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Clinical  Management  Issues   2007; 1(1)

Paolo Ghiringhelli 1, Mariagrazia Aspesi 1

Una febbre complicata

CASO CLINICO

Il caso descritto è quello di una donna di 
24 anni che giunse all’osservazione presso 
il nostro Ospedale: da tre settimane erano 
comparse febbre e faringodinia.

Domande da porre alla paziente
La febbre è preceduta da brividi?
Se non si usano antitermici, che ritmo cir-
cadiano manifesta la febbre?
Quali altri segni e sintomi sono asso-
ciati?
Ha cambiato abitudini di vita o alimen-
tari, ha fatto viaggi?

La febbre era di tipo intermittente (con 
punte massime di 40,5°C), preceduta da 

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Abstract
Fever of unknown origin is a common problem in medical practice and assemble a broad spectrum 
of diagnostic possibilities. We report a case of a 24-year-old woman with high-spiking fever. A 
diagnosis of adult-onset Still ’s disease (AOSD) was made. This is a rare inflammatory disease 
with an unknown aetiology. The diagnosis of adult-onset Still ’s disease can be very difficult. There 
are no specific tests and reliance is usually placed on a symptom complex and the well described 
typical rash seen in most patients. Thus, the diagnosis is made by exclusion and with the help 
of diagnostic criteria. The treatment of this disease has to limit the intensity of the symptoms, 
and this is usually obtained with NSAIDs (NonSteroidal Anti-Inflammatory  Drugs), and to 
control the disease evolution, through the use of corticosteroid, methotrexate or ciclosphorine A. 
In the case here described treatment with corticosteroid met with a good response.

Keywords: adult-onset Still ’s disease (AOSD), inflammatory disease, fever of unknown 
origin

A complicated fever. CMI 2007; 1(1): 31-36

1 Unità Operativa 
Complessa di Medicina 
Interna, Azienda 
Ospedaliera “Ospedale di 
Circolo di Busto Arsizio”, 
Presidio di Tradate (VA)

brividi, della durata di poche ore. Erano as-
sociati anoressia, progressiva astenia e calo 
ponderale di 2 kg.

L’esame obiettivo all’ingresso rilevava 
modesta iperemia della faringe, adenopatie 
multiple laterocervicali del diametro massi-
mo di 2 cm e splenomegalia. All’ascoltazione 
cardiaca erano presenti un click e un soffio 
meso-telesistolico sui focolai d’auscultazio-
ne della mitrale.

Perché descriviamo questo caso?
Il caso, mostrando le difficoltà che si in-
contrano nella pratica clinica di fronte 
a una febbre di origine sconosciuta, for-
nisce le nozioni di base per riconoscere e 
trattare la malattia di Still dell ’adulto, 
una rara patologia sistemica a carattere 
infiammatorio

Caso clinico



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Una febbre complicata

Dal lato laboratoristico risultavano pre-
senti: 

globuli bianchi = 20.000/mm3 
azotemia = 92,8%
GOT = 56 U/l 
GPT = 65 U/l 
pseudocolinesterasi = 3.480 U/l
Hb = 8,1 g/100ml (l’anno precedente 
Hb era 11,9 g/100ml)
volume corpuscolare medio (MCV ) = 
66 fl (l’anno precedente MCV = 65 fl)
VES = 67 mm in un’ora
PCR = 16 mg/100ml
LDH = 550 U/l 
D-dimero = 2.800 ng/ml

L’elettrocardiogramma e la radiografia 
del torace non erano patologici. Venne ri-
chiesta un’eco-cuore urgente che mostrava 
la presenza di un prolasso della mitrale con 
insufficienza valvolare lieve. 

L’ecografia dell’addome rilevava una milza 
con diametro maggiore di 18 cm. L’ecodop-
pler dei linfonodi mostrava un quadro di 
adenopatie aspecifiche. La paziente venne 
sottoposta a emocolture seriate, fu iniziato 
un trattamento antibiotico con ceftriaxone 
e dopo 3 giorni, per il persistere della febbre, 
venne associata amikacina.

Due emocolture risultarono positive per 
Staphyilococcus epidermidis. Per questo venne 
introdotta nel trattamento la teicoplanina. 
Risultarono negative le sierologie TORCH 
(Toxoplasma gondii, rosolia, Citomegalovirus 
e Herpes Simplex), Borrelia, Clamidia, mi-
coplasmi e Widal Wright, mentre il titolo 
antistreptolisina (TAS) era di 350 UI. 

