








CMI 2013;7(1)17-26.html


		
			
				Lupus indotto da farmaci: simvastatina o amiodarone? Caso clinico in un paziente anziano

				Mauro Turrin 1, Sergio Martinelli 1

				1	UOC Medicina Interna, Azienda ULSS n. 17, Regione del Veneto, Ospedale di Monselice (Padova)

				Abstract

				Reports of systemic lupus erythematosus (SLE) seen during treatment with amiodarone are rare in the literature. SLE or immunological abnormalities induced by treatment with statins are more frequent. In this issue we report a case of a 81-year-old male who, after a 2-year therapy with amiodarone, developed a clinical and serologic picture of drug-induced SLE (DILE). He was admitted for congestive heart failure in mechanical aortic valve prosthesis, permanent atrial fibrillation (anticoagulation with warfarin), hypercholesterolaemia, and hypothyroidism. Amiodarone was started two years earlier for polymorphic ventricular tachycardia, statin and L-thyroxine the following year. At admission he presented pleuro-pericardical effusion detected by CT-scan (also indicative of interstitial lung involvement) and echocardiography. Serological main indicative findings were: elevation of inflammatory markers, ANA (Anti-Nuclear Antibodies) titers = 1:320 (indirect immune-fluorescence – IIF – assay on HEp-2), homogeneous/fine speckled pattern, anti-dsDNA titers = 1:80 (IIF on Crithidia luciliae), negative ENA (Extractable Nuclear Antigens) and antibodies anti-citrulline, rheumatoid factor = 253 KU/l, normal C3-C4, negative HbsAg and anti-HCV, negative anticardiolipin antibodies IgG and IgM, negative anti-beta2GPI IgG and IgM. Amiodarone was discontinued and methylprednisolone was started, since the patient was severely ill. At discharge, after a month, the patient was better and pleuro-pericardical effusion was reduced. Readmitted few weeks later for bradyarithmia and worsening of dyspnoea, pericardial effusion was further reduced but he died for refractory congestive heart failure and pneumonia. Clinical picture (sierositis, neither skin nor kidney involvement), other typical side effects of amiodarone (hypothyroidism and lung interstitial pathology) and serological findings are suggestive of amiodarone-induced SLE. 

				

				Keywords: Drug-induced lupus; Statins; Amiodarone; Systemic lupus erythematosus; Autoimmunity; Autoantibodies

				Drug-induced lupus: simvastatin or amiodarone? A case report in elderly

				CMI 2013; 7(1): 17-26

				Caso clinico

				Corresponding author

				Mauro Turrin

				tel: 0429.78.8441

				fax: 0429.78.8456

				m.turrin@libero.it 

				Disclosure

				Gli Autori dichiarano di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo

				
					Perché descriviamo questo caso

					Nella diagnosi differenziale delle sierositi infiammatorie vanno considerate le malattie autoimmuni responsabili di pleuropericarditi. In presenza di positività degli anticorpi antinucleo le indagini immunologiche vanno approfondite con autoanticorpi anti-ENA (Extractable Nuclear Antigens), anti-DNA-nativo, anti-DNA-denaturato, anti-istone. Nel soggetto anziano, nella diagnosi differenziale di “lupus” vanno presi in considerazione i farmaci: sono infatti almeno 80 i medicinali implicati nella comparsa di lupus farmacologico e, tra quelli emergenti, risulta utile indagare l’assunzione di statine e di amiodarone 

				

				Introduzione

				Sono più di 80 i medicinali implicati nella comparsa di lupus eritematoso sistemico farmacologico (DILE) [1].

				Oltre ai classici farmaci, quali idralazina, procainamide, isoniazide, metildopa, clorpromazina, chinidina, minociclina, responsabili della comparsa di lupus e ampiamente studiati dalla letteratura, ulteriori farmaci sono ritenuti potenziali induttori, tra cui le statine. Sono state descritte infatti diverse reazioni autoimmuni, dalla semplice positività degli ANA (Anti-Nuclear Antibodies) e fotosensibilità fino a manifestazioni cliniche importanti quali lupus eritematoso sistemico (LES), Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus (SCLE), dermatomiosite, polimiosite, dopo l’esposizione prolungata alle statine [2-15]; in particolare sono stati segnalati un caso di lupus-like syndrome con Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) fatale da fluvastatina e due casi, rispettivamente con LES acuto e con epatite autoimmune, da atorvastatina [5,6,12].

