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Clinical Management Issues

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nuale stimato intorno a 21.000 $ per ciascun 
paziente [5,6]. Al momento della diagnosi il 
75% circa dei pazienti con tumore del pol-
mone è sintomatico e per lo più inquadrabile 
in uno stadio di malattia avanzato: questi pa-
zienti non sono quindi candidabili a un pos-
sibile approccio radicale come la chirurgia, 
metodica con cui la sopravvivenza a 5 anni 
per lo stadio I varia dal 60 al 75%, a fronte di 
una sopravvivenza globale a 5 anni del 10% 
per lo stadio IV [7,8]. In considerazione di 
questi dati, risulta assolutamente giustifica-
bile l’impegno della ricerca scientifica, volto 
a identificare una metodica in grado di dia-
gnosticare la malattia in stadio precoce e di 
abbattere la mortalità a essa correlata. La 
Tabella I riporta i principali studi condotti 
sull’argomento in campo radiologico, speci-
ficando la tipologia di pazienti arruolati.

La radIografIa deL toraCe 
e L’esaMe CItoLogICo 
deLL’esCreato

L’esame radiografico standard del torace 
rappresenta tuttora la prima tappa nell’iter 

Matteo Giaj Levra 1, Marina Longo 1, Enrica Capelletto 1, Simonetta Grazia Rapetti 1, Silvia Novello 1

PreMessa

Il tumore del polmone, responsabile di più 
di 1.000.000 di vittime all’anno, è la princi-
pale causa di morte per neoplasia nel mondo: 
nel 2003 i casi diagnosticati in tutto il mondo 
sono stati più di 1.300.000, e nel 2007 solo 
negli Stati Uniti le diagnosi sono state supe-
riori a 200.000 casi, con circa 160.000 decessi 
correlati, cifre più alte di quelle rilevate com-
plessivamente per il tumore della mammella, 
della prostata e del colon [1,2]. 

La diffusione dell’abitudine tabagica è 
da ritenersi la causa principale di questa 
pandemia: fin dai primi anni ’50 studi epi-
demiologici caso-controllo e di coorte han-
no inequivocabilmente stabilito un nesso 
causale tra il fumo di sigaretta e il tumore 
polmonare [3]. I tassi di mortalità e di inci-
denza di questa patologia seguono lo stesso 
andamento dell’esposizione al fumo di siga-
retta nella popolazione e, ad oggi, il fumo è 
responsabile di più dell’85% delle diagnosi 
di tumore polmonare [4]. 

Nel 2004 la spesa per il trattamento del 
tumore del polmone negli Stati Uniti è stata 
pari a 9,6 miliardi di dollari, con un costo an-

L’imaging e lo screening  
per il tumore del polmone

abstract
Lung cancer is the main cause of death for neoplasia in the world. Hence it’s growing the 
necessity to investigate screening tests to detect tumoral lesions at the early stages: several trials 
have been performed to establish the best method, target and frequence of the screening to offer. 
CT, X-ray, PET, sputum citology and CAD software are here analyzed, together with the 
associated statistics and bias. 

Keywords: lung cancer, screening, bias
Imaging and screening in lung cancer
CMI 2008; 2(4): 193-203

1 Università degli Studi di 
Torino, Dipartimento 
di Scienze Cliniche e 
Biologiche, SSD Oncologia 
Polmonare. AUO San 
Luigi, Orbassano

 Corresponding author
 Dott.ssa Silvia Novello
 silvia.novello@unito.it

gestione clinica



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L’imaging e lo screening per il tumore del polmone

diagnostico strumentale del paziente con so-
spetto di neoplasia polmonare, ed è peraltro 
l’accertamento che solitamente ne pone il 
primo sospetto in caso di esami eseguiti per 
altra indicazione. 

A partire dagli anni ’50 una delle prime 
applicazioni della radiografia del torace come 
esame di screening per il tumore polmonare, 
avviene nell’ambito del Philadelphia Pulmo-
nary Neoplasm Research Project, condotto in 
più di 6.000 volontari di sesso maschile [9]. 

Negli anni ’60 e ’70 fanno seguito i pri-
mi studi randomizzati negli Stati Uniti e 
in Europa, nei quali viene valutata l’effica-
cia della radiografia del torace rispetto alle 
sole visite di controllo. Tra questi spicca lo 
studio condotto dal Northwest London Mass 
Radiography Service, in cui i soggetti veniva-
no sottoposti o a una radiografia del torace 
semestrale per un periodo complessivo di 3 
anni o a un unico controllo basale. I risultati 
finali non hanno evidenziato differenze in 
termini di mortalità per tumore polmonare 
nei due gruppi [10].