Tutto quanto esposto poteva essere com-
patibile con una Sindrome della Risposta 
Infiammatoria Sistemica (SIRS) associata 
o a una sepsi, o a un’endocardite mitralica, o 
ancora a un linfoma, o a una febbre reuma-

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tica oppure all’esordio di un’artrite reuma-
toide o di una coagulazione intravascolare 
disseminata (CID).

Domande da porsi
La paziente ha un linfoma?
La splenomegalia in parte è secondaria 
alla quasi certa anemia mediterranea?
Il D-dimero è espressione di una CID 
indotta da una sepsi o da altro? 
Sono sufficienti i criteri diagnostici per 
porre il dubbio di un’endocardite?
È sufficiente un TAS mosso per porre il 
dubbio di febbre reumatica?

Nei giorni successivi comparvero punta-
te febbrili anche biquotidiane associate alla 
comparsa di un rash cutaneo evanescente 
che scompariva alcune ore dopo l’insorgen-
za (Figura 1). 

Si manifestarono artriti dei polsi e vennero 
rilevati dal lato laboratoristico: leucocitosi 
neutrofila, ferritinemia elevata (4.890 ng/
ml), depressione della sintesi di colinesterasi, 
negatività dell’RA test e degli anticorpi anti-
nucleo (ANA) e positività di due emocol-
ture per Staphylococcus epidermidis eseguite a 
meno di un’ora di distanza l’una dall’altra. 

A quest’ultimo proposito sia il tipo di pa-
togeno in questione sia l’esito delle emocol-
ture rendevano poco probabile la loro posi-
tività. Anche il titolo stabile del TAS (380 
UI) non rese credibile la sua correlazione con 
l’esordio di un reumatismo articolare acuto. 
La TC torace addome rilevò la presenza di 
alcune adenopatie mediastiniche del diame-
tro massimo di 1,5 cm, non fuse fra di loro, 
mentre in ambito addominale non erano 
presenti adenopatie ma veniva confermata 
la splenomegalia rilevata all’ecografia. 

Tutti questi elementi orientarono verso la 
diagnosi di una malattia di Still dell’adulto. 
La somministrazione di un corticosteroide 1 
mg per kg di peso permise di risolvere la sin-
tomatologia della paziente. Successivamente 
venne associata idrossiclorochina e scalata 
gradualmente la terapia steroidea. 

Dopo una decina d’anni la paziente si 
ripresentò con un quadro compatibile con 
un’artrite reumatoide e venne trattata con 
successo con metotrexate e una piccola dose 
di steroide. 

Dopo vari tentativi all’inizio infruttuosi 
di ridurre la terapia immunosoppressiva la 
paziente è da 3 anni in remissione clinica 
senza assumere farmaci.

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Figura 1 
Rash cutaneo osservato 
nella paziente



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Clinical  Management  Issues   2007; 1(1)

P. Ghiringhelli, M. Aspesi

DISCUSSIONE

La malattia di Still, la forma sistemica 
dell’artrite cronica giovanile, fu descritta 
per la prima volta nel bambino nel 1897 
[1], ma non fu riconosciuta nell’adulto fino 
al 1971 [2].

Nell’adulto, la malattia di Still è piutto-
sto rara, benché diffusa in tutto il mondo. 
È caratteristica dei giovani adulti fra i 16 
e i 35 anni. La stima minima in Francia, 
nella regione della Bretagna e della Loira, è 
di 0,16 ogni 100.000 abitanti. Non è stata 
riportata una diatesi familiare anche se sem-
bra più frequente nei genotipi HLA-DR2, 
DR4 e DR7, B-35. Secondo l’enciclopedia 
statunitense MedlinePlus negli Stati Uniti 
l’incidenza è di 1 nuovo caso ogni 100.000 
abitanti [3]. 

In letteratura vi è tuttora carenza di li-
nee guida e criteri diagnostici validati per 
il riconoscimento e il trattamento di questa 
patologia. Da un recente studio, condotto da 
Efthimiou e coll. [4], prendendo in esame 
gli articoli fino ad ora pubblicati su Medline 
sull’argomento con lo scopo di verificare e 
valutare l’evidenza relativa alla diagnosi ot-
timale e alla gestione della malattia di Still 
dell’adulto, è emerso che sono stati pub-
blicati quasi esclusivamente casi clinici o 
studi retrospettivi effettuati su un limitato 
numero di pazienti. La diagnosi è quindi 
essenzialmente di tipo differenziale e si basa 
sull’esclusione di altre malattie di carattere 
autoimmune o di patologie neoplastiche. 