				Per quanto riguarda amiodarone, esistono in letteratura soltanto tre descrizioni di sierosite da lupus riscontrata durante tale terapia [16-18].

				Le caratteristiche del lupus farmaco-indotto sono descritte nel box.

				
					Caratteristiche del lupus indotto da farmaci (DILE) [1]

						Prolungata assunzione del farmaco (intervallo variabile 1 mese-12 anni)
	Non differenza di sesso
	Età avanzata
	Sintomi comuni: artralgie, mialgie, febbre, sierositi (pleurite, pericardite)
	Sintomi non comuni: rash, fotosensibilità, ulcere orali, alopecia, insufficienza renale, danno neurologico
	Esiti degli esami di laboratorio: leucopenia lieve, anemia, velocità di eritrosedimentazione (VES) elevata, ipocomplemento raro
	ANA: positivi (pattern omogeneo)
	Anticorpi anti-istone: positivi (> 95%)
	Anti-ssDNA: comuni
	Anti-dsDNA: rari
	Anti-Sm (anticorpi anti-Smith) e anti-ENA: negativi
	Miglioramento dei sintomi entro giorni-settimane dalla sospensione del farmaco


				

				Caso clinico

				
				Un paziente di 81 anni viene ricoverato nel nostro reparto ad aprile 2012 per scompenso cardiaco congestizio. Nell’anamnesi risultano: protesi valvolare aortica meccanica (terapia anticoagulante orale – TAO dal 1987), blocco di branca sinistro (BBSx) completo, fibrillazione atriale permanente, coxartrosi invalidante, malattia di Dupuytren bilaterale, ernia inguinale, sordità bilaterale (protesi acustiche), ipertrofia prostatica e ipercolesterolemia.

				Nel 2008 venne sottoposto a emotrasfusioni per anemia secondaria a ematoma post-traumatico a una coscia.

				Nel 2010 fu ricoverato per scompenso cardiaco congestizio. Nell’occasione un ECG-Holter dimostrava, oltre alla fibrillazione atriale, la presenza di numerose extrasistoli ventricolari polimorfe, ripetute in coppie, triplette e brevi runs polimorfi; per tali motivi venne iniziata la terapia con amiodarone 200 mg al dì, oltre alla precedente terapia con warfarin, furosemide, digossina (0,125 mg al dì), dutasteride, terazosina, allopurinolo e pantoprazolo.

				L’Rx torace in quell’occasione risultava negativo per focolai pleuro-parenchimali (Figura 1). 

				Gli esami di laboratorio sono illustrati nella Tabella I.

				
				
					
					

					
						Figura 1. Rx torace (anno 2010): cardiomegalia, legacci metallici contro lo sterno, protesi valvolare, aortosclerosi

					

					

					
						

						
							Figura 2. Rx torace (anno 2011): cardiomegalia, versamento pleurico sinistro

						

					

				

				
				
						
									Parametro

									
									Valore riscontrato

									
									Range di normalità

								
	
									VES

									
									54 mm/h

									
									2-28 mm/h

								
	
									Colesterolo totale

									
									177 mg/dl

									
									< 200 mg/dl

								
	
									GammaGT

									
									58 U/l

									
									< 55 U/l

								
	
									TSH

									
									2,07 mU/l

									
									0,2-4,0 mU/l

								
	
									Creatinina

									
									1,21 mg/dl

									
									0,72-1,18 mg/dl

								
	
									Uricemia

									
									6,4 mg/dl

									
									3,5-7,2 mg/dl

								
	
									GB

									
									5,64 × 109/l

									
									4,0-10,0 × 109/l

								
	
									Hb

									
									12,7 g/dl

									
									13,5-16,0 g/dl

								


					
						Tabella I. Esami di laboratorio risalenti al 2010

						GB = globuli bianchi; Hb = emoglobina; TSH = Thyroid-Stimulating Hormone; VES = velocità di eritrosedimentazione

					

				

				
				
					

					
						Figura 3. Rx torace (aprile 2012) che mostra cardiomegalia, aortosclerosi, versamento pleurico sinistro

					

				
	
				Il profilo proteico era normale. L’ecocardiogramma dimostrava: frazione di eiezione (FE) = 34%, insufficienza mitralica, pressione sistolica polmonare stimata intorno a 55-60 mmHg.

