hanno dimostrato che itraconazolo 
200 mg/bid per 16 settimane è efficace nel 
migliorare gli esiti della malattia, diminuire 
l’infiammazione e consentire una diminu-

Condizione  Terapia di prima linea Terapia alternativa

Aspergillosi polmonare invasiva, aspergillosi 
tracheobronchiale, aspergillosi cronica polmonare 
necrotizzante, aspergillosi del SNC, infezioni cardiache 
da Aspergillus (endocarditi, pericarditi, miocarditi), 
osteomieliti da Aspergillus, aspergillosi cutanea

Voriconazolo Amfotericina B, amfotericina B complesso 
lipidico, caspofungina, micafungina 
posaconazolo, itraconazolo 

Profilassi dell’aspergillosi invasiva Posaconazolo Itraconazolo, micafungina 

Aspergilloma Nessuna terapia o resezione chirurgica Itraconazolo o voriconazolo 

Aspergillosi polmonare cronica cavitaria Itraconazolo o voriconazolo Simile all’aspergillosi polmonare invasiva

Aspergillosi broncopolmonare allergica Itraconazolo Voriconazolo o posaconazolo

Sinusite allergica da Aspergillus Nessuna o itraconazolo Pochi dati sugli altri farmaci

Tabella III
Indicazioni per 
il trattamento 
dell ’aspergillosi secondo 
le linee guida ISDA [9]



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zione della dose di corticosteroide; inoltre 
migliora i parametri dell’infiammazione e la 
concentrazione di IgE, migliora la tolleranza 
all’esercizio e migliora la funzione polmonare 
[34,35]. Simili effetti positivi di itraconazolo 
sono stati verificati nei pazienti con fibrosi 
cistica e ABPA [36].

ConClusIonI

Nel caso descritto il paziente mostrava 
alcuni dei fattori di rischio per l’infezione 
da Aspergillus, poiché soff riva di BPCO 
grave ed era stato sottoposto a trattamento 
protratto con corticosteroidi. Il trattamen-
to con itraconazolo è stato iniziato prima 
di avere una certezza diagnostica, anche 

perché il dosaggio del galattomannano era 
stato eseguito dopo un trattamento domici-
liare con amoxicillina/clavulanato e pertanto 
non permetteva un attendibile controllo del 
dosaggio di tale antigene. Le caratteristiche 
radiologiche e l’isolamento del patogeno 
nell’espettorato hanno rafforzato l’ipotesi 
di un’infezione aspergillare.

L’evidente miglioramento clinico correlato 
al trattamento ha poi confermato la corretta 
scelta terapeutica. 

Itraconazolo, che è indicato anche nel 
trattamento dei pazienti gravemente immu-
nocompromessi come gli ematologici con 
leucemia acuta, risulta utile anche nel caso di 
pazienti a rischio ma non immunocompro-
messi e può pertanto rappresentare una valida 
alternativa a voriconazolo e amfotericina B. 

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