Diagnosi

Le cause della malattia di Still non sono 
chiare. Non sembra essere correlata con sicu-
rezza ad antigeni di tipo HLA e, nonostante 
numerosi agenti infettivi siano stati implicati 
come causa, il preciso ruolo dei microrgani-
smi deve essere ancora stabilito. È probabile 
che un ruolo possa essere giocato da fattori 
scatenanti di tipo ambientale, infettivo o 
immunitario, in individui geneticamente 
predisposti. 

La diagnosi della malattia di Still si basa 
essenzialmente sui dati clinici. Dato che non 
esistono marker sierologici o test diagnostici 
che permettano di diagnosticare con certez-
za la patologia, è essenziale saper riconoscere 
i sintomi clinici correlati alla patologia per 
poterla riconoscere. La febbre è elevata e ca-
ratterizzata da picchi che compaiono gene-
ralmente la sera presto e ritornano normali 
almeno una volta nel corso delle 24 ore. La 
maggior parte dei pazienti ha lamentato 

mialgia, spesso accompagnata da poliartral-
gie di solito a ginocchia, dita e polso. Il rash 
cutaneo, che è spesso considerato il sintomo 
più indicativo della patologia per una cor-
retta diagnosi, è rosa-salmone, maculato o 
macupapulare ed evanescente, prevalente al 
tronco e più evidente all’esordio e durante 
le puntate febbrili. Spesso dà prurito che è 
frequentemente mal interpretato come rea-
zione avversa ai farmaci somministrati. 

La malattia di Still è caratterizzata da 
un marcato interessamento sistemico con 
febbre elevata e coinvolgimento di grandi 
e piccole articolazioni. Deve essere inclusa 
nella diagnosi differenziale delle febbri di 
origine sconosciuta. I criteri che permetto-
no la diagnosi secondo il Klippel [5] sono: 
febbre maggiore di 39°C, artralgia o artrite, 
fattore reumatoide ≤ 1:80, ANA ≤ 1:100. 
Questi criteri devono essere associati alme-
no ad altri due dei seguenti criteri minori: 
leucocitosi maggiore di 15.000 elementi 
per mm3, eruzione cutanea tipica, pleurite o 
pericardite, epatomegalia o splenomegalia o 
adenopatia generalizzata. In Tabella I sono 
riportati i criteri diagnostici.

Trattamento

Nel caso di un paziente affetto da questo 
tipo di patologia il primo approccio deve 
consistere nel sollievo dal dolore, approccio 
che dovrebbe essere adottato immediata-
mente, anche quando la diagnosi della pato-
logia non è ancora stata stabilita con certez-
za. Il controllo del dolore sarà ottenuto con 
analgesici (es. paracetamolo, acetaminofene) 
o FANS (es. aspirina, indometacina, napros-
sene, ecc…): essi possono essere usati indi-
stintamente, poiché non ci sono evidenze 
che una di queste molecole sia migliore di 
un’altra nel controllo dei sintomi. 

Una volta accertata la patologia sarà neces-
sario intraprendere una terapia vera e propria 
volta alla regressione dell’infiammazione 
nonché a limitare i danni articolari.

Tutti i seguenti: 

Febbre > 39 °C
Artralgia o artrite
Fattore reumatoide ≤ 1:80 
ANA ≤ 1:100 

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in aggiunta almeno due dei seguenti: 

Conta dei globuli bianchi ≥ 15.000/mm3 
Eruzione cutanea tipica
Pleurite o pericardite
Epatomegalia o splenomegalia o linfoadenopatie

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Tabella I
Criteri per la diagnosi 
di malattia di Still 
dell ’adulto [6]



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Una febbre complicata

Il trattamento classico della patologia con-
siste nella somministrazione di anti-infiam-
matori non steroidei, spesso in combinazione 
con corticosteroidi a basse dosi. Agenti im-
munosoppressori (solitamente metotrexate, 
ma anche sali d’oro, azatioprina, ciclosporina 
A, leflunomide e ciclofosfamide) e gamma 
globuline ev si sono dimostrati efficaci. 

