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Clinical Management Issues

171

Giovanni Garini 1,  Francesco Iannuzzella 1

Glomerulonefrite crioglobulinemica: 
una manifestazione extraepatica 

dell’infezione cronica da virus 
dell’epatite C (HCV)

CASO CLINICO 

Una donna di 66 anni, casalinga, pensio-
nata, viene ricoverata nel nostro Diparti-
mento per artralgie, porpora ed edema agli 
arti inferiori. La paziente non ha mai fumato 
e non beve alcolici. Ha avuto due gravidan-
ze a termine, di cui la seconda, all’età di 36 
anni, complicata da emorragia post partum, 
che ha richiesto trasfusione di emoderiva-
ti. Ha sempre goduto buona salute e svolto 
regolare attività lavorativa. Nell’ultimo mese 
ha notato un incremento ponderale di circa 
4 kg associato alla comparsa di porpora ed 
edema alle gambe.

Abstract
A 66-year-old woman was admitted to our Department for evaluation of a nephrotic syndrome. 
Physical examination revealed ankle edema, palpable purpura of the legs and hypertension. There 
was no hepatosplenomegaly. The main laboratory findings were haemoglobin 11.4 g/dl, serum 
creatinine 1.4 mg/dl, proteinuria 3.5 g/day with reduced serum albumin (3.1 g/dl), rheumatoid 
factor (RF) activity 125 IU/ml, and serum C4 levels 2.3 mg/dl. Cryocrit was 24%, with type II 
(IgG-IgM-κ) cryoglobulins. The patient was positive for HCV antibodies and serum HCV RNA; 
the genotype was 1b. A percutaneous renal biopsy showed a cryoglobulinemic membranoproliferative 
glomerulonephritis with moderate histologic severity. The primary goal in patients with mild-to-
moderate disease is viral clearance, so combination therapy with interferon-α (3 MU thrice weekly) 
and ribavirin (800 mg/day) was started. Twelve weeks later, serum HCV RNA had disappeared, a 
result that was confirmed at the end of antiviral therapy in week 48, and during the post-treatment 
follow-up. Proteinuria returned to the normal range, cryoglobulins decreased to undetectable levels 
and serum C4 levels normalized. RF activity decreased, but remained above normal. The message 
provided by this illustrative case is that antiviral therapy represents the first-line treatment for 
HCV-related cryoglobulinemic patients with mild-to-moderate kidney involvement, because it 
provides the best chance of viral clearance and subsequent disease improvement.   

Keywords: hepatitis C virus (HCV ) infection, cr yoglobulinemia, glomerulonephritis, 
interferon-α, ribavirin

Cryoglobulinemic glomerulonephritis: an extrahepatic manifestation of hepatitis C virus 
(HCV ) infection. CMI 2007; 1(4): 171-179

1 Dipartimento di Clinica 
Medica, Nefrologia e 
Scienze della Prevenzione, 
Azienda Ospedaliero-
Universitaria, Parma

Caso clinico

	 Corresponding	author
 Prof. Giovanni Garini
 Dipartimento di Clinica 

Medica, Nefrologia e Scienze 
della Prevenzione, Azienda 
Ospedaliero-Universitaria

 Via A. Gramsci, 14
 43100 Parma
 Tel. 0521-702347
 giovanni.garini@unipr.it

Perché descriviamo questo caso?
Perché la crioglobulinemia mista, una 
malattia multisistemica frequentemente 
associata all ’infezione cronica da HCV, 
pone complessi problemi di diagnosi e 
terapia, che possono mettere in difficoltà 
sia lo specialista che il medico internista 
e di medicina generale 

L’esame clinico evidenzia buone con-
dizioni di nutrizione, normale obiettività 
toracica, polmonare e cardiovascolare. Al 
controllo sfigmomanometrico, compiuto su 



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Glomerulonefrite crioglobulinemica: una manifestazione extraepatica dell’infezione cronica da virus dell’epatite C

entrambe le braccia, si rileva ipertensione 
arteriosa (170/100 mmHg). L’addome è 
trattabile, indolente alla palpazione superfi-
ciale e profonda, senza segni di versamento 
libero peritoneale. Il margine inferiore epa-
tico deborda dall’arcata costale di circa 2 cm. 
Si palpa il polo inferiore della milza. Sono 
rilevabili lesioni purpuriche, simmetriche, 
agli arti inferiori. In sede perimalleolare e 
pre-tibiale è apprezzabile bilateralmente 
edema con fovea. 

