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Clinical Management Issues

129

Alessandro Grasso  1

Un caso di sindrome  
metabolica, antinucleo  

positività e cirrosi epatica

Caso ClInICo

EM è una casalinga di 51 anni. Nella pri-
mavera del 2001, all’età di 45 anni, si pre-
senta dal medico curante per il persistere, da 
alcune settimane, di una lieve astenia. 

La paziente è ipertesa dall’età di 34 anni 
e per questo assume enalapril 20 mg/die.  
Null’altro di rilevante in anamnesi a par-
te appendicectomia a 18 anni. L’anamnesi 
fisiologica è nella norma. La donna è co-
niugata, con 2 figli, e non ha avuto abor-
ti. La madre e una sorella sono ipertese, 
il padre è diabetico. All’esame obiettivo 
emerge un moderato sovrappeso e lieve 
epatomegalia. 

Il curante prescrive alcuni esami emato-
chimici dai quali si rilevano: 

GOT = 56 UI/l (vn < 47 UI/l); 
GPT = 47 UI/l (vn < 37 UI/l);




abstract
Metabolic syndrome is a common clinical condition often associated with hepatic steatosis 
and sometimes with mild transaminases and gamma-glutamyl transpeptidase increase. We 
report a case of a 45-years-old female, with mild increase of ALT, who was followed-up in our 
Department. A liver biopsy was then performed when an atorvastatin-induced ALT flare, 
as well as a positive antinuclear antibody appearance, occurred. A picture of steatohepatitis 
with sever fibrosis and cirrhosis was found. A caloric restriction with physical activity as 
well as the use of metformin were recommended. In the following 6 years the patient develops 
a decompensated cirrhosis and was referred to a Transplant Unit. This case suggests that 
non alcoholic steatohepatitis and cirrhosis can develop in patients with metabolic syndrome, 
especially when other cofactors of liver damage, as alcohol, may be superimposed. In non alcoholic 
steatohepatitis liver biopsy is mandatory to stage the disease. Moreover it is always recommended 
when different causes  may concur to liver damage in the same patient.

Keywords: metabolic syndrome, NAFLD, NASH, non alcoholic steatohepatitis, cirrhosis

A case of metabolic syndrome, positive antinuclear antibodies and cirrhosis.  
CMI 2007; 1(3): 129-138

1 UOC di Medicina Interna 
e Gastroenterologia, 
Dipartimento di Scienze 
Mediche, Ospedale  
San Paolo, Savona

Caso clinico

	 Corresponding	author
  Dott. Alessandro Grasso 

UOC di Medicina Interna 
e Gastroenterologia, 
Dipartimento  
di Scienze Mediche,  
Ospedale San Paolo,  
via Genova 37, Savona

Perché descriviamo questo caso?
Per sensibilizzare il medico internista e il 
medico di Medicina Generale all ’identifi-
cazione di pazienti con sindrome metabo-
lica a rischio di epatopatia cronica evolu-
tiva (steatoepatite con fibrosi), in modo da 
poter attivare un programma di follow-up 
e una corretta stadiazione della malattia 
che, seppur infrequentemente, può condur-
re a cirrosi e alle sue complicanze

fosfatasi alcalina = 311 UI/l (vn < 300 
UI/l); 
gamma-GT = 189 UI/l (vn < 35 UI/l);
Hb = 12,3 g/dl;
Ht = 44%;
GB = 4.860 mm3;
PLT = 153.000 mm3. 

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Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica

Vengono prescritte ulteriori indagini: 
Quick = 96%;
colinesterasi = 5.212	UI/l;
glicemia = 112 mg/dl;
colesterolo totale = 261 mg/dl;
HDL-colesterolo = 39 mg/dl;
trigliceridi = 187 mg/dl;
anti-HCV = negativo;
HBsAg = negativo;
anti-HBsAg = positivo;
anti-HBcAg = positivo. 
Viene inoltre effettuata un’ecografia del-

l’addome superiore con riscontro di mode-
sta epatomegalia a ecostruttura brillante per 
steatosi, margini regolari, vena porta di 10 
mm di calibro, assenza di splenomegalia.

La paziente viene inviata all’ambulatorio 
epatologico del nostro Dipartimento.

