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Clinical Management Issues

75

Paolo Ghiringhelli 1

Una strana forma di mialgia

CASO CLINICO

Un uomo di 70 anni, pensionato, fu ri-
coverato nel dicembre 2006 presso il no-
stro Ospedale a causa della comparsa, da 
circa una settimana, di febbricola e dolori 
artromialgici ingravescenti e diffusi, con 
conseguente grave impaccio motorio e al-
lettamento.

Dall’anamnesi emerse che il paziente non 
aveva mai fumato e aveva lavorato in una car-
tiera come magazziniere. Da circa 17 anni 
risultava affetto da bronchite cronica ostrut-
tiva che, al momento del ricovero, appariva 
stabile in II stadio secondo la classificazione 
GOLD; il paziente assumeva inoltre una te-
rapia inalatoria a base di beclometasone di-
propionato e salbutamolo. Non riferiva aller-
gie riconosciute a farmaci o altro. Da 4 anni 
era comparsa fibrillazione atriale ed era stata 
riscontrata un’insufficienza mitralica mode-
rata. Da allora era in terapia con flecainide e 
warfarin, mantenendo l’INR (International 
Normalized Ratio) fra 2 e 3. 

Da circa 6 mesi era stato sottoposto ad ar-
troprotesi dell’anca destra per grave coxartro-
si e successivamente era stato trasferito in un 
reparto di riabilitazione. Gli esami condotti 
durante la degenza in questo reparto avevano 

Abstract
A 70-year-old man was admitted in our hospital with mild fever, pain, myalgia. His eosinophil 
count was high, leading to a diagnosis of hypereosinophilic syndrome. This case report gives rise 
to many questions regarding diagnosis and correct management of eosinophilic myopathies.

Keywords: eosinophilic myopathies, hypereosinophilic syndrome 
A strange myalgia. CMI 2008; 2(2): 75-81

1 Unità Operativa 
Complessa di Medicina 
Interna, Azienda 
Ospedaliera “Ospedale di 
Circolo di Busto Arsizio”, 
Presidio di Tradate (VA)

permesso di evidenziare un incremento degli 
eosinofili, che raggiungevano il 25% degli 
8.600 globuli bianchi totali, con una compo-
nente monoclonale di IgG pari a 0,25% mg/l. 
Da un confronto con gli esami precedenti 
emerse che da circa 2 anni gli eosinofili erano 
in progressivo aumento (Figura 1).

Furono inoltre eseguiti la radiografia del 
torace e l’ecocardiogramma, che non eviden-
ziarono elementi significativi. 

La gastroscopia mostrò la presenza di 
un’ulcera duodenale attiva che non fu pos-
sibile biopsiare a causa della terapia anticoa-
gulante orale in corso. 

Furono così eseguiti gli esami parassito-
logici delle feci, del sangue, la beta-2 mi-
croglobulina, la ricerca della proteinuria di 
Bence Jones: tutte queste analisi risultaro-
no negative. 

Caso clinico

	 Corresponding	author
  Dott. Paolo Ghiringhelli
 pghiringhelli@aobusto.it

Perché descriviamo questo caso?
Per valutare i metodi diagnostici più 
appropriati e idonei alla identificazione 
delle cause primitive e secondarie del-
l ’ipereosinofilia e fornire le indicazioni 
per un’adeguata terapia



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Una strana forma di mialgia

I valori riscontrati nei principali esami 
ematochimici sono riportati in Tabella I. 
Tutti i test per la ricerca di autoanticorpi 
risultarono negativi, compresi gli ANCA 
(anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili). 
Era negativa anche la ricerca delle sierologie 
per le larve migrans e i test di biologia mo-
lecolare eseguiti sull’aspirato midollare atti 
a svelare alterazioni cromosomiche (Figura 
2) o la presenza di fusione del gene FIP1L1-
PDGFR (Platelet-derived growth factor re-
ceptor) alfa, che rende sensibile la malattia 
alla terapia con imatinib. Negativi risulta-
rono anche i riarrangiamenti BCR-ABL e 
BCR-FGFR1, caratteristici rispettivamente 
della leucemia mieloide cronica e della più 
rara leucemia mielomonocitica cronica.