In genere l’evoluzione è favorevole; un’ar-
trite cronica può persistere al cessare delle 
manifestazioni sistemiche.

Recentemente è stato riportato l’uso di 
anticitochine anti-TNF-alfa [7], anti-IL-1 e 
anti-IL-6 [8] che potenzialmente sembrano 
poter aprire nuovi orizzonti nel trattamento 
della patologia. 

La risposta dei pazienti affetti da malattia 
di Still ai trattamenti è difficile da stimare, in 
parte a causa della relativa rarità della malat-
tia, che non consente di valutarla attraverso 
trial clinici controllati e randomizzati, e in 
parte per la sua natura remittente. Tradi-
zionalmente il trattamento di prima linea è 
stato effettuato con salicilati, o altri FANS, 
ad alte dosi, che però non si è rivelato effica-
ce in molti dei pazienti che hanno richiesto 
la somministrazione di corticosteroidi per 
la regressione della malattia. Inoltre, anche 
nei pazienti che rispondono alla terapia con 
corticosteroidi, è possibile la progressione 
dell’artrite erosiva con conseguente danno 
articolare permanente [9].

Nonostante la natura spesso cronica di 
questa patologia, la prognosi nella maggior 
parte dei casi è positiva, gli attacchi succes-
sivi al primo sono di intensità decisamente 
inferiore a quello iniziale e l’outcome è nella 
maggior parte dei casi favorevole: circa l’80% 
dei pazienti sono classificati nella classe I o II 
in accordo alla classificazione dell’American 
Rheumatism Association [10] . Questa accre-
ditata associazione di reumatologi ha redatto 
una classificazione funzionale dei pazienti in 
4 classi: la classe Ia è caratterizzata da una 
conservata capacità funzionale nello svol-
gimento di tutte le incombenze consuete e 
classe IVa da incapacità funzionale completa 
o quasi, con paziente allettato o su sedia a 
rotelle e scarsa o nulla autosufficienza. La 
classe funzionale è chiaramente correlata al 
grado di invalidità e ai costi.

CONCLUSIONI

La malattia di Still dell’adulto è una pa-
tologia rara ma forse è resa più rara dal fatto 
che alcuni casi clinici meno aggressivi non 

vengono diagnosticati anche perché clini-
camente la malattia va incontro spesso a re-
missione spontanea dei sintomi. Altre volte 
il decorso può essere complicato da frequenti 
riacutizzazioni o, come è accaduto nel caso 
descritto, dal viraggio verso altre forme di 
malattia reumatica.

La diagnosi differenziale deve compren-
dere soprattutto le patologie granuloma-
tose come sarcoidosi, vasculiti, infezioni 
virali come l’epatite B, rosolia, Parvovirus, 
Coxackie, virus di Epstein-Barr, Cytomega-
lovirus o HIV, endocardite batterica, me-
ningococcemia cronica, tubercolosi, malattia 
di Lyme, sifilide, febbre reumatica. Vanno 
esclusi anche i linfomi, la linfoadenopatia 
angioimmunoblastica e altre connettiviti 
come il lupus eritematoso sistemico (LES) 
e la malattia mista del connettivo.

Per quanto riguarda l’endocardite, nel caso 
descritto appariva poco probabile questa 
diagnosi data la resistenza alla terapia anti-
biotica somministrata (ceftriaxone, amika-
cina e teicoplanina) per almeno 15 giorni 
continuativamente. Il linfoma veniva escluso 
per il modesto movimento delle LDH e la 
comparsa delle artriti che, associate agli al-
tri rilievi clinici e di laboratorio, rendevano 
improbabile una malattia linfoproliferativa.

La CID venne esclusa perché non erano 
presenti alterazioni del PT e PTT e neppure 
piastrinopenia. 

Anche le febbri periodiche ereditarie po-
tevano essere escluse dall’anamnesi e dalla 
clinica non compatibile con una febbre ri-
corrente ma conciliabile con l’esordio di una 
malattia reumatologica acuta.

È utile ai fini di chiarire casi clinici come 
questo valutare gli schemi riassuntivi sotto 
riportati riguardanti i criteri che permetto-
no di porre diagnosi di endocardite infettiva 
e la diagnosi differenziale della malattia di 
Still dell’adulto.