				Nell’arco di un anno si assisteva a un progressivo aumento del TSH.

				Nel 2011 venne ricoverato in Neurologia per trauma cranico contusivo da caduta a terra in casa. La TAC rilevava, tra l’altro, puntiformi chiazzette iperdense in sede frontale, scomparse in successivo controllo, per le quali si intraprendeva terapia con eparina a basso peso molecolare – EBPM – in sostituzione temporanea della TAO. Dall’elettroencefalogramma (EEG) si rilevavano tracciati irregolari per anomalie lente sulle derivazioni emisferiche di sinistra, più evidenti su quelle centro-parietali. L’Rx torace evidenziava cardiomegalia e versamento pleurico sinistro (Figura 2). Durante la degenza non venivano segnalati né dispnea né edemi declivi.

				I risultati degli esami di laboratorio sono mostrati in Tabella II.

				Il profilo proteico risultava normale, così come gli anticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e gli anticorpi antitireoglobulina (anti-TGB).

				
				All’elettrocardiogramma si rilevavano FA, BBSx completo e QTc = 507 ms. Per il riscontro di ipotiroidismo (Tabella II) venne iniziata terapia con L-tiroxina (50 µg/die). Veniva dimesso con la seguente terapia: furosemide 500:1/4 c bid, metolazone, amiodarone 200 mg/die, digossina 0,125 mg/die, simvastatina 20 mg/die (prima del ricovero 20 mg a giorni alterni), lansoprazolo e dutasteride.

				Il ricovero attuale è stato determinato dalla comparsa di dispnea ingravescente, incremento ponderale, astenia, febbre e faringodinia.

				L’Rx torace rilevava cardiomegalia, aortosclerosi e versamento pleurico sinistro (Figura 3).

				
				
						
									Parametro

									
									Valore riscontrato

									
									Valori normali

								
	
									VES

									
									80 mm/h

									
									2-28 mm/h

								
	
									D-dimero

									
									9.893 µg/l

									
									< 200 µg/l

								
	
									Creatinina

									
									1,58 mg/dl

									
									0,72-1,18 mg/dl

								
	
									GammaGT

									
									127 U/l

									
									< 55 U/l

								
	
									Colesterolo totale

									
									139 mg/dl

									
									< 200 mg/dl

								
	
									Hb

									
									11,5 g/dl

									
									13,5-16,0 g/dl

								
	
									GB

									
									4,39 × 109/l

									
									4,0-10,0 × 109/l

								
	
									TSH

									
									22 mU/l

									
									0,2-4,0 mU/l

								
	
									T3f

									
									3,8 pmol/l

									
									2,77-5,84 pmol/l

								
	
									T4f

									
									11,8 pmol/l

									
									10,9-20,2 pmol/l

								


					
						Tabella II. Esami di laboratorio nel 2011

						GB = globuli bianchi; Hb = emoglobina; T3f = tri-iodotironina libera; T4f = tetra-iodotironina libera; TSH = Thyroid-Stimulating Hormone; VES = velocità di eritrosedimentazione

					

				

				
				L’ecocardiogramma trans-toracico mostrava FE = 28%, versamento pericardico prevalente a carico della parete libera del ventricolo sinistro e posteriormente, con scollamento massimo di 4 cm, senza segni di tamponamento; discreto aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) a 45-50 mmHg. Dalla TAC torace erano visibili cardiomegalia, abbondante versamento pericardico, discreto versamento pleurico a sinistra con atelettasia parziale del lobo inferiore, alterazioni parenchimali bilaterali con aspetto a vetro smerigliato e qualche linfonodo mediastinico con diametro < 1 cm (Figure 4 e 5).

				
				
					
						

						
							Figura 4. TAC torace (aprile 2012): cardiomegalia, abbondante versamento pericardico, discreto versamento pleurico a sinistra con atelettasia parziale del lobo inferiore, alterazioni parenchimali bilaterali con aspetto a vetro smerigliato, qualche linfonodo mediastinico con diametro < 1 cm

						

					
				
					
						

						
							Figura 5. TAC torace (aprile 2012): particolare per il parenchima polmonare

						

					
					
				

				
				Per il rilievo di disfonia, presente da qualche mese, si è effettuata una videolaringoscopia con riscontro di paralisi ricorrenziale della corda vocale sinistra.