La traslocazione t(1;4)(q44;q12) (Figura 
2A) è diagnostica di oncogene legato alla 
malattia. Questa traslocazione non viene 
riscontrata in tutti i casi di sindrome ipe-
reosinofila, ma è caratteristica di quelle che 
vengono definite, in base a questo riscon-
tro, leucemie eosinofile croniche. La lesione 
principale è quella, evidenziata in Figura 2B, 

che provoca la fusione di due geni del brac-
cio lungo del cromosoma 4: il PDGFRA e 
il FIP1L1. Questo provoca la sintesi di una 
tirosinchinasi attiva. 

La biopsia ossea (Figura 3) mostrava una 
ricca cellularità che raggiungeva il 70% de-
gli spazi midollari con un 90% di elementi 
appartenenti alla linea eosinofila. Non vi era 
significativo incremento della quota blasti-
ca. La linea eritroide era lievemente ridotta, 
mentre quella megacariocitica era normale. 
Il reticolo argentofilo non appariva adden-
sato, era evidente un’iperplasia della serie 
eosinofila e la presenza di molti mielociti 
e metamielociti. Gli eosinofili apparivano 
degranulati con alcuni corpi lipidici intra-
citoplasmatici.

L’ENG (elettroneurografia) agli arti in-
feriori mostrava la presenza di una lieve 
sofferenza neurogena a carico dei muscoli 
esaminati, sia agli arti superiori, sia a quelli 
inferiori. Non era presente un pattern mio-
patico primitivo.

L’ECG mostrava una riduzione del voltag-
gio della T in sede laterale, invariato rispetto 
al passato. L’ecocardiogramma evidenziava 
un’ipertrofia ventricolare sinistra e un pattern 
come da alterato rilasciamento diastolico.

Domande da porsi
Il paziente soffre di allergie?
La sintomatologia clinica è correlabile al-
l ’ipereosinofilia?
Che differenza c’è fra eosinofilia e ipe-
reosinofilia? 
Come escludere un’ipotesi infettiva?
Come studiare il paziente?
Come decidere che tipo di terapia ini-
ziare?

Il paziente non aveva una storia di allergia 
stagionale o perenne e non riferiva intolle-
ranza a farmaci. Anche la visita allergologica 
e i test cutanei non mostravano la presenza 
di allergie significative.










Figura 1
Un eosinofilo al 
microscopio elettronico. 
Il nucleo a forma di 
“pince-nez” (occhiali a 
molla) circondato da 
granuli, molti dei quali 
hanno all ’interno una 
formazione centrale 
elettrondensa. Questa 
formazione è una 
proteina basica tossica. 
La matrice che circonda 
la formazione centrale 
del granulo contiene 
proteine tossiche 
cationiche e perossidasi 
[1]

PCR 5,28 mg/l < 0,5 mg/l

CK 772 U/l (con CK-MB < 6%) < 50 U/l

VES 18 mm/h 2-10 mm/h 

IgE 1.395 UI 20-450 mg/dl

GB 27.730 mm3

Eosinofili 64%
4.000-10.000 mm3

Eosinofili 1-4% 

D-dimero 409 ng/ml < 250 ng/ml

Tabella I
Risultati degli esami 
ematochimici
PCR = proteina C reattiva
CK = creatinchinasi
CK-MB = isoenzima MB 
della creatinchinasi
VES = velocità di 
eritrosedimentazione
IgE = immunoglobuline E
GB = globuli bianchi



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P. Ghiringhelli

Figura 2
Alterazioni 
cromosomiche nella 
sindrome ipereosinofila. 
Modificata da [1]

A B

q12

p

q

q12
delezione

q44
t(1;4) (q44;q12)

Gene di fusione 
oncogenica

PDGFRA

FIP1L1

Figura 3
Biopsia ossea da 
cui risulta evidente 
l ’iperplasia della 
quota eosinofila con 
normalità nella serie 
megacariocitica ed 
eritroide