Come si poteva gestire meglio questo 
caso?
È lampante come la falsa positività del-
le emocolture abbia creato molto disagio 
nell ’iniziare il trattamento immunosop-
pressivo. Questo errato riscontro è stato 
provocato da mancata scrupolosa antisepsi 
nell ’esecuzione delle emocolture per l ’ecces-
sivo carico di lavoro infermieristico, spesso 
non riconosciuto, nei reparti di Medicina 
Interna.



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P. Ghiringhelli, M. Aspesi

Criteri diagnostici per la diagnosi di endocardite infettiva della Duke University 
[11,12]

Criteri patologici
Dimostrazione della presenza di microrganismo da coltura o esame istologico di una ve-
getazione, o di una vegetazione embolizzata, o di un ascesso intracardiaco, oppure
Presenza di vegetazione o di ascesso intracardiaco, con conferma istologica di processo 
endocarditico attivo

Criteri clinici maggiori
Emocoltura positiva per endocardite:

microrganismi tipici per endocardite da 2 emocolture separate (Streptococcus viridans, 
Streptococcus bovis, gruppo HACEK, Staphylococcus aureus, Enterococchi) in assenza 
di un focolaio infettivo in altra sede oppure
emocolture persistentemente positive per microrganismi compatibili con infezione en-
docarditica, rilevati in: emocolture prelevate a distanza di almeno 12 ore l ’una dal-
l ’altra oppure 3 emocolture su 3, o la maggioranza di 4 o più emocolture, con la prima 
e l ’ultima prelevate a distanza di almeno 1 ora

Evidenza di interessamento endocardico con ecocardiogramma positivo per endocardite 
a causa di:

presenza di massa oscillante su valvola, apparato sottovalvolare, percorso di jet rigur-
gitante, materiale protesico, in assenza di spiegazione anatomica alternativa oppure
presenza di ascesso oppure
deiscenza di protesi valvolare

Comparsa ex novo di soffio da insufficienza valvolare (non è sufficiente la variazione o 
aumento di un preesistente soffio)

Criteri minori
Fattori cardiaci predisponenti o abuso iv di droghe
Febbre ≥ 38°C
Fenomeni vascolari: embolia arteriosa maggiore, aneurisma micotico, infarto polmonare 
settico, emorragie del sistema nervoso centrale, emorragie congiuntivali, lesioni di Janeway 
(piccole macchie nodulari emorragiche sul palmo della mano e sulla pianta dei piedi)
Fenomeni immunologici: glomerulonefrite, noduli di Osler (grandi come un pisello, molli, 
bluastri a volte con centro biancastro, a livello dei polpastrelli, delle dita del piede, della 
pianta del piede, dell ’ipotenar e tenar), macchie di Roth (macchie bianche rotonde o ovali 
sulla superficie retinica), fattore reumatoide
Evidenze microbiologiche: emocolture positive, ma non secondo i criteri maggiori ripor-
tati sopra

Diagnosi certa con i criteri clinici
Combinazione dei criteri sotto indicati:

2 criteri maggiori oppure
1 criterio maggiore + 3 criteri minori oppure
5 criteri minori

Diagnosi possibile
Reperti compatibili con endocardite infettiva, non rispondenti ai criteri di diagnosi certa, 
ma nemmeno a quelli di diagnosi rigettata

Diagnosi rigettata
Sicura diagnosi alternativa per le manifestazioni sospettate essere da endocardite oppure
Risoluzione delle manifestazioni sospettate essere da endocardite con terapia antibiotica 
di 4 giorni o meno oppure
Assenza di reperti patologici (chirurgici o autoptici) dopo terapia antibiotica di 4 giorni 
o meno

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Una febbre complicata

Diagnosi differenziale della malattia di Still dell’adulto
Patologie granulomatose come la sarcoidosi
Vasculiti
Infezioni virali come epatite B, rosolia, Parvovirus, Coxackie, virus di Epstein-Barr, 
Cytomegalovirus o HIV 
Infezioni batteriche: endocardite batterica, meningococcemia cronica, tubercolosi 
Infezioni da spirochete: malattia di Lyme, sifilide 
Febbre reumatica
Linfomi 
Linfoadenopatia angioimmunoblastica 
Connettiviti: LES, malattia mista del connettivo

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BIBLIOGRAFIA
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