Domande da porre alla paziente
Da quanto tempo le sono state riscontrate 
alterazioni degli enzimi epatici?
Vi è una storia di malattia del fegato nei 
suoi genitori o fratelli e sorelle?
Quanto vino o birra beve nell ’arco della 
giornata?
Ha assunto continuativamente farmaci 
negli ultimi 6 mesi?

Da un approfondimento anamnestico ri-
sulta che la paziente ha avuto un incremento 
ponderale dopo la prima gravidanza (a 26 
anni), ha utilizzato la pillola estro-proge-
stinica dall’età di 32 anni sino ai 42 anni 
(1998), usa saltuariamente ibuprofene, as-
sume 1 bicchiere e mezzo di vino a pranzo 
e cena da oltre 20 anni, non utilizza nessuna 
forma di alcol fuori pasto e fuma 10 sigarette 
al giorno. All’esame obiettivo: PA = 130/80 
mmHg; BMI = 28,4; circonferenza vita = 
93 cm, lieve epatomegalia. I risultati degli 
esami biochimici precedenti, che la pazien-
te ci porta successivamente in visione, sono 
elencati in Tabella I.

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Vengono raccomandate l’astensione asso-
luta dall’alcol, una dieta ipocalorica, a basso 
contenuto di grassi animali, e una congrua 
attività fisica; inoltre sono prescritti controlli 
semestrali degli enzimi epatici, della glicemia 
e del profilo lipidico. 

Nell’arco dei 12 mesi successivi vi è per-
sistenza di lieve ipertransaminasemia (< 1,5 
vn) con GGT pari a 3 volte i valori normali.  
Nel frattempo viene prescritta dal cardiolo-
go atorvastatina 10 mg/die che la paziente 
assume dal settembre 2001. Gli esiti degli 
esami effettuati dopo 3 mesi e dopo 6 mesi 
sono riportati in Tabella II.

Viene quindi sospesa l’atorvastatina e nel 
maggio 2002 gli esami sono nuovamente 
ripetuti, mostrando valori di GOT = 145 
UI/l, GPT = 186 UI/l e GGT = 231 UI/l. 
La paziente viene nuovamente inviata al 
nostro ambulatorio epatologico diparti-
mentale. Un ulteriore controllo biochimi-
co rileva: 

GOT = 140 UI/l; 
GPT = 169 UI/l; 
GGT = 226 UI/l;
fosfatasi alcalina = 326 UI/l;
bilirubina totale = 1,3 mg/dl;
Quick = 86%; 
PLT = 154.000 UI/l; 
albumina = 3,8 g/dl; 
glicemia = 133 mg/ml; 
gamma-globuline = 1,1 g/dl;
ANA positivo (tit. 1/320, fluorescenza 
punteggiata);
AMA negativo;
ASMA negativo;
LKMA negativo;
ceuloplasmina = 32 mg/dl;
alfa 1 antitripsina = 223 mg/dl;
ferritina = 423 mg/dl;
indice di saturazione della transferrina 
= 39%; 
sierologia per celiachia negativa.
Viene ripetuta la determinazione degli 

ANA che si confermano positivi (1/160). 

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Esame del novembre 
1988

Esame del giugno  
1993

Esame del maggio  
1998

GOT 41 UI/l 37 UI/l 39 UI/l
GPT 52 UI/l 40 UI/l 54 UI/l
GGT - 112 UI/l 113 UI/l
Bilirubina totale - 0,9 mg/dl -

Tabella I
Risultati degli esami 
biochimici condotti 
prima del 2001



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A. Grasso

La ricerca di mutazione del gene HFE 
per l’emocromatosi genetica (alleli C282Y, 
H63D e S65C) risulta negativa. Ad un 
controllo ecografico si conferma una lieve 
epatomegalia con ecostruttura brillante, 
ma contrariamente a quanto descritto dalla 
precedente ecografia, viene segnalata una 
ecostruttura disomogenea con margini lie-
vemente irregolari. La milza risulta essere di 
11 cm di diametro longitudinale.   