Negli Stati Uniti, gli studi condotti pres-
so il Memorial-Sloan Kettering Cancer Cen-
ter e il Johns Hopkins Hospital valutano il 

potenziale beneficio dell’esame citologico 
dell’escreato eseguito unitamente alla ra-
diografia del torace annuale: tutti i volonta-
ri venivano sottoposti a una radiografia del 
torace annuale, e nel braccio sperimentale 
veniva inoltre effettuato l’esame citologico 
dell’escreato. I follow-up a 5 e 8 anni non 
hanno evidenziato differenze nell’incidenza 
o nella mortalità per tumore del polmone in 
entrambi i bracci [11-13]. Dallo studio del 
Johns Hopkins emerge inoltre un’elevata 
incidenza (circa 50%) di tumori intervallari 
(ossia le neoplasie diagnosticate tra un anno 
di screening e l’altro) rilevati durante il pro-
gramma di screening [14].

Nel Mayo Lung Project i partecipanti sono 
stati randomizzati a effettuare la radiografia 
del torace ogni 4 mesi per 6 anni associata 
all’esame citologico dell’espettorato oppure 
il solo radiogramma a cadenza annuale: gli 
stadi più precoci sono stati identificati nel 
primo gruppo in assenza, tuttavia, di una 
riduzione dei tumori diagnosticati in stadio 
avanzato; a 20 anni di distanza dal termine 
dello studio è emerso che le morti correlate 
al tumore del polmone erano superiori nel 
primo gruppo [15,16].

studio età (anni) Pazienti sottoposti a screening

Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research Project [9] ≥ 45 Fumatori e non
Northwest London Mass Radiography Service [10] ≥ 40 Fumatori e non tra i lavoratori in fabbrica
Memorial-Sloan Kettering Cancer Center [12] ≥ 45 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) 
Johns Hopkins Hospital [11,14] ≥ 45 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) 

Mayo Lung Project [15,16] ≥ 45 Fumatori
Studio PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer 
screening trial) [18,19]

55-74 Fumatori e non

ALCA (Anti-Lung Cancer Association) [21] 40-79 Fumatori e non
Hitachi Employee’s Health Insurance Group [21] 50-69 Fumatori e non
Matsumoto Research Center [21] 40-74 Fumatori e non
ELCAP (Early Lung Cancer Action Project) [22,23] ≥ 60 Fumatori (≥ 10 pacchi/anno) 
Mayo Clinic [24-26] ≥ 50 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) 

I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Program) [27] ≥ 40 Persone a rischio (per fumo attivo o passivo o per 
esposizione ad asbesto, berillio, uranio o radon)

Istituto Tumori di Milano [28] ≥ 50 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) 

Progetto Tic TAC [29] ≥ 55 Fumatori (20 pacchi/anno) 

Studio Depiscan [30] 50-75 Fumatori o ex fumatori (≥ 15 sigarette/giorno per 
più di 20 anni)

Studio NELSON [31] 50-75 Fumatori o ex-fumatori (≥ 15 sigarette/giorno per 
più di 25 anni o ≥ 10 sigarette/giorno per più di 30 
anni, fumatore che abbia smesso meno di 10 anni fa)

Studio randomizzato danese [31] 50-75 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno)

NLST (National Lung Screening Trial) 55-74 Fumatori o ex fumatori
Progetto MILD (Multicentric Italian Lung Detection) 49-75 Fumatori o ex fumatori (che abbiano smesso di 

fumare meno di 10 anni fa)

tabella I
Studi condotti e 
tipologia di pazienti 
arruolati



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M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello

Tutti questi studi sono stati oggetto di 
critiche soprattutto da un punto di vista 
metodologico, perché la potenza statistica 
non viene considerata adeguata per valutare 
la reale efficacia della radiografia del torace e 
perché spesso nel gruppo di controllo c’erano 
soggetti che effettuavano autonomamente 
l’esame, al di fuori dello studio [17].

Lo studio PLCO (Prostate, Lung, Colo-
rectal and Ovarian Cancer screening trial) è 
uno studio randomizzato, tuttora in corso, 
in cui si valuta l’impatto dello screening sul-
la mortalità per tumore della prostata, del 
polmone, del colon-retto e dell’ovaio. Per 
quanto riguarda lo screening per il tumore 
del polmone, i pazienti randomizzati sono 
stati più di 150.000, equamente distribuiti 
tra il braccio sperimentale (che effettuava 
una radiografia del torace annuale per 3 
anni) e il braccio di controllo (che prevede-
va unicamente visite di controllo): i dati di 
prevalenza non differiscono dagli altri studi 
precedentemente pubblicati [18,19]. 

In considerazione dei molteplici studi 
effettuati e dell’omogeneità dei risultati ot-
tenuti, si è concluso che la radiografia del 
torace in associazione o meno all’esame 
citologico dell’escreato non può essere con-
sigliato come metodica di screening per il 
tumore del polmone.

