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Clinical Management Issues

165

Giulio Gilli 1, Lodovico Benso 2, Lorenzo Pradelli 3

Problematiche relative ai criteri 
auxologici nella diagnosi  

di bassa statura da deficit di GH 
e prescrizione dell’ormone  

della crescita ricombinante

Caso ClInICo 1

G.A. è un bambino di 7,0� anni d’età che 
i genitori portano all’ambulatorio di auxo-
logia per un problema di bassa statura. Già 
all’asilo il bambino era più piccolo dei suoi 
compagni, e negli anni successivi la diffe-
renza con i coetanei è diventata sempre più 
evidente. Il fratellino, più giovane di due 
anni, è già quasi più alto del fratello mag-
giore. In famiglia non vi sono altre persone 
piccole e i genitori sono di statura media 
(padre �75 cm, madre �65 cm). Su consiglio 
del pediatra di famiglia, i genitori, qualche 
settimana prima, hanno portato il bambino 

�	 In	questo	lavoro,	l ’età	è	sempre	espressa	in	anni	
decimali:	6,5	anni	corrispondono	a	sei	anni	e	
sei	mesi

abstract
Recombinant growth hormone (rGH) administration is a cornerstone in the treatment of 
short stature secondary to GH deficit. Since its introduction in the 80s, the population of short 
patients with an indication to rGH therapy has clearly broadened, probably because of increased 
awareness by patients and physicians. 
Since rGH therapy is demanding for patients and expensive, the Italian National Health 
Service, like other third payers and regulatory authorities, regulates its prescription according 
to criteria listed in the Nota AIFA 39. 
This paper illustrates pitfalls and difficulties paediatricians may encounter when assessing 
short stature patients in order to decide upon the opportunity and possibility to initiate rGH 
therapy through the exposition of four emblematic, though hypothetical, clinical histories. In the 
discussion, the Authors highlight some of the most critical points in the formulation of the Nota 
39, among which are the lack of clear reference values, neglecting of parental height targets and 
therapeutic responses, as well as some omissions in methodology specifications. 

Keywords: Auxology ,GH-dependent short stature, Nota AIFA 39

Auxological criteria for the diagnosis of GH-dependent short stature and prescription of rGH: 
problems and pitfalls. CMI 2007; 1(4): 165-170

� International Association 
for Human Auxology, 
Torino

2 SCDU di Auxologia, 
Ospedale Infantile Regina 
Margherita, Torino

3 Advanced Research, Torino

Gestione clinica

	 Corresponding	author
  Prof. Giulio Gilli
 giulio.gilli@unito.it

a una visita specialistica in un ambulatorio 
di endocrinologia pediatrica. Alla visita non 
era stato riscontrato alcunché di patologi-
co, all’infuori del notevole deficit staturale 
(secondo le carte di riferimento di Tanner 
[�], circa �5 cm al di sotto della media delle 
stature dei bambini maschi della stessa età). 
A parte una valutazione dell’età scheletrica, 
che ha dimostrato un modesto ritardo (un 
anno rispetto all’età anagrafica), il medico ha 
preferito rinviare eventuali approfondimenti 
diagnostici a un controllo successivo (dopo 
6-�2 mesi). Infatti, come ha spiegato ai ge-
nitori, il deficit staturale del bambino non è 
tale da giustificare, al momento, l’impiego di 
test farmacologici per accertare un eventuale 
deficit di ormone della crescita. La statura è 
sì molto al di sotto del terzo centile, ossia del 
centile che, per convenzione, fissa il limite 



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Problematiche relative ai criteri auxologici nella diagnosi di bassa statura da deficit di GH

inferiore della norma; ma, secondo le carte 
di riferimento, la statura si colloca a 2,8 DS 
(deviazioni standard) sotto la media. E per 
iniziare un trattamento con ormone della 
crescita – come prescrive la nota ministeriale 
AIFA 39 [2] – il deficit staturale deve essere 
di almeno 3 DS. 

I genitori, insoddisfatti, portano il bambi-
no a un controllo in un centro di auxologia. 
Qui l’esame obiettivo non dimostra elemen-
ti patologici; in particolare non si rilevano 
sproporzioni del corpo o note dismorfiche. 