Gli esami di laboratorio mostrano anemia 
normocromica, normocitica (Hb = 11,4 g/dl; 
MCV = 89 fl), normale conta leucocitaria e 
piastrinica, alterazione della funzione renale 
(creatininemia = 1,4 mg/dl), ipoalbuminemia 
(3,1 g/dl), iperlipidemia combinata (cole-
sterolo totale = 320 mg/dl, trigliceridi = 220 
mg/dl), lieve aumento dell’alanina amino-
transferasi (55 U/l, vn = 0-35 U/l). Il tracciato 
elettroforetico sieroproteico mostra aumento 
delle alfa-2 globuline (14%) e un picco mo-
noclonale in regione gamma. Positivo l’RA 
test (125 IU/ml, vn = 0-15 IU/ml). Negativa 
la ricerca di altre componenti sierologiche 
autoanticorpali. Ridotte le concentrazioni 
delle frazioni C4 (2,3 mg/dl, vn = 20-50 
mg/dl) e C3 (46,8 mg/dl, vn = 55-120) del 
complemento sierico. L’esame urine mostra 
la presenza di proteinuria (4+), ematuria (1+) 
e cilindruria. Nel range nefrosico il dosaggio 
delle proteine urinarie (3,5 g/24 ore). 

Domande da porre alla paziente
Ha presentato manifestazioni purpuriche 
in passato?
Ha assunto farmaci responsabili di feno-
meni di ipersensibilità?
Ha avuto episodi di sanguinamento?

La paziente riferisce di soffrire saltuaria-
mente di dolori articolari migranti da alme-
no 5 anni e di non aver notato la comparsa 
di porpora in precedenza. Negli ultimi mesi 
non ha assunto alcun tipo di farmaco e al di 
fuori dell’emorragia post partum non ha mai 
presentato episodi di sanguinamento. 

Domande da porsi
Devo richiedere una ecografia addomi-
nale?
È utile una biopsia renale percutanea?
Devo compiere indagini sierologiche per 
virus epatotropi?












Viene richiesta un’ecografia addominale, 
che mostra fegato aumentato di volume con 
discreta impronta fibrotica e reni di normali 
dimensioni con segni di nefropatia medica 
(corticale iperecogena). Gli esami sierologi-
ci mostrano positività degli anticorpi anti-
HCV (determinati con metodica immunoen-
zimatica e immunoblotting) e di HCV RNA 
(determinato con tecniche di amplificazione 
genica). Il genotipo virale (determinato con 
tecniche di amplificazione genica, usando 
promotori specifici per la regione core del 
virus) è 1b. Negativi i marcatori sierologici 
dell’epatite B. 

Per le alterazioni urinarie (proteinuria nel 
range nefrosico, microematuria, cilindruria) 
la paziente viene sottoposta ad agobiopsia 
renale percutanea ecoassistita. Al microsco-
pio ottico si riscontra un quadro di glomeru-
lonefrite membranoproliferativa (GNMP) 
di tipo I, caratterizzata da uniforme espan-
sione del mesangio, modesta ipercellularità 
e lieve ispessimento delle pareti capillari 
(Figura 1A). L’interstizio è sostanzialmente 
nella norma e i vasi non presentano segni 
di vasculite. L’indice di attività, determinato 
utilizzando il sistema elaborato per valutare 
l’attività istologica della nefrite lupica [1], 
risulta pari a 6/24 (24 è il più alto punteg-
gio possibile), indicativo di attività istologi-
ca lieve-moderata. L’immunofluorescenza 
rivela depositi granulari di C3, IgG e IgM 
a distribuzione prevalentemente sottoendo-
teliale (Figura 1B). 

Viene prelevato un campione di sangue 
in siringa riscaldata a 37°C per la ricerca di 
crioglobuline, che dà esito positivo (crio-
crito = 24%). L’immunofissazione rivela la 
presenza di crioglobuline miste di tipo II 
(IgG, IgM-κ). 

Sulla base dei dati anamnestici, clinici, 
laboratoristici e strumentali viene posta dia-
gnosi di GNMP crioglobulinemica HCV-
correlata con sindrome nefrosica e iperten-
sione arteriosa. Si avvia terapia anti-HCV 
con interferone-alfa (3 mU sc tre volte alla 
settimana) in combinazione con ribavirina 
(800 mg/die). Dopo tre mesi di trattamento la 
determinazione di HCV RNA nel siero risul-
ta negativa, l’edema e la porpora regrediscono, 
la creatininemia si normalizza (1,1 mg/dl), la 
proteinuria diminuisce (220 mg/24 ore), le 
crioglobuline nel siero diventano indosabili 
e i livelli sierici di C4 ritornano nei limiti di 
norma. L’RA test diminuisce, ma rimane al di 
sopra della norma. Al termine della terapia, 
dopo 12 mesi, permane la risposta virologica e 
clinica. La terapia antivirale è stata ben tolle-



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G. Garini, F. Iannuzzella 

rata, ma si è dovuta somministrare eritropoie-
tina (10.000 UI/settimana) per mantenere 
nella norma i livelli di emoglobina. 