L’uso deLLa tC sPIraLe neLLa 
dIagnosI PreCoCe deL tuMore 
deL PoLMone

Intorno alla metà degli anni ’90 gli stu-
di per la diagnosi precoce del tumore del 
polmone si sono indirizzati verso l’utilizzo 
della TC spirale. L’introduzione della TC 
spirale monodetector (o single slice) e multide-
tector (o multislice) ha permesso di ottenere 
immagini di elevata qualità diagnostica e 
di acquisire l’intero volume polmonare con 
sezioni sottili (3-5 mm) in un singolo atto 
respiratorio, con la potenzialità di integrare 

il piano di valutazione assiale con ricostru-
zioni multiplanari. 

La TC spirale a basso dosaggio (LDTC) 
si avvale di minori livelli di radiazioni per 
acquisire un’immagine, rispetto alla TC 
spirale standard. È inoltre una tecnica più 
rapida e meno costosa, in grado di rilevare 
noduli polmonari con una sensibilità quat-
tro volte superiore rispetto alla radiografia 
del torace [20].

I dati ad oggi disponibili in merito all’uti-
lizzo della TC come test di screening si ba-
sano su studi osservazionali, che forniscono 
importanti informazioni in termini di so-
pravvivenza, mentre un eventuale impatto 
sulla mortalità per tale patologia sarà evin-
cibile unicamente dagli studi randomizzati 
attualmente in corso nel mondo.

I primi dati relativi alla TC spirale deri-
vano da programmi di screening condotti in 
Giappone da diversi centri, tra i quali l’Anti-
Lung Cancer Association (ALCA), l’Hitachi 
Employee’s Health Insurance Group (Hitachi) 
e il Matsumoto Research Center (Matsumoto): 
negli studi ALCA e Matsumoto veniva inol-
tre effettuato l’esame citologico sull’escreato. 
Su un totale di 15.050 volontari arruolati, 
al basale sono state identificate 72 neopla-
sie (prevalenza 0,4%) di cui 57 in stadio IA 
(79,1%) (Tabella II). 

È importante ricordare che i criteri di 
inclusione negli studi giapponesi a volte 
differiscono da quelli statunitensi ed euro-
pei: spesso è infatti consentita l’adesione di 
persone più giovani (con età superiore a 40 
anni), non per forza fumatrici o ex forti fu-
matrici (la percentuale di fumatori in questi 
trial variava dal 14 al 53%) [21]. 

Nel 1999 negli Stati Uniti, presso il Cornel 
Medical Center, iniziava lo studio ELCAP 
(Early Lung Cancer Action Project), nel quale 
1.000 volontari asintomatici sono stati sot-
toposti a screening con una radiografia del 
torace e una LDCT. La TC si è dimostrata 
maggiormente sensibile rispetto alla radio-
grafia nell’identificare noduli polmonari non 
calcifici (23% contro 7%), con un numero 

tabella II
Tumori polmonari 
precoci rilevati alla TC 
spirale: prevalenza di 
più studi osservazionali

soggetti 
arruolati

noduli polmonari non 
calcifici rilevati

neoplasie 
diagnosticate

 Malattie  
in stadio I (%)

ALCA/ Hitachi/ Matsumoto 15.050 Nd 72 79,1
ELCAP 1.000 233 27 85
Mayo Clinic 1.520 1.049 25 57
I-ELCAP 31.567 2.832 484 85
Istituto Tumori Milano 1.035 284 11 55
Tic TAC Orbassano (TO) 519 241 5 60



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L’imaging e lo screening per il tumore del polmone

totale di neoplasie diagnosticate pari a 27, di 
cui 23 (85%) in stadio I [22,23].

Poco tempo dopo, presso la Mayo Clinic 
sono stati arruolati 1.520 soggetti ad alto 
rischio per insorgenza di tumore polmona-
re, i quali sono stati sottoposti a una LDCT 
annuale unitamente all’esame citologico 
dell’escreato. Il primo anno sono stati iden-
tificati 2.244 noduli polmonari non calcifici 
in 1.000 soggetti: 25 sono stati i pazienti a 
cui è stato diagnosticato un tumore (in due 
casi le diagnosi sono state ottenute mediante 
l’esame citologico sull’escreato), e 22 di questi 
sono stati sottoposti a intervento chirurgi-
co [24]. Il 57% dei tumori polmonari non a 
piccole cellule diagnosticati erano in stadio 
I [25]. Al termine dei 5 anni di studio il nu-
mero totale di neoplasie diagnosticate è stato 
pari a 68 in 66 soggetti; di queste, 34 sono 
state rilevate nel corso del primo anno di stu-
dio, mentre 3 sono state diagnosi intervallari: 
61% erano in stadio I, mentre le patologie in 
stadio avanzato erano il 33% [26].