Domande da porsi
La paziente ha fondamentalmente una 
sindrome metabolica con ipertransami-
nasemia, steatosi all ’ecografia e assenza 
di marker per virus dell ’epatite B e C. Ho 
bisogno di altre informazioni per una 
corretta diagnosi?
L’antinucleo positività ha signif icato 
eziologico?
È necessaria una biopsia epatica per una 
miglior identificazione eziologica?    
Devo consigliare una qualche forma di 
terapia?

Nel giugno 2002 viene effettuata una 
biopsia epatica che riscontra un marcato 
grado di fibrosi con ponti porto-portali e 
porto-centrali a delimitare aree nodulari di 
epatociti, infiammazione portale di grado 
moderato, degenerazione palloniforme nel-
la zona 3, steatosi macrovescicolare nel 50% 
degli epatociti. Vi è assenza di deposti di 
ferro. Il quadro istologico è di steatoepatite 
con cirrosi (Figura 1).

Viene effettuata un’EGD-scopia che ri-
scontra varici esofagee piccole (< 5 mm) con 
gastropatia congestizia di grado lieve. La pa-
ziente viene posta in follow-up biochimico 
ed ecografico semestrale e viene introdotta in 
terapia metformina 2 g/die. Nella primavera 
del 2005 vi è riscontro endoscopico di varici > 
5mm e gastropatia congestizia di grado mo-
derato. Viene introdotto un beta-bloccante 
(propranololo 60 mg/die). Nell’ottobre 2006 
riscontro ecografico di falda di versamento 
ascitico sottodiaframmatica e periepatica. 
Vena porta pervia di 12 mm di calibro. I 
parametri biochimici sono i seguenti: Hb = 
12,3; Ht = 29,8; MCV = 98; PLT = 96.000; 
Quick = 58%; albumina = 3,3 g/dl; bilirubina 
totale = 2,4 mg/dl (dir 1,7); GOT = 56 UI/l; 
GPT = 42 UI/l; ALP = 231 UI/l; GGT = 68 
UI/l; colinesterasi = 2.167 UI/l; colesterolo 
totale = 190 mg/dl; HDL = 37 mg/dl; tri-
gliceridi = 156 mg/dl; glicemia = 156 mg/dl, 

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



Hb glicosilata = 6,9%; creatinina = 0,9 mg/
dl. Il quadro è di cirrosi epatica secondaria 
a NASH, l’indice Child Pugh è pari a B8, 
quello MELD è pari a 10. La paziente viene 
quindi avviata a visita trapiantologica.      

Tabella II
Risultati degli esami 
a 3 mesi e 6 mesi 
dall ’assunzione di 
atorvastatina

Esami di dicembre 
2001

Esami di marzo  
2002

GOT 118 UI/l 172 UI/l
GPT 106 UI/l 221 UI/l
GGT 211 UI/l 233 UI/l
CPK 184 UI/l -
Colesterolo totale - 206 mg/dl
LDL-colesterolo - 144 mg/dl
HDL-colesterolo - 42 mg/dl
Trigliceridi - 156 mg/dl

Figura 1
Quadro di steatoepatite 
con cirrosi

DIsCUssIonE     

Nella fase diagnostica pre-bioptica questo 
caso suggeriva 3 ipotesi eziopatogenetiche.

La prima consisteva in una genesi pri-
mitivamente autoimmune (epatite autoim-
mune di tipo I), ipotesi suggestiva poiché la 
paziente è di sesso femminile e presentava 
ANA positività a titolo medio-alto. Peral-
tro la storia naturale di malattia lieve o poco 
attiva (transaminasi solo lievemente alterate 
nel corso di un ventennio), un incremento 
recente della citolisi solo in occasione del-
l’assunzione di atorvastatina con un rapporto 
ALP/GOT di 2,32 e un IAIHG (Interna-
tional Autoimmune Hepatitis Group) score [1] 
pre-biopsia di 9, non consentivano di soste-
nere pienamente l’ipotesi autoimmune. La 
riduzione dell’IAIHG score dopo la biopsia 
(da 9 a 4), ha consentito di abbandonare 
definitivamente questa ipotesi. 