				La TAC collo mostrava paralisi in abduzione del processo vocale della cartilagine aritenoidea sinistra, mentre la TAC cerebrale metteva in luce una marcata atrofia cortico-sottocorticale, piccole calcificazioni a livello dei nuclei della base e calcificazioni vascolari.

				Gli esami di laboratorio effettuati sono riportati in Tabella III.

				
						
									Parametro

									
									Valore riscontrato

									
									Valori normali

								
	
									Esami ematochimici

								
	
									PCR

									
									29,2 mg/l

									
									0,0-5,0 mg/l

								
	
									Creatinina

									
									2,20 → 1,12 mg/dl

									
									0,72-1,18 mg/dl

								
	
									D-dimero

									
									19.700 → 16.860 µg/l

									
									< 200 µg/l

								
	
									LDH

									
									596 → 484 U/l

									
									< 480 U/l

								
	
									Colesterolo totale

									
									177 mg/dl

									
									< 200 mg/dl

								
	
									Uricemia

									
									9,7 mg/dl

									
									3,5-7,2 mg/dl

								
	
									α-2globuline

									
									9,4 g/l

									
									5,1-8,5 g/l

								
	
									GammaGT

									
									62 U/l

									
									< 55 U/l

								
	
									ANA (IFI su HEp-2)

									pattern nucleare

									
									1:320

									omogeneo/fine speckled

									
									≤ 1:40

								
	
									Anti-dsDNA (IFI su Crithidia luciliae)

									
									1:80

									
									< 1:10

								
	
									Fattore reumatoide

									
									252,9 KU/l

									
									< 14 KU/l

								
	
									Anticorpi anti-citrullina

									
									< 20 U/ml

									
									< 20 U/ml

								
	
									Complemento C3c

									
									1,45 g/l

									
									0,90-1,80 g/l

								
	
									Complemento C4

									
									0,34 g/l

									
									0,10-0,40 g/l

								
	
									CEA

									
									12 µg/l

									
									< 4 µg/l

								
	
									CA 125

									
									329,5 kU/l

									
									< 31 kU/l

								
	
									TSH

									
									2,88 mU/l

									
									0,2-4,0 mU/l

								
	
									Esame urine (catetere vescicale)

								
	
									GR

									
									300 per campo

									
									< 10 per campo

								


					
						Tabella III. Esami di laboratorio del 2012

						ANA = Anti-Nuclear Antibodies; CEA = antigene carcino-embrionario; GR = globuli rossi; IFI = immunofluorescenza indiretta; LDH = lattato deidrogenasi; PCR = proteina C reattiva; TSH = Thyroid-Stimulating Hormone; valore iniziale → valore finale

					

				

				
				Inoltre troponina e creatina fosfochinasi (CPK) risultavano normali, gli anti-ENA negativi, HbsAg e anti-HCV negativi, CA 19.9 normale, anticorpi anticardiolipina IgG e IgM negativi, anti-β2-GPI IgG e IgM negativi.

				All’esame delle urine si evidenziavano proteine normali e la presenza di qualche cilindro ialino.

				Nel sospetto di “lupus” veniva iniziata terapia con metilprednisolone 40 mg ev (in seguito prednisone 25 mg per os/die) e sospensione di amiodarone (della digitale e di simvastatina). Il controllo pre-dimissione degli esami di laboratorio dimostrava: proteina C reattiva (PCR) = 28,6 mg/l e creatinina 1,12 mg/dl. L’ecografia Doppler venosa agli arti inferiori non rilevava segni di trombosi venosa profonda (TVP). L’ecografia dell’aorta addominale risultava negativa per dilatazione aneurismatica. Il controllo dell’Rx torace dimostrava invariato il versamento pleurico sinistro. Al controllo dell’ecocardiogramma transtoracico (ETT) risultava: discreto versamento pericardico con separazione massima in corrispondenza dell’atrio destro di 2,4 cm e lateralmente al versante sinistro di 1,8 cm.

				Il paziente veniva dimesso dopo un mese: non è stato possibile proseguire con indagini endoscopiche (per antigene carcino-embrionario – CEA – e CA 125 elevati) a causa del precario compenso cardiaco.

				Rientrava in reparto dopo 15 giorni per scompenso cardiaco e bradiaritmia (37 battiti/min).