Nel 2006 sono stati pubblicati i risultati 
dello studio I-ELCAP (International Early 
Lung Cancer Action Program), coordinato 
dalla Cornell University di New York: si 
trattava di uno studio multicentrico, non 
randomizzato, comprendente 35 istituti in 
tutto il mondo. Sono stati sottoposti allo 
screening con la LDCT 31.567 volontari e 
le neoplasie diagnosticate sono state 484, di 
cui 412 in stadio I [27]. 

In Italia, a partire dal 2000, sono stati con-
dotti parallelamente due studi di fattibilità 
presso l’Istituto Tumori di Milano e presso 
l’Ospedale San Luigi di Orbassano (Torino).

Nello studio milanese è stata arruolata 
una coorte di 1.035 volontari, nella quale si 
valutava l’efficacia della TC annuale associa-
ta o meno alla PET e ad alcuni marcatori 
oncologici. Lo studio prevedeva l’esecuzione 
di una TC annuale per 5 anni, e i risultati 
relativi ai primi due anni sono già stati pub-
blicati. Nel corso dei primi due anni sono 
state diagnosticate 22 neoplasie (equamente 
distribuite per anno), nel 95% dei casi è stato 
completamente resecate, e di queste il 77% 
era in stadio I [28].

Nello studio condotto a Orbassano (pro-
getto Tic TAC) sono stati arruolati 519 vo-
lontari asintomatici, i quali sono stati sot-
toposti a una TC spirale per 5 anni; i dati 
relativi ai primi tre anni sono stati pubblicati. 
Nel corso del primo anno sono state diagno-
sticate 5 neoplasie (prevalenza 1%), di cui 4 
sottoposte a intervento chirurgico radicale, 
più 2 casi di iperplasia adenomatosa atipica. 

Nei due anni successivi il numero totale di 
tumori polmonari identificati è stato pari a 
6. Tra il terzo e il quarto anno è stato inoltre 
diagnosticato un tumore intervallare [29]. 

Per entrambi questi studi è attualmente 
in corso l’analisi finale dei dati relativi ai 5 
anni di screening. 

Nel 2007 sono stati pubblicati i primi 
risultati dello studio Depiscan, un trial 
randomizzato francese nel quale si valuta 
l’efficacia della TC rispetto alla radiografia 
del torace: sono stati arruolati 830 volontari 
e 765 sono stati randomizzati. Al basale, i 
soggetti nel braccio TC (n = 336) che pre-
sentavano almeno un nodulo polmonare 
non calcifico erano 152 (45,2%), contro 21 
(21,1%) del gruppo valutato con la radiogra-
fia del torace. Il numero totale di neoplasie 
diagnosticate al primo anno è stato pari a 
9, di cui 8 diagnosticate con la TC (2,4%) e 
1 con la radiografia (0,3%); le neoplasie in 
stadio I erano pari al 37,5% per il braccio 
che prevedeva l’utilizzo della TC. Questo 
studio ha confermato una maggiore sensi-
bilità della LDCT rispetto alla radiografia 
del torace nel rilevare lesioni polmonari 
non calcifiche, sebbene i dati riguardanti la 
percentuale delle neoplasie diagnosticate in 
stadio precoce differisca dai dati presenti in 
letteratura [30].  

Lo studio NELSON è uno studio rando-
mizzato olandese-belga nel quale sono stati 
arruolati circa 20.000 volontari selezionati 
tra 600.000 soggetti attraverso un questiona-
rio, che prevede la randomizzazione 1:1 tra la 
TC (eseguita al basale, al secondo e al quarto 
anno) e il gruppo di controllo che viene sot-
toposto a visite periodiche di controllo. 

Parallelamente in Danimarca veniva con-
dotto uno studio randomizzato, i cui dati di 
prevalenza sono stati presentati nel 2007 
a Seoul durante il Congresso IASLC (In-
ternational Association for the Study of Lung 
Cancer): su 4.104 volontari arruolati, 177 
soggetti presentavano almeno un nodulo 
polmonare non calcifico superiore a 5 mm 
di diametro, e tra questi 17 (0,8%) sono 
risultati positivi per neoplasia, di cui 7 in 
stadio IA [31]. 

Attualmente è in corso presso il National 
Cancer Institute di Bethesda lo studio NLST 
(National Lung Screening Trial): si tratta di 
un trial randomizzato nel quale sono stati 
arruolati 50.000 volontari, i quali vengono 
randomizzati a eseguire una radiografia del 
torace oppure una TC. Obiettivo primario 
dello studio è valutare se la TC sia in grado 
di abbattere del 20% la mortalità per tu-



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M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello

more del polmone rispetto alla radiografia 
del torace. 