Anche gli esami di laboratorio intesi ad in-
dividuare una patologia d’organo danno esito 
normale. La statura rilevata è di �05,2 cm. 

Secondo le tabelle di Tanner [�], la sta-
tura media dei bambini di pari età e sesso 
è pari a �20,5 cm con una DS di 5,45 cm: 
l’altezza del bambino corrisponde dunque ad 
uno scarto dalla media di 2,8 DS, ossia a un 
SDS (Standard	Deviation	Score) pari a - 2,8 
([�05,2 - �20,5]/5,45 = - 2,8�). 

Tuttavia, secondo le recenti tabelle della 
SIEDP (Società Italiana di Endocrinologia 

Nota AIFA 39. Criteri per la prescrivibilità a carico del SSN del rGH per soggetti 
in età evolutiva con bassa statura da deficit di GH [2]
I:

statura	<	-	3	DS	oppure	statura	<	-	2	DS	e	velocità	di	crescita/anno	<	-	�	DS	rispetto	alla	
norma	per	età	e	sesso,	misurata	a	distanza	di	almeno	6	mesi	con	le	stesse	modalità

oppure
velocità	di	crescita/anno	<	-	2	DS	o	<	-	�,5	DS	dopo	2	anni	consecutivi,	anche	in	assenza	
di	bassa	statura;	nei	primi	2	anni	di	vita,	sarà	sufficiente	fare	riferimento	alla	progres-
siva	 decelerazione	 della	 velocità	 di	 crescita	 (la	 letteratura	 non	 fornisce	 a	 riguardo	 dati	
definitivi	in	termini	di	DS)

oppure
malformazioni/lesioni	ipotalamo-	ipofisario	dimostrate	a	livello	neuroradiologico	o	difetti	
ipofisari	multipli	che	comportino	deficit	di	GH	accertato	in	base	ad	una	delle	modalità	
del	punto	b

e
II:

risposta	di	GH	<	�0	μg/l	ad	almeno	2	test	farmacologici	eseguiti	in	giorni	differenti
oppure

risposta	di	GH	<	20	μg/l	nel	caso	uno	dei	2	test	impiegati	sia	GHRH	+	arginina	o	GHRH	
+	piridostigmina

oppure
secrezione	 spontanea	 media	 di	 GH	 nelle	 24	 ore,	 o	 quantomeno	 nelle	 �2	 ore	 notturne	 	
<	3	μg/l	in	presenza	di	normale	risposta	ai	test	farmacologici	e	valori	di	IgF-�	<	-	2	DS













Relazione tra SD (Standard Deviation) e centili nella distribuzione normale
Molti	pediatri	sono	abituati	a	consultare	le	distribuzioni	delle	stature	riferendosi	ai	centili,	
piuttosto	che	alle	SD.	Per	facilitare	la	conversione,	riportiamo	in	Tabella	i	valori	cumulati-
vi	corrispondenti	a	scarti	espressi	in	termini	di	SD	validi	per	la	distribuzione	normale.	È	
così	possibile	calcolare	il	cosiddetto	Standard		
Deviation	 Score	 (SDS*)	 che	 -	 rispetto	 ai	
centili	-	consente	una	valutazione	più	pre-
cisa	del	deficit	staturale	e	delle	sue	variazioni	
durante	la	terapia.	Ad	esempio,	un	SDS	di	
-	�,88	corrisponde	al	3°	centile.

*SDS	=

statura
rilevata

statura	media		
per	età	e	sesso

SD	per	età	e	sesso

-

sD Valore cumulativo 

- 3,5 0,02%

- 3 0,13%

- 2,5 0,62%

- 2,3 1%

- 2 2,3%

- 1,88 3%

- 1,64 5%



Clinical  Management  Issues   2007; 1(4)
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167

G. Gilli, L. Benso, L. Pradelli

e Diabetologia Pediatrica) [3], la statura me-
dia dei bambini maschi all’età di 7,0 anni nel 
Centro-Nord Italia è di �24,� cm e la DS è 
pari a 5,4 cm. L’ altezza del bambino sarebbe 
dunque 3,5 DS sotto la media (SDS = - 3,5) 
e quindi con un deficit staturale sufficiente a 
prescrivere un trattamento con ormone della 
crescita, nel caso in cui i test farmacologici 
risultassero patologici. 