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Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica

Vi era poi la possibilità di una citolisi di 
tipo immunomediato slatentizzata da ator-
vastatina, una condizione infrequente ma 
descritta in letteratura [2,3]. A supporto di 
tale ipotesi vi era il moderato flare citolitico 
apparentemente indotto dall’atorvastati-
na e persistente dopo la sospensione della 
stessa, come se quest’ultima avesse potuto 
agire da trigger di un danno che si era poi 
automantenuto in maniera attiva. Tale ipo-
tesi è però smentita dalla biopsia che non ha 
descritto alcun elemento riferibile a danno 
immunologico (come ad esempio epatite 
d’interfaccia, infiltrato necroinfiammatorio 
linfoplasmacellulare, rosette di epatociti o 
aggregati linfoidi). 

Un’ulteriore ipotesi, infine, era quella di 
un’epatopatia steatosica a genesi metabo-
lica con concomitante modesta, ma non 
trascurabile, assunzione di alcol, a cui si era 
sovrapposto un transitorio danno iatrogeno 
da atorvastatina. La presenza di sindrome 
metabolica era orientativa in tal senso. E 
non devono trarre in inganno né la positi-
vità degli ANA, poiché la si riscontra nel 
20% dei pazienti con epatopatia steatosica 
non alcolica in associazione a un maggior 
grading infiammatorio e staging fibrotico 
alla biopsia [4], né la suscettibilità a un 
sovrapposto danno iatrogeno. La biopsia 
epatica ha riscontrato in effetti una steatoe-
patite, ma anche e soprattutto la presenza 
di cirrosi, che non era prevedibile poiché la 
storia naturale suggeriva piuttosto una ma-
lattia moderata. In tal senso si può sostenere 
che la concomitante prolungata assunzio-
ne di almeno 30 g/die di alcol sia stata una 
concausa di danno e che abbia accelerato i 
processi fibrogenetici che hanno condotto 
alla cirrosi.  

Le questioni cruciali che ci pone il caso 
clinico sono pertanto: 

quale sia la storia naturale della epatopatia 
steatosica non alcolica; 
quali siano i fattori associati alla progres-
sione (fibrosi avanzata e cirrosi); 
quale sia il ruolo della biopsia in questa 
condizione clinica e più in generale nelle 
epatopatie croniche.
I soggetti con ipertransaminasemia, assen-

za di eziologia virale e di assunzione di si-
gnificative quantità di alcol (non superiore ai 
20 g/die) in presenza di steatosi all’ecografia, 
possono essere inquadrati come portatori di 
epatopatia steatosica non alcolica (NAFLD 
– Non Alcoholic Fatty Liver Disease – secondo 
la letteratura anglosassone). Di essi circa il 
15-20% presenta steatoepatite non alcolica 







(NASH – Non Alcoholic Steatohepatitis) a 
potenziale rischio evolutivo.

La NAFLD è f requente nei pazienti 
obesi e raggiunge il 90% se sono contem-
poraneamente presenti obesità, iperten-
sione arteriosa e diabete mellito. Altre 
caratteristiche frequenti sono la dislipide-
mia, l’incremento in genere modesto delle 
transaminasi (in molti casi con GOT/GPT 
> 1), iperuricemia e iperferritinemia. Le 
caratteristiche metaboliche sono pertanto 
quelle dei pazienti con sindrome metabo-
lica. Numerosi studi riportano che la pre-
valenza di sindrome metabolica (secondo i 
criteri ATP III) in pazienti con NAFLD va 
dal 18% al 63%. Il meccanismo patogene-
tico che conduce a steatosi, steatoepatite e 
fibrosi in pazienti con sindrome metabolica 
è molto complesso ed è  fondamentalmente 
mediato dall’induzione di insulinoresisten-
za (Figura 2).

La progressione in cirrosi e nelle sue com-
plicanze è rispettivamente del 5% e 3% [5]. 
Sebbene tali percentuali siano inferiori a 
quelle delle malattie croniche a genesi virale 
e alcolica, il suo impatto nella popolazione 
generale è destinato a crescere se si consi-
dera che il 25% della popolazione generale 
ha sindrome metabolica, che il 16% della 
popolazione generale ha steatosi all’ecografia 
e di queste, come detto, il 15-20% presenta 
steatoepatite [6]. 