In Italia è tuttora possibile partecipare al 
progetto MILD condotto presso l’Istituto 
Tumori di Milano. In questo studio ran-
domizzato, i volontari vengono sottoposti 
all’esame con TC spirale a cadenza annuale 
o biennale unitamente a un programma di 
prevenzione primaria, mentre il gruppo di 
controllo effettua visite pneumologiche e 
prevenzione primaria. 

ControversIe Legate aLL’uso 
deLLa tC

Gli studi non randomizzati sono limitati 
da diversi bias potenziali, che includono il 
lead time bias, il length time bias e l’overdia-
gnosis bias (vedi box pag. 200)[32]. 

Il lead time bias è l’errore dovuto all’antici-
pazione della diagnosi senza modificazione 
del tempo di morte [33]. La diagnosi precoce 
del tumore polmonare comporta sempre, per 
la storia naturale della malattia, una soprav-
vivenza apparentemente più lunga, anche in 
assenza di qualunque terapia e anche se la 
mortalità resta poi invariata. 

Il length-time bias è l’errore per il quale le 
malattie a più rapida progressione che ma-
nifestino segni e sintomi clinici, potrebbero 
sfuggire allo screening se insorgessero im-
provvisamente tra due indagini successive (in 
tale periodo temporale si parla di “cancro-in-
tervallare”). Considerando infatti lo spettro 
di aggressività di una patologia, alcune forme 
a lenta crescita avranno una fase preclinica 
più lunga e quindi maggiore probabilità di 
essere identificate allo screening [34].

L’overdiagnosis bias è una forma estrema 
di length-time bias e si verifica nelle neo-
plasie a bassa aggressività, destinate a non 
manifestarsi clinicamente nell’arco della 
vita del paziente. Se queste vengono identi-
ficate allo screening si avrà un’overdiagnosis 
con conseguente aumento della prevalenza 
e dell’incidenza, miglior distribuzione dello 
stadio di malattia e sua resecabilità e miglior 
sopravvivenza con valori di mortalità tuttavia 
invariati [18].

In diversi studi pubblicati è stato riporta-
to il tempo medio di raddoppiamento delle 
neoplasie diagnosticate nel corso dei pro-
grammi di screening: nella maggior parte 
dei casi esso variava tra 100 e 300 giorni 
per i tumori polmonari non a piccole cellule 
[35]. In un’analisi condotta sui risultati de-
gli studi della Mayo Clinic e del Memorial 

Sloan Kettering Center, Yankelevitz e col-
leghi hanno calcolato un tempo medio di 
raddoppiamento delle lesioni neoplastiche 
di 101 giorni nel primo centro e di 144 nel 
secondo; solo 4 delle 87 neoplasie diagno-
sticate nei due trials avevano un tempo di 
raddoppiamento superiore a 400 giorni. Teo-
ricamente, con un tempo di raddoppiamento 
di 400 giorni ci vorrebbero all’incirca 8 anni 
perché un nodulo di 3 mm di diametro au-
menti fino a 15 mm e, sulla base di questi 
dati, si ritiene che una lesione con tempo 
di raddoppiamento superiore a 400 giorni 
possa essere considerata come un risultato 
di un’overdiagnosis [36]. 

Va inoltre tenuta in considerazione la per-
centuale di falsi positivi correlata all’utilizzo 
della TC: la frequenza di lesioni polmonari 
benigne in soggetti forti fumatori e in età 
superiore a 50 anni è elevata con l’uso di 
macchinari di ultima generazione a 16 o 64 
banchi [37]. Nello studio condotto presso la 
Mayo Clinic, il 70% dei volontari presenta-
va noduli polmonari non calcifici e solo una 
piccola parte è stata sottoposta a ulteriori 
indagini invasive, tra cui l’asportazione, in 8 
casi, di lesioni che sono poi risultate di natura 
benigna [24]. Sebbene la mortalità periope-
ratoria di questo studio fosse pari all’1,7% 
(percentuale inferiore rispetto al 3,8% di 
mortalità post-lobectomia nei centri statu-
nitensi) [38], il problema potrebbe diventa-
re di maggiore rilievo qualora lo screening 
venisse effettuato in centri non specialistici 
e con minor esperienza.

In un lavoro pubblicato su JAMA nel 2007 
venivano valutati e confrontati i risultati di 
tre programmi di screening (ELCAP, Isti-
tuto Tumori e Mayo Clinic): dall’analisi dei 
dati si è osservato che i volontari sottoposti 
allo screening per tumore del polmone vanno 
incontro a una diagnosi di tale patologia in 
maniera tre volte superiore alla popolazione 
generale, ma che gli interventi terapeutici per 
questi soggetti sono 10 volte superiori. A 
fronte di questi dati non si è osservata tutta-
via una riduzione significativa delle neopla-
sie diagnosticate in stadio avanzato, né delle 
morti per tumore del polmone [39]. 