Allora quali sono i valori di riferimento 
da utilizzare? La nota AIFA 39, purtroppo, 
non ne fa cenno.

Caso ClInICo 2

Bambino maschio di 9,0 anni, di statura 
pari a �23,0 cm. Secondo le curve di rife-
rimento di Tanner, tale statura corrisponde 
pressappoco all’8° centile (SDS = - �,4). 
Tuttavia, il padre è alto �80 cm (circa 80° 
centile, SDS = + 0,8) e la madre è alta �70 
cm (circa 90° centile, SDS = + �,3). Il bersa-
glio parentale, calcolato secondo la formula 
suggerita da Tanner [4], è di circa �8� cm, 
con un limite inferiore della zona bersaglio 
pari a circa �72 cm. Tuttavia, se il bambino 
dovesse, crescendo, mantenere la stessa di-
stanza (- �,4 DS) dalla media, la sua statura 
adulta non supererebbe �65 cm. Tale statura 
è ancora nei limiti della norma, ma certa-
mente molto inferiore (3,5 DS) al bersaglio 
parentale. 

Purtroppo la nota ministeriale non con-
templa casi del genere, in cui la statura del 
bambino è ancora “nella norma”, ma certa-
mente lontana da quanto ci si attenderebbe 
dal punto di vista genetico.

Caso ClInICo 3

P.S. è un bambino di 6,0 anni. Un anno 
fa, all’età di 5,0 anni, la sua statura era di 
96,4 cm, che risultava in un SDS di - 2,5 
secondo i dati di riferimento di Tanner. Se-
condo i criteri della nota 39, un tale deficit 
staturale, anche nel caso in cui i test farma-
cologici avessero dimostrato un’insufficiente 
produzione endogena di GH, non avrebbe 
consentito di prescrivere l’ormone della cre-
scita. Secondo la nota, tuttavia, ciò sarebbe 
consentito nel caso in cui la velocità di cre-
scita staturale annua, misurata dopo almeno 
6 mesi, risultasse � DS o più al di sotto della 
media. Il bambino è stato quindi misurato 
all’età di 5,5 e di 6,0 anni. La sua statura 
misurata è stata rispettivamente di 99,0 cm 

e di �0�,6 cm. La velocità di crescita/anno è 
stata di 5,2 cm, e identica anche calcolando 
la velocità di entrambi i semestri. 

Calcolata sull’intero anno, la velocità di 
crescita è �,� DS sotto la media. Infatti, 
secondo i dati di riferimento di Tanner, da 
noi adottati per questo esempio, un bam-
bino maschio cresce in media – tra i 5,0 e i 
6,0 anni – 6,3 cm, e la DS per tale periodo è 
0,98 cm [(5,2 – 6,3)/0,98  =  - �,�]. La velo-
cità di crescita soddisfa quindi i criteri della 
nota 39 e consente pertanto la prescrivibilità 
dell’ormone della crescita.

Purtroppo la nota non indica che, se la ve-
locità di crescita viene calcolata annualizzan-
do (ossia raddoppiando) la crescita durante 
6 mesi (nel nostro caso, quella da 5,0 a 5,5 
anni), la DS cambia, ed è molto maggiore 
(nel nostro caso �,3 cm), e la prescrivibilità 
non sarebbe data. Nel primo semestre, infat-
ti, lo SDS era di - 0,84 e il nostro paziente 
non poteva essere candidato alla terapia, 
mentre dopo altri sei mesi con la medesima 
velocità di crescita lo SDS è ora di - �,�2 e i 
requisiti sono soddisfatti. Sfortunatamente, 
né i software auxologici in circolazione, né 
la nota ministeriale tengono conto di que-
ste nozioni. 

Caso ClInICo 4

G.P. è un bambino che giunge alla nostra 
osservazione all’età di 9,5 anni. Si è recen-
temente trasferito da un’altra città, in cui 
era stato seguito dall’età di 3 anni in un re-

Età  
(aa)

statura  
(cm)

sDs statura 
(secondo 
Tanner)

Velocità 
di crescita 
 (cm/aa)

sDs velocità  
di crescita  

(secondo Tanner)
3 93,8 - 0,1
4 99,0 - 0,6 5,2 - 1,8
5 104,2 - 0,9 5,2 - 1,4
6 109,1 - 1,1 4,9 - 1,4
7 114,0 - 1,2 4,9 - 1,1
8 118,5 - 1,3 4,5 - 1,4
9 123,1 - 1,4 4,6 - 1,1

Tabella I
Diario	staturale

parto di pediatria per un sospetto difetto di 
crescita staturale. Il diario consegnatoci dai 
genitori, riportante le diverse misurazioni, è 
riprodotto in Tabella I.