DISCUSSIONE

Le crioglobuline miste (CM) sono im-
munoglobuline che hanno la proprietà di 
precipitare in vitro alle basse temperature e 
di risospendersi a 37°C. Sono costituite da 
una IgM mono- o policlonale con attività di 
FR (IgM FR), che si lega alla porzione Fc di 
una IgG policlonale. Le MC sono distinte in 
tipo II se IgM FR è monoclonale e in tipo 
III se IgM FR è policlonale [2]. 

Epidemiologia

Le CM possono essere trovate in associa-
zione con malattie infettive, autoimmuni o 
neoplastiche (CM secondarie) [3] oppure 
rappresentare un’entità distinta, non associata 
a fattori causali definiti. Quest’ultima condi-
zione, riscontrabile nel 35-50% delle CM, ha 
ricevuto in passato la denominazione di crio-
globulinemia mista essenziale (CME). Dopo 
la scoperta di HCV nel 1989 è apparso chiaro 
il ruolo eziologico del virus nella grande mag-
gioranza (> 90%) dei casi di CME [4]. Circa 
il 34-50% dei pazienti HCV-positivi presen-
ta una CM, ma solo nel 5-15% dei soggetti 
crioglobulinemici compaiono manifestazioni 
cliniche ascrivibili a sindrome crioglobuline-
mica (SC) [3]. SC è una malattia multisiste-
mica ad andamento cronico, il cui substrato 
patologico è rappresentato da una vasculite 
dei vasi di medio e piccolo calibro. 

Eziopatogenesi

La patogenesi delle CM HCV-correlate 
non è chiara, ma sembra coinvolgere com-
plesse relazioni tra HCV e sistema immu-
nitario. Il peculiare tropismo	del virus per i 
linfociti e gli organi linfoidi ha suggerito il 
possibile coinvolgimento di HCV nella ge-
nesi della linfoproliferazione che sottende 
allo sviluppo delle CM. L’interazione tra la 
proteina E2 del rivestimento esterno (en-
velope) del virus e le cellule B (la molecola 
CD81 espressa sulla membrana cellulare 
funziona come recettore o co-recettore del 
virus) potrebbe abbassare la soglia di atti-
vazione di tali cellule e indurre una intensa 
linfoproliferazione con iniziale produzione 
di IgM policlonali senza attività di FR [5]. 
Questa verrebbe acquisita successivamente 
per effetto di mutazioni somatiche indotte 

dalla persistente stimolazione antigenica da 
parte di immunocomplessi IgG-HCV. La 
proliferazione B cellulare, documentabile sia 
a livello epatico che midollare, ha carattere 
non neoplastico, ma in una minoranza di 
pazienti (< 10%) può evolvere, in presenza 
di particolari fattori genetici e/o ambientali, 
in franco linfoma [6]. 

Clinica

Il quadro clinico delle CM, descritto per la 
prima volta da Meltzer e Franklin nel 1966 
come sindrome caratterizzata da porpora, 
astenia e artralgie, non si limita a questa tria-
de, ma assume connotati più vasti, potendo 
coinvolgere vari organi e apparati. 

Figura 1  
Glomerulonefrite 
membranoproliferativa 
HCV-correlata.  
(A) Lieve espansione 
del mesangio con 
proliferazione cellulare 
(più accentuata nel lato 
sinistro del glomerulo). 
Le anse capillari sono 
irregolarmente ispessite 
(PAS, 250x).  
(B) Granuli fluorescenti 
di IgG depositati 
lungo le pareti 
capillari (posizione 
sottoendoteliale) e nel 
mesangio (400x) 

A

B



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Glomerulonefrite crioglobulinemica: una manifestazione extraepatica dell’infezione cronica da virus dell’epatite C

Porpora. Circa il 90% dei pazienti con SC 
presenta all’esordio una porpora isolata. La 
porpora, intermittente, palpabile, non pru-
riginosa, ha carattere ortostatico, localizzan-
dosi preferibilmente agli arti inferiori, dove 
possono comparire in un terzo dei pazienti 
ulcere cutanee a carattere ingravescente e 
di difficile guarigione. La biopsia della cute 
dimostra che la porpora è sostenuta da un 
processo di vasculite leucocitoclastica che 
coinvolge i capillari e le venule post-capillari 
del derma superficiale. L’immunofluorescen-
za diretta (IFD) rivela depositi vascolari di 
immunoglobuline (IgG, IgM) e/o comple-
mento (C4). In circa il 20% dei pazienti è 
presente il fenomeno di Raynaud, verosi-
milmente dovuto a disfunzione endoteliale 
connessa con la deposizione di crioglobuline 
nel microcircolo.

Artralgie. Sono presenti in oltre il 70% dei 
casi. Le artralgie, episodiche, fugaci, prive di 
ritmo notturno e rigidità mattutina, sono 
localizzate alle mani, ai gomiti e alle artico-
lazioni “satelliti” della porpora, cioè alle gi-
nocchia e alle caviglie. L’artrite non è erosiva 
e non porta a deformità articolari. 