Con la diffusione dei programmi di scre-
ening è diventato più frequente il riscon-
tro delle cosiddette Ground Glass Opacities 
(GGOs). Una GGO rappresenta, dal punto 
di vista radiologico, un’area di addensamento 
che oscura parzialmente il parenchima sotto-
stante, accentuando le interlinee bronchiali e 
vascolari. Dal punto di vista cito-istologico è 
rappresentata da un’area di intrappolamento 



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L’imaging e lo screening per il tumore del polmone

aereo, associato a ispessimento e ingombro 
delle strutture alveolari e stromali. Le pato-
logie che sottendono questo scompagina-
mento strutturale possono essere diverse: tra 
le più frequenti vi sono aree di infiammazio-
ne, edema, fibrosi, pre-cancerosi (iperplasia 
adenomatosa atipica, AAH) fino alla proli-
ferazione neoplastica, per lo più come carci-
noma bronchiolo-alveolare (BAC) [40]. 

I noduli polmonari con aspetto a GGO 
sono un riscontro radiologico frequente in 
corso di screening con la TC, in quanto dal 
19 al 38% delle lesioni identificate hanno 
tale aspetto. In un lavoro pubblicato dalla 
dottoressa Claudia Henscke e coll. nell’am-
bito dello studio ELCAP, le lesioni a vetro 
smerigliato sono state divise in parzialmente 
solide e non solide: il 63% delle prime e il 
18% delle seconde sono poi risultate essere 
maligne [41]. 

Nella casistica di Ha Young Kim circa il 
75% di tutte le GGOs esaminate è risultato 
essere un BAC [42], mentre Hyun e colleghi 
hanno suddiviso le GGOs in due gruppi sul-
la base del loro aspetto alla HRTC: tipo Pure 
Nodular GGO (PNGGO) e Mixed-Nodu-
lar GGO (MNGGO) [43]. Una lesione è 
MNGGO se opacizza completamente il pa-
renchima polmonare sottostante, mentre nel 
caso contrario è una PNGGO; le MNGGO 
hanno un maggior rischio di evolvere in ade-
nocarcinomi o BAC, mentre le PNGGO 
possono essere precursori di AAH, BAC o 
di fibrosi focale interstiziale. 

A riprova di come un dato iconografico 
(nodulo versus GGO) sottenda a una struttu-
ra isto-patologica meritevole di tipizzazione, 
la classificazione di Noguchi (effettuata su 
236 adenocarcinomi operati) descrive come 
tumori precoci del polmone possano essere 
differenziati in 6 forme a diversa prognosi, in 
base alle caratteristiche di crescita della lesio-
ne neoplastica (Tabella III) [44,45].

Il problema interpretativo delle GGOs 
è strettamente correlato alla gestione dei 
pazienti con tali lesioni, in quanto la loro 
storia naturale non è ancora completamen-

te chiara: Yang e colleghi suggeriscono un 
atteggiamento conservativo, considerando 
il lento tempo di raddoppiamento (813-
880 giorni circa), mentre le linee guida sti-
late dalla Società Giapponese di screening 
raccomandano l’esecuzione di una biopsia 
o l’asportazione chirurgica delle GGO con 
diametro superiore a 10 mm, in quanto con-
siderate lesioni ad alto rischio di malignità. 
Per le lesioni minori di 10 mm di diametro, 
queste linee guida consigliano un controllo 
a 6 mesi di distanza: in caso di aumento di-
mensionale o di densità, l’approccio chirur-
gico o bioptico sono raccomandati. In caso di 
nessun cambiamento, un ulteriore controllo 
a 6 mesi è raccomandato [46]. 

Alcune critiche e dubbi sul possibile uso 
della TC come metodica di screening emer-
gono a seguito di un’analisi del rapporto 
costo/beneficio: in una simulazione che si 
basava sui risultati dello studio della Mayo 
Clinic, il costo dello screening era stimato 
intorno ai 116.300 $ per QALY (Quality- 
Adjusted Life-Year) per i soggetti fumatori 
e 2.322.700 $ per QALY nei pazienti ex-
fumatori. Tali costi sarebbero insostenibili 
per il Sistema Sanitario di qualunque na-
zione, rendendo lo screening del tumore del 
polmone proibitivamente costoso [47]. Tut-
tavia, analisi economiche condotte in altri 
programmi di screening presentano risultati 
completamente differenti: Wisnivesky e coll. 
hanno stimato una spesa di 2.500 $ per anni 
di vita salvata per i volontari dello studio 
ELCAP, e risultati simili sono stati ottenu-
ti in un’analisi condotta sul programma di 
screening del dottor Pastorino [27]. 