Mentre conosciamo più nel dettaglio la 
storia naturale delle malattie virali, poco 
sappiamo di quella di NAFLD/NASH. Per 
quanto riguarda l’epatite C, ad esempio, il 
5-20% circa dei pazienti che mantengono 
l’infezione dopo esposizione al virus è in gra-
do di sviluppare cirrosi dopo 20-25 anni dal 
momento presunto del contagio virale [7]. 
I pazienti con cirrosi HCV correlata hanno 
un rischio del 30% dopo 10 anni di avere 
malattia epatica scompensata e un rischio 
di epatocarcinoma dell’1-2% per anno [8]. 
L’entità dell’ipertransaminasemia ha un’im-
portanza relativa. Se è vero che valori per-
sistentemente elevati di transaminasi sono 
associati a gradi più avanzati di fibrosi [9], è 
altrettanto vero che fibrosi avanzata o cirrosi 
all’istologia possono essere presenti, seppur 
in una percentuale minima (1-5%), in sog-
getti con infezione da HCV e transaminasi 
persistentemente normali [10].	

Per quanto riguarda la NAFLD, sappiamo 
che dal 5 al 15% dei pazienti seguiti pro-
spetticamente nel tempo svilupperà cirrosi 
[5,11]. La variabilità temporale tra il mo-
mento presunto di esordio della NAFLD 



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A. Grasso

Figura 2
Meccanismo 
patogenetico della 
steatoepatite non 
alcolica

Fegato

Muscolo

Cuore

TGL

accumulo ectopico

SNC
(Ipotalamo)

Pancreas
FFA

Fegato  
normale

steatosi

Accumulo di lipidi 
nel fegato

Infiammazione

  Massa adiposa

  ROS

  Ossidazione

  Sintesi epatica

Attivazione 
cellule stellate

  Leptina

  Adiponectina

Alterata regolazione 
produzione citochine

  TNFα

Insulino 
Resistenza

Fibrosi

(variabile costantemente assente negli stu-
di) e l’esiguità di studi prospettici, rendono 
perlopiù speculative tali percentuali. Infatti 
lo studio più numeroso, condotto su ben 
420 pazienti con NAFLD, ha un follow-
up medio di 7,6 anni [5]. La causa epatica, 
peraltro, è la terza causa di morte in tali pa-
zienti, sottolineando ancora una volta come 
il soggetto con NAFLD ha maggiori pos-
sibilità di morire per causa cardiovascolare 
che epatica. Ciò spiega anche perché la cir-
rosi criptogenetica (espressione tardiva della 
NAFLD/NASH) sia solo la quinta causa di 
trapianto di fegato [12].       

Inoltre, in pazienti con NAFLD/NASH, 
non abbiamo informazioni sull’impatto della 
terapia nella riduzione dell’incidenza di cir-
rosi, delle sue complicanze e dell’epatocarci-
noma in particolare. È noto che la risposta 
sostenuta al trattamento antivirale di pazien-
ti con epatite cronica da virus C riduce signi-
ficativamente il tasso di comparsa di cirrosi, 
che la risposta al trattamento in pazienti con 

cirrosi compensata riduce di ben 7 volte la 
mortalità per cirrosi e di 2,6 volte il rischio 
di epatocarcinoma [13]. È altrettanto noto 
che il trattamento con analoghi nucleosidici 
della cirrosi da virus B è in grado di ridurre 
la mortalità per cirrosi e la comparsa di com-
plicanze [14]. Non vi sono purtroppo dati 
che dimostrino che la modificazione dello 
stile di vita o la somministrazione di terapie 
farmacologiche in pazienti con NAFLD/
NASH o cirrosi criptogenetica abbiano un 
impatto altrettanto favorevole sull’outco-
me, in particolare sull’incidenza di NASH, 
mortalità per cirrosi, epatocarcinoma e per 
causa non epatica.