Nefropatia. Il coinvolgimento renale si 
manifesta in un terzo dei pazienti con CM 
associata a infezione da HCV ed è quasi 
esclusivamente osservato nelle CM di tipo 
II. L’interessamento renale è denunciato 
da alterazioni urinarie isolate (proteinuria 
subnefrosica, microematuria) con valori di 
creatininemia inizialmente normali o lieve-
mente aumentati e in alcuni casi da sindro-
me nefritica (20-30%) o sindrome nefrosi-
ca (20%) con variabile progressione verso 
l’insufficienza renale cronica [7,9]. L’esito 
in uremia con necessità di trattamento dia-
litico è un’evenienza relativamente rara (circa 
10% dei casi). L’ipertensione arteriosa, fre-
quentemente grave e di difficile controllo, 
è documentata in oltre l’80% dei pazienti 
al momento della diagnosi di nefropatia. Il 
coinvolgimento renale peggiora nettamente 
la prognosi dei pazienti con crioglobuline-
mia, soprattutto per l’elevata incidenza di 
infezioni e complicanze cardiovascolari [8]. 
Istologicamente la nefropatia presenta gli 
aspetti della GNMP, caratterizzata da infil-
trazione abbondante di monociti e da pareti 
capillari ispessite per la presenza di depositi 
sottoendoteliali [9]. Possono inoltre compa-
rire proliferazioni epitelio-capsulari extraca-
pillari a semiluna e depositi endoluminali, 
impropriamente denominati “trombi”, che 
all’IFD risultano costituiti da complemen-
to e immunoglobuline identiche a quelle 
delle crioglobuline circolanti. La glomeru-

lonefrite crioglobulinemica è una patologia 
da immunocomplessi. Il meccanismo pa-
togenetico iniziale sarebbe costituito dalla 
deposizione nei capillari glomerulari e nel 
mesangio della componente monoclonale 
IgM FR delle crioglobuline. Non è tuttavia 
ancora accertato se IgM FR si depositi nel 
glomerulo da solo, con successivo legame 
in situ dell’IgG, o come immunocomplesso 
preformato IgG-IgM FR.

Manifestazioni neurologiche. Quadri di 
polineuropatia sensitiva (disestesie urenti, 
dolori, sindrome delle gambe senza riposo) 
o di mononeuropatia multipla (deficit, spes-
so accompagnato da dolore, nel territorio di 
singoli nervi, in sequenza ravvicinata e a in-
sorgenza acuta) sono presenti in circa il 60% 
dei pazienti. In alcuni casi la neuropatia può 
risultare particolarmente grave con marcata 
impotenza funzionale e possibile evoluzio-
ne in tetraparesi. Nella metà dei casi l’esame 
obiettivo può risultare da solo sufficiente a 
individuare i soggetti affetti da neuropatia, 
mentre uno studio elettroneurofisiologico 
consente di individuare alterazioni della con-
duzione in circa l’80% dei pazienti. Il danno 
è quasi sempre di tipo assonale. La patogene-
si della neuropatia è su base ischemica, con-
nessa con l’occlusione dei vasa nervorum da 
parte di precipitati crioglobulinemici oppure 
con la vasculite delle arteriole epinerviali e/o 
dei capillari endonerviali. 

Altre manifestazioni cliniche. L’impegno 
polmonare è sovente asintomatico, ma in 
alcuni casi possono comparire dispnea da 
sforzo, tosse, emoftoe, sindrome interstizia-
le. Sono anche descritti rari casi di alveolite 
emorragica. In oltre il 20% dei pazienti sono 
presenti dolori addominali riferibili a vascu-
lite dei vasi mesenterici. Sono talora riportati 
sindrome sicca, tumefazione bilaterale delle 
parotidi, disturbi neurologici da interessa-
mento del sistema nervoso centrale (emipa-
resi transitorie, disartria, confusione menta-
le), manifestazioni cardiovascolari connesse 
con quadri di vasculite coronarica.

Diagnosi

Per un corretto inquadramento diagnostico 
della SC il Gruppo Italiano di Studio delle 
Crioglobulinemie (GISC) ha proposto al-
cuni criteri classificativi, distinti in tre classi, 
a loro volta suddivisi in maggiori e minori 
(Tabella I) [10]: 

sierologici;
patologici;
clinici. 