Sulla base delle informazioni ad oggi di-
sponibili sull’esposizione a radiazioni ioniz-
zanti, Brenner ha calcolato che se metà della 
popolazione statunitense ad alto rischio per 
l’insorgenza del tumore del polmone venisse 
sottoposta a una TC annuale per 20-25 anni, 
le neoplasie polmonari legate all’esposizio-
ne a radiazioni nel periodo successivo ai 20 
anni di screening sarebbero 36.000. È stato 
inoltre valutato che il rischio aggiuntivo in 

tabella III
Classificazione di 
Noguchi [44]

tipi di adenocarcinoma 
in fase precoce

Modalità di crescita Prognosi
ggo: frequenza  
di riscontro (%)

Tipo A Proliferazione endo-alveolare minima Favorevole 94
Tipo B Proliferazione endo-alveolare moderata Favorevole 94
Tipo C Proliferazione endo-alveolare estesa Favorevole 6
Tipo D Infiltrazione stromale lieve Infausta 0
Tipo E Infiltrazione stromale moderata Infausta 0
Tipo F Infiltrazione stromale estesa Infausta 0



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una donna fumatrice di 50 anni, sottoposta 
a TC a basse dosi è pari a 0,85% (95% CI: 
0,28%, 2,2%), da sommare al suo rischio di 
circa 16,9% di sviluppare un tumore pol-
monare; per un uomo fumatore di 50 anni 
lo screening annuale aggiunge, invece, un 
rischio dello 0,23% (95% CI: 0,06%, 0,63%) 
da aggiungere al suo rischio pari al 25,8% 
[48]. La Commissione Internazionale di ra-
dioprotezione sostiene che, con le attuali tec-
nologie a disposizione, i casi stimati di neo-
plasia indotti da radiazioni sono all’incirca 5 
su 100.000 soggetti sottoposti allo screening 
per il tumore del polmone [49].

Tutte le argomentazioni fin qui riportate 
fanno capire quanto possa essere complicato 
valutare la reale validità della TC come esa-
me di screening e quanti siano gli elementi 
di criticità. 

In merito all’interpretazione dei dati dello 
studio ELCAP, molto scalpore nel mondo 
scientifico hanno suscitato le pubblicazioni 
nell’aprile 2008 sulle riviste New England 
Journal of Medicine e JAMA: riesaminando 
le disclosure degli articoli pubblicati dalla 
dottoressa Henscke e dal dottor Yankelevitz 
emergeva che non era mai stato dichiarato 
dagli autori di aver ricevuto finanziamenti 
da parte della General Electric e da alcune 
industrie del tabacco [50,51].

nuove teCnIChe Per Lo 
sCreenIng

La PET (Positron Emission Tomography) è 
una metodica che studia il metabolismo cel-
lulare e che ha trovato largo impiego in on-
cologia polmonare nella valutazione del no-
dulo polmonare solitario, nel completamento 
stadiativo in pazienti candidati alla chirurgia 
e nella ristadiazione dopo terapia.

Il valore clinico della PET nella diagno-
si differenziale di noduli polmonari non 
perfettamente definibili dalla TC è stato 
valutato in numerose meta-analisi, che ri-
portavano una sensibilità e una specificità 
rispettivamente del 96-97% e del 78-82%, 
con un’accuratezza del 92% nel caso venga 
utilizzata la PET-TC [52-54]. Alcuni limi-
ti di questa metodica sono imputabili alla 
percentuale di falsi positivi, spesso dovuti a 
processi flogistici, e ai falsi negativi in pre-
senza di alcuni istotipi (ad esempio il BAC) 
e di lesioni infracentimetriche.

Nello studio condotto presso l’Istituto 
dei Tumori di Milano, oltre alla TC spirale, 
era previsto l’utilizzo della PET con FDG 

(2-fluoro-2-deoxy-D-glucose) in caso di 
lesioni polmonari sospette con un diame-
tro superiore a 7mm. Nel corso del primo 
anno di studio la PET è stata eseguita in 
29 soggetti ed è risultata positiva in 11 e 
diagnostica in 6 casi nei quali la TC non 
era risultata dirimente; solo 2 sono stati 
i falsi negativi nel corso dei cinque anni 
di studio (un adenocarcinoma ben diffe-
renziato e un adenocarcinoma con aspetti 
BAC) [33]. 

Anche nello studio condotto presso la 
Mayo Clinic è stata utilizzata la PET in 
casi selezionati, con un tasso di falsi positivi 
pari al 32% (tra i quali 4 BAC, un carcino-
ma squamoso del diametro di 6,5 mm e 2 
adenocarcinomi).