				All’ETT il versamento pericardico presentava una discreta riduzione.

				Gli esami di laboratorio dimostravano: PCR = 148 mg/l (vn < 5 mg/l); velocità di eritrosedimentazione (VES) = 76 mm (vn 2-28 mm); D-dimero > 8.000 µg/ml (vn < 200 µg/ml); proBNP (pro Brain Natriuretic Peptide) = 12.218 µg/l (vn < 450 µg/l).

				Trasferito in Cardiologia, il paziente andava all’exitus per scompenso cardiaco refrattario e polmonite destra.

				
					Domanda da porsi di fronte a questo caso

						Quando sospettare il LES nel paziente anziano?
	Nel soggetto anziano la malattia è rara e le manifestazioni cliniche non sono tipiche
	È necessario escludere altre cause di sierosite infiammatoria, in particolare tubercolosi, malattie infiltrative e neoplastiche
	Risulta necessario indagare sulla polifarmacoterapia e sospendere i potenziali farmaci che inducono il lupus
	In presenza di sierosite non meglio specificata un primo risultato terapeutico può essere fornito dalla terapia cortisonica ex-juvantibus


				

				Discussione

				Abbiamo descritto il caso clinico di un paziente cardiopatico anziano che, trattato con amiodarone, ha presentato un versamento pleurico asintomatico dopo un anno e pleuro-pericardico sintomatico dopo due anni di terapia. Il farmaco ha comportato la comparsa di ipotiroidismo e di interstiziopatia polmonare, effetti collaterali tipici di amiodarone.

				L’età avanzata, il sesso maschile, la presenza di pleurite e di pericardite, il riscontro di ANA ad alto titolo con positività degli anticorpi anti-dsDNA, la normalità del complemento, la positività del fattore reumatoide, l’assenza di interessamento renale e di manifestazioni cutanee e la mancanza di diagnosi alternative ci hanno indotto a formulare la diagnosi di lupus farmacologico da prolungata assunzione di amiodarone essendosi esclusi altri potenziali farmaci, in particolare le statine [2-15].

				A tal riguardo in letteratura sono stati rilevati 11 casi di pazienti affetti da lupus indotto da simvastatina (Tabella IV): viene segnalato un solo caso con versamento pleurico e pericardico, associato ad ANA 1:320 e con anticorpi anti-istone positivi, riscontrati entro 3 mesi dall’inizio di tale terapia [7].

				
				
						
									Autore, anno [rif.]

									
									Bannwarth, 1992 [3]

									
									Hanson, 1998 [4]

									
									Khosla, 1998 [7]

									
									Ahmad, 2000 [11]

									
									Srivastava, 2003 [12]

									
									Noel, 2004 [9]

									
									Suchak, 2007 [14]

									
									Moulis, 2000 [15]

									
									Moulis, 2003 [15]

									
									Moulis, 2005 [15]

									
									Moulis, 2009 [15]

								
	
									Nazione

									
									Francia

									
									Australia

									
									USA

									
									USA

									
									USA

									
									CH

									
									UK

									
									Francia

									
									Francia

									
									Francia

									
									Francia

								
	
									Sesso

									
									F

									
									M

									
									F

									
									M

									
									F

									
									M

									
									F

									
									F

									
									M

									
									F

									
									M

								
	
									Età (anni)

									
									70

									
									39

									
									79

									
									42

									
									53

									
									59

									
									82

									
									71

									
									75

									
									72

									
									74

								
	
									Farmaci usati

								
	
									Eventuale altro farmaco oltre a simvastatina

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									Ibuprofene

									
									

									
									Pravastatina

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
									Dosaggio di simvastatina (mg/UID)

									
									10

									
									20

									
									

									
									20

									
									

									
									20

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
									Durata

									
									20 mesi

									
									4 anni

									
									3 mesi

									
									2 sett.

									
									8 sett.