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G. Garini, F. Iannuzzella 

Tabella I
Criteri proposti dal 
Gruppo Italiano 
di studio per le 
Crioglobulinemie 
per la classificazione 
della sindrome 
crioglobulinemica [10]
HCV+ o HBV+ = 
marcatori sierologici 
rispettivamente 
dell ’epatite virale C e 
B (anti-HCV + HCV 
RNA; HBV-DNA o 
HBsAg)

Criteri Maggiori Minori

Sierologici Crioglobuline miste
Bassi livelli di C4

Fattore reumatoide +
HCV+
HBV+

Patologici Vasculite 
 leucocitoclastica

Infiltrati B clonali 
(epatici o midollari)

Clinici Porpora Epatite cronica
Glomerulonefrite 

membranoproliferativa
Neuropatia periferica

Ulcere cutanee

In base a questi criteri si distinguono:

Sindrome crioglobulinemica “definita”:
crioglobulinemia mista (+ basso C4) + porpora + vasculite leucocitoclastica
crioglobulinemia mista (+ basso C4) + 2 criteri clinici minori + 2 criteri sierologici/patologici minori

Sindrome crioglobulinemica “incompleta” o “possibile”:
crioglobulinemia mista o basso C4 + 1 criterio clinico minore + 1 criterio sierologico/patologico minore
porpora e/o vasculite leucocitoclastica + 1 criterio clinico minore + 1 criterio sierologico/patologico 
minore
2 criteri clinici minori + 2 criteri sierologici/patologici minori

Sindrome crioglobulinemica “essenziale” o “secondaria”:
assenza o presenza di affezioni definite (infettive, immunologiche, neoplastiche)











Tabella II
Indagini di laboratorio e 
diagnostica strumentale 
nella sindrome 
crioglobulinemica

Categoria Esami

Indagini di 
laboratorio

1° livello Ricerca, dosaggio, tipizzazione delle crioglobuline
C3, C4, RA test, VES, PCR, fibrinogeno
Emocromo, protidogramma, funzione renale, funzione epatica





2° livello Markers HBV/HCV, determinazione della carica virale, tipizzazione genomica
Ricerca autoanticorpi (ANA, ENA, AMA, ASMA)
TSH, fT4, anticorpi tiroidei





Diagnostica 
strumentale

1° livello Ecografia addominale
Rx-torace
ECG





2° livello Endoscopia digestiva
Biopsia epatica
Biopsia renale
EMG/ENG
Biopsia nervo surale
Biopsia cutanea
Ecocardiogramma









Sulla base di tale schema tassonomico 
è possibile porre diagnosi di SC definita 
o completa quando sono soddisfatti tutti 
i criteri maggiori oppure un criterio mag-
giore e 4 minori, di cui almeno due clini-
ci. In ogni caso, un ruolo fondamentale 
per giungere alla diagnosi di SC compete 
alle indagini laboratoristiche e strumentali 
(Tabella II). 

Le crioglobuline documentate nel siero 
e solitamente quantificate come criocrito 
vengono tipizzate mediante elettroforesi su 
acetato di cellulosa e immunofissazione (Fi-

gura 2) [11]. Le crioglobuline con attività di 
FR condizionano la positività dell’RA test e 
la riduzione della complementemia per at-
tivazione della via classica con diminuzione 
soprattutto delle frazioni C1q, C2 e C4, 
mentre le concentrazioni di C3 risultano in 
genere poco ridotte o normali. Al pari del 
criocrito anche la complementemia correla 
debolmente con le manifestazioni cliniche 
della malattia. L’ipocomplementemia diffe-
renzia la vasculite crioglobulinemica dalle 
vasculiti ANCA-associate, che sono normo- 
o ipercomplementemiche. 



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Glomerulonefrite crioglobulinemica: una manifestazione extraepatica dell’infezione cronica da virus dell’epatite C

Figura 2
Crioglobulinemia mista 
di tipo II (IgG – IgM-
κ). (A): crioprecipitato 
ottenuto dopo aver posto 
il siero in provetta a 
4°C per 48 ore e dopo 
centrifugazione a 4°C 
a 1.700 rpm per 15 
minuti. Il criocrito, 
espresso come percentuale 
del crioprecipitato 
rispetto al siero, è 
approssimativamente 
25%. (B): tipizzazione 
delle crioglobuline 
sieriche mediante 
elettroforesi (ELP) 
e immunofissazione. 
Il tracciato ELP del 
crioprecipitato mostra in 
regione gamma sia una 
banda densa, riferibile a 
componente  
γ-globulinica 
monoclonale, che 
un’immagine strisciata, 
riferibile a componente 
γ-globulinica policlonale. 
Tali aspetti indicano che 
la crioglobulina è di tipo 
II. L’immunofissazione 
mostra che la 
crioglobulina è 
composta da una 
immunoglobulina 
monoclonale IgM-κ 
(documentata da bande 
dense nelle corsie della 
IgM e della catena 
leggera κ) e da una 
immunoglobulina 
policlonale IgG 
(documentata da 
immagini strisciate nelle 
corsie della IgG e delle 
catene leggere  
κ e λ) [11] 

ELP G A M K L

Serum 4

Terapia

I pazienti con SC associata a infezione 
cronica da HCV possono essere trattati con 
terapia eziologica, patogenetica o sintomatica 
(Tabella III). La scelta del trattamento più 
appropriato è legata alla valutazione del grado 
di attività della malattia e all’estensione e gra-
vità del coinvolgimento d’organo [12,13]. 