La PET non può essere comunque consi-
derata una metodica utilizzabile per lo scre-
ening del tumore del polmone. 

Sono attualmente in corso studi che va-
lutano l’efficacia della PET/TC e l’utilizzo 
della [11C]colina per migliorare l’accuratezza 
diagnostica di lesioni polmonari di piccole 
dimensioni [55].

Il CAD (Computer-Aided Detection) è un 
software in grado di selezionare lesioni no-
dulari polmonari non calcifiche e di forni-
re informazioni morfologiche (numero di 
calcificazioni, presa di contrasto, densità) e 
sull’evoluzione nel tempo di lesioni nodulari 
polmonari non calcifiche [56]. 

In un studio pubblicato sull’American 
Journal of Roentgen, il sistema CAD inte-
grato all’attività del radiologo era in grado 
di rilevare un elevato numero di lesioni pol-
monari del diametro compreso tra 4 mm e 
1 cm, dimostrandosi estremamente sensibi-
le nell’identificazione di lesioni polmonari 
ilari [57]. 

Le LInee guIda

Le linee guida dell’American Cancer Society 
del 2005 non consigliano lo screening per il 
tumore del polmone in soggetti asintoma-
tici a rischio. Tuttavia, essendo facilmente 
accessibile l’esecuzione di radiografie del 
torace o di LDTC, viene raccomandato al 
medico di discutere con il paziente dei dati 
ad oggi disponibili su queste metodiche e 
di indirizzarlo quindi in strutture adeguate 
e attrezzate per poter eseguire un completo 
iter diagnostico-terapeutico, nell’ambito di 
programmi di screening approvati dal Si-
stema Sanitario.



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L’imaging e lo screening per il tumore del polmone

ConCLusIonI

Gli studi non randomizzati hanno eviden-
ziato che lo screening con la TC è in grado 
di individuare tumori polmonari in stadio 
precoce in soggetti a rischio. Non esiste 
tuttavia un’evidenza che questa metodica sia 
in grado di ridurre la mortalità per il cancro 
al polmone: risultati maggiormente detta-

gliati ed esaurienti giungeranno dagli studi 
randomizzati attualmente in corso. Le linee 
guida sconsigliano l’utilizzo della radiogra-
fia e della TC al di fuori di studi controllati 
e indicano nella prevenzione primaria (cioè 
l’astensione/cessazione dall’abitudine taba-
gica) lo strumento ad oggi disponibile per 
l’abbattimento della mortalità per il tumore 
del polmone.

Possibili bias [58]

Lead-time bias
La sopravvivenza specifica per il cancro al polmone è misurata dal momento della dia-
gnosi di cancro al polmone al momento della morte. Se il cancro al polmone viene scoperto 
mediante screening prima del manifestarsi dei sintomi, allora il lead time nella diagnosi 
equivale al periodo che intercorre tra il rilevamento mediante screening e la comparsa dei 
primi segni/sintomi. Anche se il trattamento precoce non ha dato benefici, la sopravvivenza 
delle persone sottoposte a screening è più lunga solo per l ’aggiunta del lead time. Per dare un 
reale beneficio, i test di screening devono rivelare la malattia prima che i segni o i sintomi 
si manifestino, e devono portare a una diminuzione della mortalità.

Length-time bias
Si riferisce alla tendenza del test di screening di rilevare i tumori che impiegano più tempo 
a diventare sintomatici, cioè i tumori più indolenti, che crescono più lentamente. Non tutti 
i tipi di cancro hanno lo stesso comportamento: alcuni sono molto aggressivi, mentre altri 
crescono più lentamente. Quelli che crescono lentamente, sono i più facili da rilevare perché 
hanno un lungo periodo presintomatico nel quale sono rilevabili. Quindi i test di screening 
rilevano più tumori che crescono lentamente rispetto a quelli che crescono velocemente. La 
sopravvivenza nei pazienti con tumori scoperti tramite lo screening è più lunga in parte 
perché i tumori sottoposti a screening sono più indolenti: ma le aumentate sopravvivenze 
non possono essere attribuite con accuratezza al trattamento precoce. 

Overdiagnosis bias
È una forma estrema di length bias in cui il test di screening rileva un cancro al polmone 
che non è letale, cioè un cancro che si comporta come un processo benigno e non provoca la 
morte dell ’individuo. Si muore con questo processo benigno (talvolta chiamato pseudodi-
sease), non a causa di esso. Si presenta come un cancro sia a occhio nudo, sia al microscopio, 
ma non ha la potenzialità di uccidere. Quando un test di screening rileva un tumore di 
questo tipo, sembra che esso sia stato trattato con successo, facendo apparire efficace il test di 
screening, quando in effetti esso ha rilevato qualcosa di non letale.

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