Uno degli aspetti cruciali nella gestione 
del paziente con epatopatia steatosica non 
alcolica è l’identificazione di quali pazienti 
siano maggiormente a rischio di progressio-
ne. I fattori in grado di predire l’evoluzione 
in fibrosi e/o cirrosi sono stati ampiamente 
studiati. Le variabili cliniche maggiormente 
associate al rischio evolutivo sono risultate 



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Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica

essere la presenza di obesità, di diabete e di 
dislipidemia, e in minor misura l’ipertensio-
ne arteriosa, il sesso femminile, il valore di 
transaminasi e il rapporto AST/ALT > 1. 
Pertanto, quanto più sono presenti gli aspet-
ti correlati alla sindrome metabolica, tanto 
più il paziente ha un rischio di fibrosi avan-
zata [15,16]. Una volta posta la diagnosi di 
NASH è auspicabile agire terapeuticamente 
su due fronti: 

il trattamento dell’insulinoresistenza, al 
fine di ridurre il rischio di progressione 
della malattia epatica; 
la correzione delle anomalie metaboliche 
nel singolo paziente, al fine di ridurre il 
rischio cardiovascolare e la mortalità per 
causa non epatica. 
Sebbene vi siano alcun studi che sugge-

riscono l’efficacia di metformina, rosiglita-
zone e pioglitazone, una recente revisione 
sistematica non ha riscontrato elementi per 
sostenere che il trattamento farmacologico 
con insulinosensibilizzanti abbia effetti fa-
vorevoli in pazienti con NASH [17]. 

Analogamente non vi sono evidenze sul-
l’efficacia di altri presidi terapeutici (an-
tiossidanti, acido ursodesossicolico, propil-
tiouracile, probiotici), mentre la restrizione 
dietetica e l’attività fisica finalizzate alla 
perdita di peso corporeo in pazienti obesi 
rimane l’unica indicazione terapeutica con-
creta. Una prospettiva terapeutica futura 
potrà probabilmente essere rappresentata 
da farmaci capaci di interagire con i recet-
tori dei cannabinoidi (antagonisti dei CB1 
e agonisti dei CB2):  molecole in grado di 
interagire con tali recettori sembrano in 
grado di ridurre la progressione della fibrosi 
sperimentale [18].   

Tra i fattori concausali in grado di pro-
muovere la progressione di malattia in pa-
zienti con epatopatia cronica di qualsivoglia 
eziologia vi sono l’alcol, i virus epatotropi 
(HCV, HBV ), l’accumulo di ferro, l’uso di 
farmaci a potenzialità epatolesiva e la sin-
drome metabolica. Una combinazione di 
più fattori agisce in maniera sinergica nella 
progressione della fibrosi. È noto come vi 
siano maggiori gradi di fibrosi in pazienti 
con epatite cronica da virus C che assu-
mono quantità significative di alcol o che 
abbiano steatosi o steatoepatite non alcoli-
ca alla biopsia [19,20]. Analogamente sog-
getti con sindrome metabolica hanno una 
maggior progressione della fibrosi se uti-
lizzano alcol [21] ed entrambe le categorie 
di malattia (virale e metabolica) sono mag-
giormente suscettibili di progressione della 





fibrosi se esposte a farmaci con potenziale 
epatotossicità.

La diagnosi di cirrosi nella nostra pa-
ziente è giunta nel 2002 sostanzialmente 
inattesa. In soggetti  con epatopatia cro-
nica, la storia clinica di malattia moderata 
non rappresenta un criterio prognostico 
affidabile per escludere a priori la presenza 
di cirrosi. Ciò vale per tutte le cause, com-
prese le malattie a genesi virale e la NASH. 
Ne consegue che la diagnostica speculati-
va può  essere possibile solo in presenza 
di segni palesi di malattia ad andamento 
evolutivo (piastrinopenia, splenomegalia, 
evidente irregolarità del profilo e dell’eco-
struttura epatica all’ecografia) o delle sue 
complicanze (riscontro endoscopico di va-
rici esofagee o di gastropatia congestizia, 
ascite, encefalopatia). In mancanza di tali 
condizioni, come si verifica nella maggio-
ranza dei pazienti osservati ambulatorial-
mente, abbiamo a disposizione due tipi di 
indagini diagnostiche: i metodi invasivi − 
quali la biopsia epatica − e i metodi non 
invasivi, sia biochimici che strumentali 
(elastometria epatica). La biopsia epatica 
riveste tutt’ora un ruolo fondamentale nel 
caso in cui è necessario “stadiare” la malat-
tia, ovvero quantificare lo stadio di fibrosi 
sino alla cirrosi, e in secondo luogo quando 
è necessario identificare aspetti utili alla 
diagnosi eziologica, se non è stato possibile 
definirla altrimenti. Nel nostro caso en-
trambe le condizioni sono state soddisfatte, 
poiché mediante biopsia è stato possibile 
identificare la cirrosi, altrimenti sottosti-
mata dalla sola valutazione clinica, non-
ché escludere aspetti flogistico-necrotici 
di natura tossica (farmaci) o autoimmune, 
mostrando invece l’importante grado di 
steatosi. È stato inoltre escluso l’accumulo 
intraepatico di ferro. La biopsia epatica è 
comunque un’indagine invasiva e va riser-
vata ai casi in cui il risultato della stessa sia 
oggettivamente in grado di modificare le 
strategie di follow-up e di terapia. Per tale 
motivo stanno assumendo un ruolo sempre 
più importante i metodi non invasivi. Ne-
gli ultimi anni sono stati proposti almeno 
6 test biochimici e alcuni di essi sono stati 
validati prospetticamente in pazienti con 
epatite cronica C. Attualmente si ritiene 
che i test disponibili possano dare infor-
mazioni in circa un terzo dei pazienti con 
epatite cronica C principalmente quando 
usati in combinazione [22]. Recentemen-
te sono stati proposti e validati score pro-
gnostici biochimici anche nella NAFLD 