Malattia lieve-moderata. Per i pazienti 
con porpora, artralgie, neuropatia periferica 
sensitiva o glomerulonefrite con funzio-
ne renale stabile e basso indice di attività 
istologica all’esame nefrobioptico la terapia 
antivirale, proprio perché capace di sop-
primere la viremia e di inibire il processo 
linfoproliferativo responsabile della sintesi 
crioglobulinemica e della patologia d’orga-
no crio-indotta, costituisce il trattamento 
di scelta (in assenza di controindicazioni). 
Lo schema terapeutico è quello attualmen-
te raccomandato per l’epatite C [14]: inter-
ferone standard (interferone-alfa 3 MU tre 
volte alla settimana) o interferone pegilato 
(peginterferon alfa-2a 1,5 µg/kg/settimana) 
+ ribavirina (800-1.200 mg/die) per 12 mesi 
(nei pazienti con genotipo 1) o per 6 mesi 
(nei pazienti con genotipo non-1). 

L’efficacia del trattamento antivirale in 
termini di risposta biochimica (ad es. effetto 
sui test di funzione epatica), immunologica 
(ad es. effetto sui valori di FR e criocrito) e 
clinica (ad es. effetto sulle manifestazioni 
cliniche della malattia) è strettamente cor-
relata con la risposta virologica, cioè con la 
negativizzazione di HCV RNA nel siero, 
che viene però ottenuta in non più del 50% 
dei pazienti trattati. 

Nei pazienti in cui la terapia antivirale 
risulti controindicata, inefficace o non tol-
lerata, può essere intrapreso un trattamento 
sintomatico, costituito da basse dosi di ste-
roidi (ad es. metilprednisolone 0,1-0,3 mg/

kg/die) e/o da una dieta a ridotto contenuto 
antigenico [15]. Questo particolare regime 
dietetico (che comprende l’impiego di riso, 
carne bianca, verdure, frutta, the, zucchero di 
canna e olio extravergine) sembra migliorare 
la clearance sierica degli immunocomplessi, 
ripristinando l’attività funzionale del siste-
ma reticolo-endoteliale, sovraccaricato dalle 
crioglobuline circolanti. 

Malattia grave. Nei pazienti con glome-
rulonefrite attiva e rapido deterioramento 
funzionale, neuropatia periferica moto-
ria, ulcere cutanee e grave coinvolgimento 
d’organo, l’evidenza clinica dimostra che la 
terapia antivirale, benché capace di soppri-
mere la viremia e la crioglobulinemia, non 
è in grado di controllare in modo efficace 
la flogosi immuno-mediata indotta dalla 
deposizione delle crioglobuline nel sistema 
vascolare. Inoltre, il trattamento antivirale è 
spesso inefficace o non tollerato e in alcuni 
pazienti può anche peggiorare le manife-
stazioni crioglobulinemiche (quali ad es. la 
neuropatia periferica e le ulcere cutanee). 
In questi casi la terapia deve mirare in pri-
mis a controllare la flogosi vascolare con un 
trattamento immunosoppressivo di breve 
durata, in genere non superiore ai 2-4 mesi, 
costituito da corticosteroidi (boli endove-
nosi di metilprednisolone di 0,5-1,0 g/die 
per tre giorni, seguiti da 0,5-1,0 mg/kg/die 
di prednisone per os con successiva graduale 
riduzione del dosaggio) e agenti citotossici 
(solitamente la ciclofosfamide orale alla dose 
di 2 mg/kg/die). Nei casi più gravi alla tera-
pia immunosoppressiva può essere associata 
la plasmaferesi (scambi di 3 l di plasma 3-4 
volte alla settimana per 2-3 settimane) per 
rimuovere crioglobuline, mediatori della 
flogosi e tossine. La terapia con steroidi e 
alchilanti può aumentare la replicazione vi-
rale e la viremia, ma non sono riportati casi 
di danno epatico acuto durante trattamenti 



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G. Garini, F. Iannuzzella 

immunosoppressivi di breve durata [9]. Una 
volta controllata la fase acuta della malattia 
(flare), il trattamento immunosoppressivo 
viene rimpiazzato da quello antivirale, il 
trattamento eziologico della sindrome crio-
globulinemica HCV-correlata. 

Nei pazienti in cui la terapia antivirale è 
inefficace, controindicata o non tollerata, è 
stato recentemente proposto l’impiego del-
l’anticorpo monoclonale murino umanizzato 
diretto contro la molecola CD20, marcato-
re di superficie delle cellule B. L’anticorpo 
monoclonale anti-CD20 (rituximab) agisce 
depletando in maniera selettiva l’espansione 
clonale B cellulare responsabile della sintesi 
crioglobulinemica. Nei pazienti HCV-posi-
tivi con SC il rituximab, pur determinando 
in qualche caso l’innalzamento della vire-
mia e delle aminotransferasi, si è rivelato 
efficace sia sul piano clinico che biochimico 
[16,17]. Studi controllati e randomizzati 
sono attualmente in corso per confermare 
gli iniziali promettenti risultati del rituximab 
nel trattamento della crioglobulinemia e, in 
particolare, della glomerulonefrite crioglo-
bulinemica [18,19]. 