La sintomatologia artromialgica era rife-
rita come simile a una persistente sindrome 
influenzale e, durante la degenza, il pazien-
te era risultato non più autosufficiente, in 
quanto non era in grado di vestirsi in modo 
autonomo ed era malfermo, non in grado di 
deambulare se non sorretto per pochi passi, 
a causa dei gravi dolori. La sintomatologia 
dolorosa non si attenuava con il riposo not-
turno. Durante la degenza, inoltre, comparve 
un’eruzione cutanea pruriginosa eritema-
to-maculare diffusa. Per questi sintomi il 
paziente, dopo essere stato informato che 
non era stata rilevata alcuna precisa cau-
sa dell’ipereosinofilia e che probabilmente 
si trattava di una sindrome ipereosinofila 
idiopatica, chiese di essere sottoposto ad 
adeguato trattamento farmacologico. Dopo 
avere eseguito gli ultimi accertamenti, atti 
a escludere una parassistosi, la presenza di 
connettiviti o di sindromi paraneoplastiche, 
veniva proposto e iniziato un trattamento 
steroideo con prednisone alla dose di 0,75 
mg/kg, incrementando la protezione gastri-
ca con omeprazolo 20 mg ogni 12 ore e la 
protezione ossea con vitamina D3 10.000 
UI alla settimana, associata a calcio 1 g/die. 
Si iniziò contemporaneamente anche una 
terapia con un bifosfonato settimanale.

Dopo una settimana il paziente aveva ri-
conquistato la sua autosufficienza e venne 
dimesso.

Ad un anno di distanza la dose minima di 
steroide in grado di mantenere l’eosinofilia 
sotto controllo è di 10 mg a giorni alterni. La 
gastroscopia, eseguita dopo due mesi dalla di-
missione, e le biopsie risultarono negative.

DISCUSSIONe

I disordini mieloproliferativi compren-
dono:

la leucemia	mieloide	cronica, caratteriz-
zata dalla presenza della fusione di due 
geni BCR-ABL, che più comunemente è 
il risultato della traslocazione 9:22 detta 
di Filadelfia; 
la policitemia	vera; 
la trombocitemia	essenziale; 
la mielofibrosi	idiopatica. 
Condizioni meno comuni, che vengono 

però incluse dall’Organizzazione Mondiale 
della Sanità in questo ambito, sono la masto-
citosi, la leucemia mielomonocitica cronica, 
la leucemia neutrofila cronica e la leucemia 
eosinofila cronica [2]. 

La sindrome	 ipereosinofila, invece, si 
definisce come ipereosinofilia (eosinofili ≥ 
1.500/mm3) persistente da almeno 6 mesi 
nel sangue periferico, in assenza di cause se-
condarie (Tabella II) [3]. È caratteristica del 
sesso maschile e, nella maggioranza dei casi, 
insorge fra i 20 e i 50 anni. Infrequentemen-
te è dimostrata un’alterazione cariotipica 
clonale e in questo caso si parla di leucemia 
eosinofila cronica [4], inserita, come detto 
sopra, fra i disordini mieloproliferativi.











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Una strana forma di mialgia

In letteratura l’eosinofilia è distinta dal-
l’ipereosinofilia poiché, mentre nel primo 
caso gli eosinofili sono maggiori di 500, ma 
inferiori a 1.500, nella seconda sono superio-
ri a 1.500; altri Autori distinguono [5]:

eosinofilia lieve: eosinofili = 351-1.500/
mm3;
eosinofilia moderata: eosinofili = 1.500-
5.000/mm3;
eosinofilia severa: eosinofili > 5.000/
mm3.
Se la diagnostica differenziale verso le 

ipereosinofilie secondarie risulta negativa, si 
procederà all’esecuzione della biopsia ossea 
(Tabella II).