									
									2 anni

									
									3 mesi

									
									

									
									

									
									

									
									4 anni

								
	
									Sintomi

								
	
									Sierositi

									
									No

									
									No

									
									Pleuro-pericardite

									
									No

									
									No

									
									No

									
									No

									
									No

									
									No

									
									No

									
									No

								
	
									Altri sintomi

									
									Artralgie

									
									Sindrome di Raynaud

									
									

									
									Artralgie

									
									SCLE

									
									SCLE

									
									SCLE

									
									Artro-mialgie ed epatite

									
									

									
									Rash

									
									Rash

								
	
									Titoli anticorpali

								
	
									ANA (quantità, pattern)

									
									1:1280, omogeneo

									
									1:2560, speckled

									
									1:320, speckled

									
									1:320, omogeneo

									
									1:160, speckled

									
									1:640, speckled

									
									1:100, speckled

									
									1:2560

									
									1:320

									
									n.d.

									
									1:320

								
	
									Anti-dsDNA

									
									-

									
									-

									
									-

									
									-

									
									-

									
									+, 770 IU/ml

									
									-

									
									

									
									+

									
									

									
									-

								
	
									Anti-ENA

									
									-

									
									-

									
									

									
									

									
									-

									
									-

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
										Anti-Ro/SSA


									
									

									
									

									
									

									
									

									
									+

									
									

									
									+

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
										Anti-La/SSB


									
									

									
									

									
									

									
									

									
									+

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
									Anti-ssDNA

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									+

								
	
									Anti-istone

									
									-

									
									-

									
									+

									
									+

									
									-

									
									-

									
									-

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
									Fattore reumatoide

									
									-

									
									

									
									-

									
									-

									
									n.d.

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
									Altri esami di laboratorio

									
									VES = 49 mm; PCR = 32 mg/l (< 6 mg/l)

									
									

									
									

									
									VES = 12 mm; PCR normale

									
									C3-C4 = normali; CPK = 243 U/l

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

									
									

								
	
									Terapia

									
									Prednisone, 15 mg UID

									
									No

									
									Prednisone, 40 mg UID

									
									No

									
									

									
									Cortisone topico

									
									Prednisolone, 20 mg UID, idrossiclorochina

									
									Prednisone

									
									

									
									Clorochina

									
									Idrossiclorochina

								
	
									Miglioramento clinico- laboratoristico

									
									2 mesi

									
									Guarigione 1 anno (ANA = 1:2560)

									
									2 sett. (ANA normali)

									
									2 sett. (ANA normali 8 sett.)

									
									9 mesi

									
									Lento, spontaneo (6 mesi ANA = 1:320)

									
									Lento

									
									

									
									

									
									

									
									Lento

								


					
						Tabella IV. Lupus indotto da simvastatina: 11 casi in letteratura

						- = negativo; + = positivo; ANA = Anti-Nuclear Antibodies; CPK = creatina fosfochinasi; ENA = Extractable Nuclear Antigens; n.d. = non determinato; PCR = proteina C reattiva; SCLE = Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus; UID = una volta al giorno; VES = velocità di eritrosedimentazione

					

				

				
				La comparsa della lupus-like syndrome da statine è stata attribuita alla risposta proinfiammatoria di tali farmaci dovuta all’aumentata produzione nei monociti umani delle citochine IL-18 e IL-12 [19].

				Per quanto riguarda il lupus indotto da amiodarone, i tre casi descritti in letteratura (Tabella V) si riferiscono a pazienti di età adulta-senile, con assunzione del farmaco per una durata simile al nostro soggetto; tutti hanno presentato un versamento pleurico, con associato versamento pericardico in uno, gli ANA sono risultati a titolo elevato; gli anticorpi anti-istone, ritenuti tipici del lupus da farmaci [1], vengono segnalati positivi in un solo paziente.

				In precedenza nel 1997 era stato descritto [20] il caso di una paziente di 65 anni nella quale coesistevano patologia pleuro-polmonare da amiodarone e da granulomatosi di Wegener (ANA = 1:80, pattern speckled, anti-dsDNA negativo). Una positività degli ANA, a titolo 1:200, era già stata segnalata nel 1983 in una casistica di interstiziopatia polmonare da amiodarone senza sierosite [21].

				Egualmente rare risultano le descrizioni di casi clinici in soggetti adulti e anziani con versamento pleurico (e pericardico) da effetto tossico di amiodarone e senza associata positività degli ANA [22-28].

				Altrettanto scarse sono le segnalazioni di versamento pleurico, associato o meno a patologia polmonare e senza alterazioni immunologiche, in corso di terapia con statine [29-31].