Prognosi

La prognosi dei pazienti con SC è di gran 
lunga migliorata in seguito all’introduzione 
di nuove e più appropriate strategie terapeu-
tiche. Nelle crioglobulinemie HCV-corre-
late la terapia antivirale può comportare in 
circa il 50% dei pazienti la remissione com-
pleta della SC. Tuttavia, benché oltre il 70% 
dei pazienti con SC sia ancora in vita a 10 
anni dalla comparsa dei primi sintomi, la so-
pravvivenza globale è significativamente più 
bassa che nella popolazione normale. 

Le cause di morte in corso di crioglobu-
linemia sono mutate negli ultimi 20 anni. 
L’insufficienza renale secondaria a nefro-

patia crioglobulinemica rappresenta ancora 
una possibile causa di decesso, ma non è 
più la prima e neppure la più importante. 
Le cause cardiovascolari, infettive ed epa-
tiche sembrano assumere un ruolo quanti-
tativamente maggiore sulla mortalità totale 
rispetto al passato. Scarse sembrano invece 
le morti direttamente riferibili a processo 
vasculitico multisistemico. È inoltre tutto 
da valutare il significato in termini progno-
stici dello sviluppo di linfomi non-Hodgkin 
e di epatocarcinoma, due possibili esiti di 
una infezione protratta da HCV. Appaiono 
infine ancora in buona parte validi i fattori 
di rischio per un aumento di mortalità indi-
viduati in passato: età maggiore di 40 anni, 
presenza di porpora estesa, splenomegalia, 
ridotti livelli sierici di IgG e C3, elevato 
criocrito, coinvolgimento renale [20].

CONCLUSIONI

Il caso riportato offre lo spunto per alcune 
considerazioni riguardanti sia le procedure 
diagnostiche che l’approccio terapeutico. 

La porpora, una delle manifestazioni cli-
niche della paziente, è stata associata alla 
CM dopo aver escluso altri meccanismi fi-
siopatologici, quali gli stati trombocitopenici 
connessi con alterzioni dell’emostasi, l’iper-
globulinemia di Waldenström, le reazioni di 
ipersensibilità a farmaci, le infezioni, le ma-
lattie autoimmuni e neoplastiche. La porpora 
crioglobulinemica ha molti aspetti in comu-
ne con la sindrome di Henoch-Schönlein, 
affezione che all’eruzione purpurica associa 
manifestazioni articolari, gastrointestinali e 
renali, ma che è piuttosto rara nell’adulto. 
L’analisi immunochimica del crioprecipita-
to, l’intensa positività del fattore reumatoi-
de, l’ipocomplementemia e la positività dei 
marcatori sierologici dell’epatite C hanno 

Tabella III
Trattamento 
della sindrome 
crioglobulinemica  
HCV-correlata
* non superiore a 2-4 mesi

Malattia  
lieve-moderata

Terapia antivirale: interferone standard (interferone-alfa 3 MU tre volte alla 
settimana) o interferone pegilato (peginterferon alfa-2a 1,5 µg/kg/settimana) + 
ribavirina (800-1.200 mg/die) per 12 mesi (genotipo 1) o 6 mesi (genotipo non-1)
Terapia sintomatica (metilprednisolone 0,1-0,3 mg/kg/die e/o dieta a ridotto contenuto 
antigenico) nei casi in cui la terapia antivirale sia risultata inefficace, non tollerata o 
controindicata





Malattia grave Terapia immunosoppressiva di breve durata* (boli endovenosi di metilprednisolone 
di 0,5-1,0 g/die per tre giorni, seguiti da 0,5-1,0 mg/kg/die di prednisone per os da 
ridurre gradualmente dopo le prime 2-4 settimane + ciclofosfamide 2 mg/kg/die per 
os oppure rituximab 375 mg/m2/settimana per 4 settimane) eventualmente associata 
a plasmaferesi (scambi di 3 l di plasma 3-4 volte alla settimana per 2-3 settimane) 
Terapia antivirale (v. sopra), da iniziare una volta controllata la fase acuta della malattia
Rituximab (375 mg/m2/settimana per 4 settimane) nei pazienti in cui la terapia 
antivirale sia risultata inefficace, controindicata o non tollerata