Le cause	più	comuni	di	eosinofilia	sono	
quelle	infettive, soprattutto da infestazione 
elmintica, e per escluderle è basilare l’esame 
parassitologico delle feci e la ricerca dei pa-
rassiti e delle loro uova. Se il paziente non è 
stato in luoghi a rischio ed è a contatto con 
cani, è probabile che sia in causa la Toxocara 
canis, verme rotondo trasmesso per via orofe-
cale: per la diagnosi va eseguita la sierologia. 
Se è stata consumata carne di maiale mal 
cotta è possibile sia in causa la Trichinella 
spiralis, un altro verme rotondo: per porre 
la diagnosi è necessaria la biopsia muscolare. 
Importante è escludere anche l’infestazione 
da Strongiloides stercoralis, verme rotondo 
della grandezza di pochi mm che può infe-
stare i soggetti sottoposti a chemioterapia 
e/o blocco dell’acidità gastrica per lungo 
tempo con inibitori della pompa protonica 
che evitano così l’abbattimento della flora 
batterica del bolo alimentare. Va eseguita 
anche la sierologia per la toxoplasmosi e, se 
vi è il dubbio di esposizione, anche per lo 
Schistosoma. In quest’ultimo caso è neces-
sario eseguire una ricerca anche nelle urine 
e una biopsia della vescica. 







La seconda causa di ipereosinofilia è la 
presenza	di	allergia	o	atopìa. Possono pro-
vocare eosinofilia anche il lupus eritematoso 
sistemico, l’artrite reumatoide, la sindrome 
di Churg-Strauss (vasculite sistemica con 
asma), la panarterite nodosa e alcune rare 
malattie, quali: la malattia di Kimura, che è 
una reazione flogistica cronica dall’eziologia 
sconosciuta che si manifesta con tumefazioni 
sottocutanee non dolorose nella regione del 
capo, del collo e/o delle ghiandole salivari; 
la malattia di Wells, una dermatite granulo-
matosa ricorrente; la malattia di Castelman, 
chiamata anche iperplasia angiofollicolare 
dei linfonodi; le malattie infiammatorie 
intestinali. 

Vanno escluse anche la sindrome di Job, 
il deficit di IgA, e la sindrome di Wiskott-
Aldrich, un disordine congenito descritto 
per la prima volta nel 1937 da Wiskott 
(attualmente ne sono stati descritti circa 
300 casi) che si presenta con emorragia da 
piastrinopenia con micropiastrine, eczema 
e frequenti infezioni; nella maggior parte 
dei pazienti che ne sono affetti sono pre-
senti difetti a carico sia dei linfociti T sia di 
quelli B. Possono provocare ipereosinofilia 
e sintomi sistemici farmaci come fenitoina, 
carbamazepina, fenobarbital, fra gli anti-
convulsivanti, ranitidina, antibiotici sulfa-
midici, allopurinolo e gli stimolatori delle 
colonie dei granulociti e dei macrofagi. La 
sindrome eosinofila con mialgia è correlata 
all’assunzione di L-triptofano presente in 
quantità diversa negli integratori assunti in 
particolare dalle persone dedite al culturi-
smo o all’ingestione di cibo cucinato con 
oli contenenti anilina [4,5].

Dal lato polmonare si devono escludere la 
fibrosi cistica, l’aspergillosi broncopolmona-
re allergica, che può complicare il decorso di 
un’asma, e l’infiltrato polmonare di Loeffler. 
Quest’ultimo provoca degli infiltrati eosino-
fili fluttuanti [6]. Vanno esclusi anche pro-
blemi gastroenterologici come la celiachia e 
la gastroenterite eosinofila.

Fra le cause	endocrine di ipereosinofilia 
va presa in considerazione l’insufficienza 
surrenale. 

Fra le cause	ereditarie, l’eosinofilia fami-
liare è ereditata con una modalità autosomica 
dominante (nel caso del paziente esamina-
to non era presente una storia familiare di 
eosinofilia). 