Come si può vedere, il deficit staturale del 
paziente aumenta progressivamente, a causa 
di una velocità di crescita costantemente ri-
dotta. Tuttavia, poiché non ottemperava ai 



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Problematiche relative ai criteri auxologici nella diagnosi di bassa statura da deficit di GH

ci e delle famiglie e con la messa a punto di 
nuove tecniche diagnostiche, il numero di 
diagnosi tende ad aumentare col tempo.

Per evitare abusi o usi inappropriati, il 
Ser vizio	 Sanitario	 Nazionale, che si fa 
carico dei costi di codesta terapia, ne rego-
lamenta	 la	 prescrivibilità secondo criteri 
descritti nella nota AIFA 39. Gli ipotetici 
casi clinici presentati offrono lo spunto per 
discutere delle difficoltà che può incontrare 
nella pratica clinica il pediatra di fronte a 
un paziente con bassa statura, anche a cau-
sa di alcune improprietà e inesattezze della 
nota stessa. 

Il	 deficit	 di	 ormone	 della	 crescita	 può	
essere	causato da disfunzioni a livello ipo-
talamico, ipofisario o degli organi bersaglio, 
come il fegato, con conseguente difetto 
della produzione di somatomedine (IgF-�). 
Si distinguono forme organiche, causate da 
alterazioni anatomiche dell’ipotalamo o del-
l’ipofisi (su base malformativa o tumorale) 
o da cause fisiche (radiazioni) dimostrabili 
e forme idiopatiche, in cui non si rilevano 
alterazioni. Il deficit di GH può inoltre pre-
sentarsi come isolato o associato a deficit di 
produzione di altri ormoni ipofisari. 

La diagnosi	 di	 deficit	 di	 GH	 viene	 po-
sta	sulla	base	di	criteri	clinico-auxologici,	
laboratoristici	 e	 in	 base	 ai	 risultati	 della	
diagnostica	per	immagini. 

Per escludere la presenza di calcificazioni 
o di una neoplasia in un deficit di sospetta-
ta origine organica, è indicata la valutazio-
ne dell’ipofisi e della sella turcica mediante 
TAC o RMN, ma i risultati di queste in-
dagini non sono determinanti ai fini della 
decisione sulla prescrizione di rGH, benché 
la nota AIFA li contempli: «malformazio-
ni/lesioni ipotalamo-ipofisarie dimostrate 
a livello neuroradiologico o difetti ipofisari 
multipli che comportino deficit di GH (or-
mone della crescita)».	

I dati dell’accrescimento in altezza del 
singolo paziente vengono quindi riferiti a 
carte	di	crescita che riportano la distribu-
zione percentuale della statura (Figura �) 
e/o della velocità di crescita staturale (Fi-
gura 2) in popolazioni di riferimento. Nella 
scelta di tali carte o tabelle, occorre valutare 
le possibili fonti di errore nella costruzione 
delle carte stesse, soprattutto riguardo al 
campionamento, alle tecniche di misura-
zione impiegate, alla elaborazione dei dati, 
alla possibile confusione tra reference e 
standard. Per un’ampia trattazione dell’ar-
gomento, rinviamo a un recente contributo 
di Cole [6].

Figura 1
Curve	di	crescita.	
Modificato	da	[�]

al
te

zz
a 

(c
m

)

Età (anni)

1817161514131211109876 54321

75° centile

97° centile
90° centile

50° centile

10° centile
25° centile

3° centile

170

150

130

110

90

70

50

190

180

160

140

120

100

80

60

criteri auxologici di trattamento (vedi Box 
�), il paziente è stato semplicemente seguito, 
senza peraltro eseguire i test, che invece, dato 
il costante allontanamento dalla media della 
sua statura, vengono prescritti per scrupolo 
prima della pubertà. Guarda caso, il picco di 
GH risulta di 6,2 ng/ml con arginina e di 
7 ng/ml con clonidina, entrambi patologici. 
Si può trattare oppure no? 