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Glomerulonefrite crioglobulinemica: una manifestazione extraepatica dell’infezione cronica da virus dell’epatite C

indirizzato verso la porpora crioglobuline-
mica, così come anche gli aspetti istologici 
e immunoistochimici della biopsia renale, 
che ha documentato una GNMP con de-
positi sottoendoteliali di IgG e IgM (men-
tre nella sindrome di Henoch-Schönlein 
predominano i depositi mesangiali di IgA). 
La CM di tipo II comporta la presenza sul 
tracciato elettroforetico sieroproteico di una 
banda monoclonale in regione gamma, che 
pone problemi di diagnosi differenziale con 
le gammapatie monoclonali tipo gammapatia 
di significato non determinato (MGUS) o 
Mieloma Multiplo (MM). Ai fini diagnostici 
possono essere utilizzate la biopsia osteomi-
dollare, che nella MGUS e nel MM mostra 
un variabile grado di infiltrazione plasmacel-
lulare, oppure, in presenza di nefropatia, la 
biopsia renale, che consente di differenziare 
la nefropatia mielomatosa (da cilindri tubu-
lari ostruttivi, da deposizione di catene leg-
gere o da amiloidosi) dalla glomerulonefrite 
crioglobulinemica. Un po’ più complessa è la 
diagnosi differenziale con la macroglobuline-
mia di Waldenström, essendo le CM di tipo 
II assimilabili a “piccole” o “grandi” macro-
globulinemie. Tuttavia, la macroglobulinemia 
di Waldenström, oltre a caratterizzarsi sul 
piano clinico per le linfoadenomegalie su-
perficiali e/o l’epatosplenomegalia, è sempre 
HCV-negativa e generalmente associata a 
crioglobulinemia di tipo I. 

Per il suo carattere proteiforme la patolo-
gia articolare dei pazienti con CM può talora 
porre problemi di diagnostica differenziale 
con reumatismi infiammatori (in particola-
re, con l’artrite reumatoide e la polimialgia 
reumatica), soprattutto in presenza di po-
sitività del fattore reumatoide e del preva-
lente coinvolgimento del sesso femminile 
nella 5a-6a decade di vita. Sono comunque 
il riconoscimento dell’infezione da HCV e 

l’identificazione della crioglobulinemia con 
il tipico corteo di sintomi associati, quali 
la porpora, l’epatopatia, la nefropatia e la 
neuropatia periferica, a indirizzare verso la 
corretta diagnosi di SC. 

La terapia della glomerulonefrite crio-
globulinemica HCV-correlata è complessa 
e non codificata. Uno dei principali motivi 
di complessità è dato dal fatto che la glo-
merulonef rite non rappresenta in genere 
l’unico obiettivo della terapia, ma solo una 
fra le diverse manifestazioni della SC e non 
necessariamente la più grave. La terapia va 
adattata alle caratteristiche cliniche del pa-
ziente e alla gravità/attività della malattia, 
che debbono essere pertanto attentamente 
valutate prima di iniziare il trattamento. Per 
tale valutazione è opportuno associare ai dati 
clinici e laboratoristici quelli istologici, che 
meglio correlano con la gravità della sotto-
stante malattia. In questo modo sono gene-
ralmente individuati due gruppi di pazienti: 
quelli con glomerulonefrite lieve-moderata, 
per i quali è indicata la terapia antivirale, e 
quelli con glomerulonefrite “attiva”, che ri-
chiedono invece il trattamento immunosop-
pressivo. Poiché i reperti istologici possono 
svolgere un ruolo importante nelle decisioni 
terapeutiche, le indicazioni all’accertamento 
nefrobioptico potrebbero essere estese non 
solo ai pazienti con sindrome nefritica o ne-
frosica, ma anche a quelli con segni minimi 
di nefropatia, che potrebbero rivelare lesioni 
glomerulari attive [9]. La decisione di trattare 
è tuttavia una questione complessa, che deve 
tener conto, oltre che dei reperti istologici, 
di numerose altre variabili, quali l’età dei 
pazienti, la durata e la gravità della malattia, 
lo stato clinico generale, la probabilità di ri-
sposta e le condizioni cliniche che possono 
diminuire l’aspettativa di vita o controindi-
care il trattamento.

Avvertenze pratiche
Effettuare test diagnostici per HCV in presenza di manifestazioni cliniche, la cui associa-
zione con l ’infezione da HCV sia dimostrata o fortemente sospettata
Se è documentata una infezione da HCV, ricercare la presenza di manifestazioni extrae-
patiche con una accurata analisi dei dati anamnestici e clinici e appropriate indagini di 
laboratorio (ricerca di crioglobuline nel siero, RA test, complementemia totale e frazionata, 
creatininemia, esame urine completo)
La presenza di artralgie e la positività dei test sierologici per il fattore reumatoide  pos-
sono erroneamente indirizzare verso la diagnosi di artrite reumatoide. Per un corretto 
inquadramento diagnostico dell ’artrite reumatoide e della sindrome crioglobulinemica 
utilizzare i criteri classificativi proposti rispettivamente dall ’American College of Rheu-
matology [21] e dal Gruppo Italiano di Studio delle Crioglobulinemie
Valutare la gravità/attività della malattia crioglobulinemica prima di iniziare la terapia 







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