Le neoplasie che provocano eosinofilia 
sono molteplici e vanno dal linfoma di 
Hodgkin ai carcinomi del rene, del polmone, 
della mammella, del piccolo intestino, 

Malattie infettive

Disordini immunologici Allergia
Disordini autoimmuni
Malattie infiammatorie intestinali





Tossine Ambientali
Farmaci




Cause endocrine e metaboliche

Cause genetiche e congenite

Sindromi ipereosinofile Idiopatiche
Altre




Cause neoplastiche Non ematopoietiche: carcinoma del piccolo 
intestino, ovaio, polmone, pancreas e altri 
organi solidi
Ematopoietiche: linfoma, leucemia





Tabella II
Cause di eosinofilia. 
Modificata da [5]



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P. Ghiringhelli

dell’ovaio, della tiroide, del pancreas e 
di altri organi solidi [7]. Molte malattie 
ematologiche provocano eosinofilia per 
produzione di IL-3 e IL-5 per esempio 
nel linfoma a cellule T, nel linfoma di 
Hodgkin, nella leucemia linfoblastica acuta. 
Anche alcune forme di mielodisplasia si 
possono accompagnare a eosinofilia [8]. 
Alcune neoplasie ematologiche associate 
ad eosinofilia colpiscono soprattutto in età 
pediatrica. La leucemia linfoblastica acuta, 
nella maggior parte dei casi, è un clone di 
cellule precursori della linea B. La leucemia 
mieloide acuta con un’inversione pericentrica 
del cromosoma 16 presenta un’eosinofilia 
midollare ma solitamente non periferica. 
Recentemente è stata descritta un’eosinofilia 
midollare e periferica associate a un linfoma 
linfoblastico costituito da precursori di 
cellule T associato ad una traslocazione tra 
il cromosoma 8 e il 13 [9].

Gli eosinofili contengono granulazioni 
che sono molto tossiche se vengono rilasciate 
in quantità eccessiva nei tessuti, come accade 
nell’ipereosinofilia. 

Ciò porta possibili danni a carico di 
vari tessuti dell’organismo: la cute, il 
sistema nervoso centrale, i visceri cavi e 
parenchimatosi, le sierose e anche il cuore. 
Il riscontro nell’aspirato midollare osseo di 

eosinofili ipogranulati con corpi lipidici è 
indice di attivazione di queste cellule. 

La produzione di eosinofili richiede 3 
citochine: IL-5, IL-3 e il fattore di crescita 
delle colonie di granulociti-macrofagi (Fi-
gura 4). In rari casi alcune cellule linfoma-
tose o leucemiche sovrapproducono IL-5 
simulando un’ipereosinofilia primitiva. Nella 
maggior parte delle sindromi ipereosinofile 
idiopatiche la produzione degli eosinofili 
è indipendente dai fattori di crescita e le 
caratteristiche cliniche sono quelle di una 
malattia mieloproliferativa con epatosple-
nomegalia e trombocitemia. In altri casi di 
sindrome ipereosinofila una popolazione 
clonale di cellule T si mescola agli eosino-
fili. Queste cellule T clonali sono attivate, 
mostrano dei riarrangiamenti anormali dei 
marker di superficie e producono abbondanti 
quantità di IL-5 che presumibilmente causa 
l’ipereosinofilia. Le IgE in circolo possono 
essere molto elevate in conseguenza di altre 
citochine rilasciate sempre dall’anzidetta 
popolazione T cellulare. Molti pazienti con 
questa variante presentano una dermatite 
intrattabile e alla biopsia cutanea presenta-
no un infiltrato T, suggestivo di un linfoma 
cutaneo T [10].

La sindrome ipereosinofila idiopatica pro-
voca [11-14]:

Figura 4
Processi coinvolti 
nell ’ipereosinofilia. 
Modificata da [11]
Gli eosinofili si sviluppano 
nel midollo osseo in risposta 
alla stimolazione delle 
cellule progenitrici da parte 
dell’interleukina-5. Gli 
eosinofili maturi aderiscono 
alle cellule endoteliali 
attraverso l’interreazione 
delle selettine e delle 
integrine con i loro rispettivi 
recettori endoteliali. Dopo 
l’esposizione a mediatori 
chemoattraenti, gli eosinofili 
attraversano l’endotelio 
per diapedesi e migrano 
nei tessuti. L’accumulo di 
eosinofili è regolato dalla 
produzione di fattori da parte 
di cellule T e probabilmente 
di mastcellule che aumentano 
la loro sopravvivenza e 
li attivano (IL-3, IL-
5, fattore stimolante le 
colonie granulocitarie e 
macrofagiche). Gli esosinofili 
stessi sono capaci di generare 
le citochine che prolungano la 
loro sopravvivenza in risposta 
a componenti della matrice 
extracellulare