DIsCUssIonE

L’ormone	 della	 crescita	 ricombinante	
(rGH)	rappresenta	un	presidio	fondamen-
tale nella cura delle basse stature dovute a 
carenza dell’ormone stesso. Come è noto, 
questo trattamento è impegnativo per i pa-
zienti e comporta costi molto elevati.

Dalla sua introduzione a metà degli anni 
’80, le caratteristiche cliniche dei pazienti 
in trattamento sono cambiate: rispetto ai 
primi pazienti, quelli attuali hanno livelli re-
lativamente maggiori di ormone circolante, 
un’età maggiore alla prima visita e genitori 
mediamente più alti. Harris suggerisce che 
alcuni dei pazienti trattati con rGH abbiano 
quindi un deficit di GH di minor gravità o 
addirittura dubbio [5]. In effetti, come rile-
vabile per molte altre malattie, nel caso della 
bassa statura patologica vale il paragone con 
l’iceberg: con la sensibilizzazione dei medi-



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G. Gilli, L. Benso, L. Pradelli

Figura 2
Curve	di	velocità	di	
crescita.	Modificato	
da	[�]

al
te

zz
a 

(c
m

)

Età (anni)

1817161514131211109876 54321

75° centile

97° centile
90° centile

50° centile

10° centile
25° centile

3° centile

21

17

13

9

5

1

23

19

15

11

7

3

22

18

14

10

6

20

16

12

8

4

2

Occorre inoltre evitare confusione tra car-
te trasversali e carte longitudinali. Le carte 
costruite su dati trasversali (ad es. quelle 
della SIEDP) sono utili strumenti di scree-
ning, ma, diversamente da quelle costruite 
su dati longitudinali (ad es. quelle di Tanner) 
non consentono di valutare la cinetica della 
crescita, per cui è possibile dover ricorrere a 
differenti “set” di carte, per esempio quelle 
della SIEDP come screening e quelle di 
Tanner per la velocità. 

È poco coerente precisare dei criteri di 
definizione senza fornire parametri di ri-
ferimento, anche alla luce della ben nota 
differenza sia nei valori mediani, sia nelle 
distribuzioni dei dati che presentano le dif-
ferenti curve di crescita. La nota 39 dovrebbe 
suggerire o prescrivere in base a quali carte 
debbano essere calcolati i cut-off, che sono la 
premessa per le successive indagini, poiché 
la mancanza di queste precisazioni implica 
che il valore del cut-off dipende dalla libera 
decisione di ogni operatore, come esempli-
ficato dal primo caso clinico presentato. È	
evidente	che	un	tale	modo	di	procedere	è	
in	 chiaro	 contrasto	 con	 le	 finalità	 limita-
tive	della	nota. 

La valutazione auxologica di un singolo 
soggetto rispetto alla popolazione è utile per 
individuare la maggior parte dei soggetti con 
possibile, o probabile, bassa statura patolo-
gica, ma non è sufficiente per identificarli 
tutti. Infatti, come esemplificato nel caso 
clinico 2, a livello clinico di singolo indivi-
duo, la statura deve sempre essere valutata 
anche in relazione al bersaglio	 parentale 
(“individualizzazione auxologica”), statura 
da calcolare secondo la formula di Tanner 
[4] o quella di Prader [7], ma ciò non viene 
preso in considerazione nella nota.

Altro criterio auxologico necessario ai fini 
della diagnosi di deficit di GH è la velocità	
di	crescita	staturale. Le curve di velocità a 
disposizione si basano su misurazioni effet-
tuate con intervalli annuali (Figura 2). Se si 
vuole, per ragioni pratiche, calcolare su base 
annua la velocità di crescita osservata in un 
intervallo più breve (ad esempio 6 mesi), bi-
sogna tener conto del fatto che la dispersione 
dei valori, e quindi delle deviazioni standard, 
varia inversamente alla durata dell’intervallo 
tra le due misurazioni. E se, nelle fasi della 
crescita in cui la velocità è praticamente co-
stante, si può ragionevolmente pensare che 
il valore medio di velocità calcolate sulla 
base di misurazioni ad intervalli semestra-
li sia praticamente sovrapponibile a quello 
calcolato sulla base di misurazioni annuali, 
tale assunto non è più accettabile nelle fasi 