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135

A. Grasso

[23], ma il loro potere predittivo dovrà 
essere confermato su popolazioni nume-
rose di pazienti seguiti prospetticamente. 
L’elastometria epatica o fibroscan è invece 
una metodica strumentale non invasiva 
che utilizza una sonda ecografica con un 
trasduttore capace di emettere onde ela-
stiche a bassa frequenza che si propagano 
in maniera diversa a seconda del grado di 
durezza, e quindi di fibrosi, del fegato. In 
tal modo è possibile riconoscere i gradi 
di fibrosi assente o minima da quelli più 
avanzati, mentre è meno efficace il potere 
discriminante nei gradi intermedi. Intorno 
all’elastometria vi è un crescente interesse 
scientifico per le potenzialità diagnostiche 
e nel follow-up della fibrosi avanzata, della 
cirrosi e dell’ipertensione portale, anche se 
uno dei limiti è rappresentato proprio dalla 
presenza di obesità e di importante stea-
tosi.	Un algoritmo diagnostico in pazienti 
con epatopatia cronica è proposto in calce 
al presente articolo.

Entrambi i metodi biochimico (fibrotest) 
e fibroscan hanno un potere predittivo della 
fibrosi ≥ F2 rispettivamente dell’80% e del 
73%, mentre la combinazione delle 2 meto-
diche raggiunge l’84% [24].

ConClUsIonI

Il caso clinico presentato dimostra come 
stadi avanzati di malattia epatica possano 
essere presenti in soggetti con sindrome 
metabolica. Pertanto nello screening delle 
epatopatie croniche la sindrome metabolica 
e la sua espressione epatica, la NAFLD/
NASH, devono sempre essere tenute in 
considerazione, tanto più che, per motivi 
epidemiologici, esse occupano una parte 
percentualmente rilevante nella totalità delle 
epatopatie croniche.

La diagnosi clinica di NAFLD/NASH 
può essere in alcuni casi difficile quando si 

sovrappongono elementi clinici fuorvian-
ti, quali la positività di autoanticorpi non 
organo specifici o flare delle transaminasi, 
come nel caso presentato. In questi casi la 
biopsia epatica è essenziale per chiarire la 
diagnosi.     

Il caso presentato ha evidenziato come 
talvolta la storia naturale, quand’anche si 
ipotizzi o si conosca la causa dell’epatopatia 
cronica, possa essere ingannevole, portando 
a sottostimare il danno epatico reale qua-
lora si considerino degli elementi clinici 
che non hanno una stretta correlazione con 
l’outcome. Questo è il caso delle variazioni 
delle transaminasi nel tempo, in particolare 
nella epatopatia metabolica, dove ha molto 
più valore la presenza contemporanea di più 
condizioni cliniche proprie della sindrome 
metabolica, poiché il danno epatico è diret-
ta espressione dello stress ossidativo indotto 
dall’insulinoresistenza. 