Midollo osseo

Cellula progenitrice

Sangue

Tessuto osseo

Interleukina-5
Eosinofilo

Crescita e differenziazione

Rotolamento cellulare Adesione

Selettine Integrine

Migrazione Cellule
endoteliali

Matrice
extracellulare

Interleukina-3
Interleukina-5

GM-CSF

Eosinofilo

GM-CSF

Cellule tissutali

Cellule T

Mastcellule

Leucotrieni Chemochine

Chemoattrazione

Interleukina-3
Interleukina-5

GM-CSF

Sopravvivenza e attrazione



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Una strana forma di mialgia

sintomi	costituzionali, nel 50% dei casi, 
come: astenia, affaticabilità, anoressia, 
febbre, calo ponderale, mialgie (come 
nel paziente del caso clinico sopra de-
scritto)
sintomi	cardiopolmonari, in più del 70% 
dei casi, come: tosse, dispnea, insufficienza 
cardiaca, aritmie, malattia dell’endo-mio-
cardio, infiltrati polmonari, versamento 
pleurico, embolia;
problemi	ematologici, in più del 50% dei 
casi: tromboembolie, anemie, trombocito-
penie, adenopatie, splenomegalia. Tra le 
alterazioni ematologiche vi è l’incremen-
to delle immunoglobuline specialmente 
IgE e degli immunocomplessi circolanti, 
alterazioni che compaiono in circa il 40% 
dei pazienti;
alterazioni	neurologiche, in più del 50% 
dei casi: alterazioni del comportamento 
e delle funzioni intellettuali, spasticità, 
neuropatie periferiche, lesioni cerebrali 
focali;
lesioni	 dermatologiche, in oltre il 50% 
dei casi: dermografismo, angioedema, 
eruzioni, prurito;











sintomi	 gastrointestinali, in più del 
40% dei casi: diarrea, nausea, crampi ad-
dominali. 
Il trattamento d’elezione nei pazienti che 

sono negativi per questa mutazione genica 
rimane la terapia con prednisone, seguito 
da idrossiurea e da interferone-alfa. Nei casi 
refrattari si usano clorambucile, etoposide e 
vincristina. Recentemente, nei casi refrattari, 
soprattutto in quelli in cui sono stati ricono-
sciuti disordini linfoproliferativi clonali delle 
cellule T, associati spesso a lesioni cutanee, 
l’interleukina-5 ha un ruolo critico [15]. Per 
questo viene utilizzato un farmaco che agisce 
come anticorpo monoclonale contro IL-5: 
mepolizumab [16]. Utile, sempre nei casi 
refrattari, anche alemtuzumab, anticorpo 
monoclonale contro l’antigene CD52 [17]. 
L’antigene CD52 viene espresso con eleva-
ta densità da linfociti, monociti, eosinofili, 
timociti e macrofagi. Questo antigene viene 
espresso dalla maggior parte dei tumori ma-
ligni di origine linfoide, sebbene l’espressione 
sulle cellule di mieloma sia variabile. 

Nei casi refrattari in cui ciò risulta possi-
bile, un’alternativa è rappresentata dal tra-
pianto allogenico di midollo osseo.



Percorso diagnostico
Anamnesi (farmaci, malattie infettive/autoimmuni, viaggi)
Esame obiettivo (splenomegalia, cute)
Striscio di sangue (morfologia, linfocitosi)
Test per parassiti
Test di secondo livello (autoanticorpi, ricerca di cause meno frequenti, ecc.)
Aspirato-biopsia con analisi molecolare
Follow-up per monitorare danni d ’organo









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