di rapida accelerazione o decelerazione della 
velocità di crescita (prima infanzia, pubertà). 
Ne deriva che velocità	di	crescita calcolate	
su	base	semestrale	differiscono	sempre	da	
quelle	su	base	annuale per quanto riguarda 
le deviazioni standard e che, in particolari 
fasi della crescita, differiscono anche nel 
valore medio. La nota prescrive che la ve-
locità di crescita venga «misurata a distanza 
di almeno 6 mesi con le stesse modalità». È 
importante che nella applicazione della nota 
si tenga conto di queste considerazioni.

Durante lo scatto puberale qualsiasi	di-
scronia, anche fisiologica, sia come anticipo 
sia come ritardo, può	condizionare	la	posi-
zione	delle	misure	sulle	carte di distanza e 
soprattutto su quelle di velocità, in modo 
tale da simulare false condizioni patologi-
che o false condizioni fisiologiche e i criteri 
proposti diventano dunque particolarmente 
difficili da applicare.

Dal	punto	di	vista	laboratoristico, il defi-
cit di GH viene valutato mediante la deter-
minazione della risposta del GH a stimoli 
farmacologici, come l’arginina, la levodopa 
o la clonidina. La definizione di normale se-
crezione di GH, tuttavia, pone ancora oggi 
notevoli problemi. Il test di provocazione è 
necessario, perché i livelli basali normali di 
GH, a eccezione del periodo che segue l’ad-
dormentamento, sono generalmente bassi o 
non dosabili e quindi non utili per indicare 



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Problematiche relative ai criteri auxologici nella diagnosi di bassa statura da deficit di GH

un deficit ormonale; tuttavia il test non è fi-
siologico, è soggetto all’errore di laboratorio, 
è scarsamente riproducibile e non vi è gene-
rale accordo sui limiti di normalità. 

Inoltre la risposta ai test da stimolo mo-
stra una grande variabilità sia intra- sia in-
terindividuale, e risposte falsamente positive 
vengono frequentemente osservate anche in 
soggetti normali, e viceversa.

I livelli dell’IgF-� sono influenzati dallo 
stato nutrizionale e nemmeno il loro dosag-
gio è sufficientemente sensibile e specifico. 
L’IgF-BP3 dipende dall’età e dal GH. Nes-
sun test da solo ha sufficiente accuratezza 
per consentire una diagnosi certa, in parti-
colare in quelle forme al limite tra normale 
e patologico, tanto che le autorità regolatorie 
australiane, ad esempio, non comprendono 
criteri laboratoristici ai fini della prescrivi-
bilità di rGH.

ConClUsIonI

Nonostante le numerose improprietà, la 
nota AIFA 39 resta un importante riferi-
mento per evitare il possibile abuso nella 
prescrizione di rGH. Tuttavia, per renderla 
più conforme alla realtà clinica e alle cono-
scenze scientifiche attuali sull’argomento, 
dovrebbe andare incontro a un’ampia revi-
sione, che tenga conto anche della risposta 
al trattamento, compito peraltro difficile 
soprattutto quando esistono sovrapposizioni 
con lo scatto puberale.

I criteri auxologici appaiono comunque 
determinanti nella scelta e nella prescrizione 
della terapia, benché occorra non farsi con-
dizionare dai modelli di “altismo” prevalenti 
nella nostra società, per non andare incontro 
a richieste inappropriate. 

BIBlIoGRaFIa
�. Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, 

height velocity, weight velocity: British Children, �965. Arch	Dis	Childh �966; 4�: 6�3-35 
2. Determinazione AIFA del 4/�/2007: nota AIFA 2006-2007 per l’uso appropriato dei farmaci. 

S.O. G.U. n. 7 del �0/�/2007
3. Cacciari E, Milani S, Balsamo A, Spada E, Bona G, Cavallo L, Cerutti F, Gargantini L, Greggio 

N, Tonini G, Cicognani A. Italian cross-sectional growth charts for height, weight, and BMI 
(2 to 20 yrs). J	Endocrinol	Invest 2006; 29: 58�-93

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Pathological Auxology. Firenze: Nicomp editore, 2004; pp. �6�-74

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Verlag, �987; pp. 38-60