L’outcome clinico, poi, può essere condi-
zionato da fattori concausali di danno, in 
primis l’alcol e i farmaci. L’assunzione pro-
tratta nel tempo di dosi anche modeste di 
alcol o la presenza di uso cronico di farmaci 
a potenzialità epatolesiva, sono elementi che 
debbono far sospettare una malattia isto-
logicamente più avanzata e far pendere la 
bilancia decisionale verso un accertamento 
morfologico anche invasivo, quale la biop-
sia epatica.

La biopsia epatica mantiene un importan-
te ruolo diagnostico in pazienti con sospetta 
epatopatia metabolica, principalmente per 
finalità di stadiazione. 

Nella stadiazione soprattutto delle epato-
patie virali e in minor misura  nei soggetti 
con epatopatia steatosica, lo spazio della 
biopsia si sta rapidamente riducendo a fa-
vore dei test non invasivi, e dell’elastometria 
in particolare, anche se saranno necessari 
ulteriori studi su popolazioni numerose per 
definire correttamente il loro reale ruolo 
diagnostico e prognostico.  

Gli errori da non commettere
Considerare la steatosi nel paziente obeso o in sovrappeso come una condizione priva 
di significato clinico
Ritenere che modeste quantità di alcol in un soggetto con segni di epatopatia cronica o 
fattori di rischio per essa siano prive di rischi
Evitare di raccomandare una modificazione dello stile di vita nel paziente obeso con 
sindrome metabolica e ipertransaminasemia 
Minimizzare l ’importanza di una corretta diagnosi con stadiazione qualora vi siano 
fattori  evidenti di rischio per malattia avanzata (fibrosi severa e cirrosi)

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Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica

Raccomandazioni
Fare sempre un’anamnesi e un esame fisico accurati
Ricercare sempre informazioni sulla storia naturale della malattia in quel paziente (en-
tità delle alterazioni enzimatiche nel tempo, cofattori di danno epatico, comorbidità)
Ottenere una stadiazione accurata con metodica eventualmente concordata con lo spe-
cialista epatologo
Effettuare una terapia solo se di comprovata efficacia (antivirali nelle epatopatie virali, 
modificazione stile di vita nella epatopatia metabolica, immunosoppressori nelle epatiti 
autoimmuni, ecc)   
Se è presente cirrosi, attivare un programma di sorveglianza rigoroso










alGoRITMo DIaGnosTICo nEl PaZIEnTE  
Con sosPETTa EPaToPaTIa CRonICa

Diagnosi presuntiva  
di epatopatia cronica

anaMnEsI  
ED EsaME oBIETTIVo

TEsT BIoCHIMICI 
FUnZIonalI

TEsT BIoCHIMICI 
EZIoloGICI

Piastrine
Albumina

Bilirubina totale

Quick/INR
Colinesterasi

Colesterolo totale

AntiHCV
HBsAg

Glicemia
Colesterolo tot e HDL

Trigliceridi

Infezione da HCV
Infezione da HBV

naFlD/nasH

stop

Sintesi epatica
NORMALE

ECoGRaFIa
EnDosCoPIa

Segni di cirrosi e/o 
ipertensione portale

Farmaci
Comobidità
Familiarità

Età
Sesso
Alcol

TEsT DI sTaDIaZIonE
non InVasIVI

(determinazioni seriate)
test biochimici Fibroscan

Biopsia epatica

Neg

 GoT e/o GPT ±  alP e/o GGT  
da almeno 6 mesi 

Pos

SI

NO

ANA, ASMA
LKMA
AMA

Ferritinemia
% saturaz. transferrina

Ceruloplasmina
Alfa-1-antitripsina

IgA
Anti-transglutaminasi

CPK
TSH

Epatite autoimmune tipo I
Epatite autoimmune tipo II

Cirrosi biliare primitiva
Emocromatosi

Morbo di Wilson
Deficit di α1-aT

Celiachia

Malattia muscolare
Tireopatia

Test non concordanti
Test non congruenti con la clinica

Follow up

10% epatopatie 
criptogenetiche

Neg

Test concordanti
Test congruenti con la clinica

Sintesi epatica
INSUFFICIENTE



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A. Grasso

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Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica

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