				Non è possibile attualmente stabilire se le caratteristiche clinico-laboratoristiche del lupus indotto da amiodarone siano diverse da quelle classicamente descritte per il DILE [1] e in particolare da quelle relative alla patologia da statine: i dati della letteratura indicano soltanto una maggiore frequenza di anti-dsDNA nel lupus indotto da statine a fronte di un minor rilievo di anticorpi anti-istone [15].
È da segnalare infine che nei soggetti adulti la comparsa di LES con la sola presentazione iniziale di sierosite risulta rara ed è generalmente considerata più benigna che nei giovani [32-34].

				
						
									Autore, anno [rif.]

									
									Susano, 1999 [17]

									
									Sheikhzadeh, 2002 [16]

									
									Kundu, 2003 [18]

									
									Turrin, 2013

								
	
									Nazione

									
									Spagna

									
									Germania

									
									India

									
									Italia

								
	
									Sesso

									
									F

									
									M

									
									M

									
									M

								
	
									Età (anni)

									
									71

									
									59

									
									58

									
									81

								
	
									Esami strumentali

								
	
									ECG

									
									FA

									
									RS/FA

									
									FA

									
									FA

								
	
									Rx torace

									
									Versamento pleurico bilaterale, essudato a prevalenza linfocitaria

									
									Versamento pleurico bilaterale

									
									Versamento pleurico bilaterale, essudato a prevalenza linfocitaria

									
									Versamento pleurico sinistro (protesi aortica meccanica)

								
	
									ETT

									
									Stenosi aortica lieve

									
									Versamento pericardico 15 mm

									
									Stenosi mitralica

									
									Versamento pericardico 40 mm

								
	
									Titoli anticorpali

								
	
									ANA, pattern

									
									1:640

									
									1:320

									
									1:640

									
									1:320, omogeneo/ fine speckled

								
	
									Anti-istone

									
									-

									
									-

									
									+

									
									n.d.

								
	
									Anti-dsDNA

									
									-

									
									-

									
									n.d.

									
									+, 1:80

								
	
									Fattore reumatoide

									
									1:320

									
									96 IU/ml

									
									1:320

									
									252 kU/l

								
	
									Anti-CCP

									
									n.d.

									
									n.d.

									
									n.d.

									
									-

								
	
									Immunocomplessi

									
									+

									
									Normali

									
									n.d.

									
									n.d.

								
	
									Anti-ENA

									
									-

									
									-

									
									-

									
									-

								
	
										Anti-Ro/SSA


									
									-

									
									+

									
									

									
									-

								
	
										Anti-La/SSB


									
									-

									
									-

									
									

									
									-

								
	
									Altri esami di laboratorio

								
	
									VES (mm)

									
									90

									
									80

									
									106

									
									n.d.

								
	
									PCR (mg/l)

									
									n.d.

									
									152

									
									n.d.

									
									29

								
	
									C3, C4

									
									Normali

									
									Normali

									
									n.d.

									
									Normali

								
	
									Sintomi

								
	
									Tiroide

									
									Normale

									
									Normale

									
									Normale

									
									Ipotiroidismo

								
	
									Farmaci usati

								
	
									Dosaggio di amiodarone (mg)

									
									200 BID

									
									200 UID

									
									200 UID

									
									200 UID

								
	
									Durata della terapia

									
									1,5 anni

									
									2 anni

									
									1,5 anni

									
									2 anni

								
	
									TAO

									
									Sì

									
									Sì

									
									n.d.

									
									Sì

								
	
									Altri farmaci

									
									Amiloride, digitale

									
									n.d.

									
									Triamterene, benzotiazide, digitale

									
									Simvastatina, furosemide, digitale, dutasteride, terazosina, allopurinolo, pantoprazolo, L-tiroxina

								
	
									Stop amiodarone

									
									Sì

									
									Sì

									
									Sì

									
									Sì

								
	
									Miglioramento clinico-laboratoristico

									
									12 mesi, ANA = 1:40

									
									12 mesi (cortisone)

									
									10 mesi, ANA = 1:40

									
									Con cortisone riduzione del versamento pericardico; exitus dopo 2 mesi

								


					

					
						Tabella V. Lupus indotto da amiodarone: 3 casi in letteratura oltre al presente

						- = negativo; + = positivo; Anti-CCP = anti-Cyclic Citrullinated Peptide antibodies; BID = due volte al giorno; ECG = elettrocardiogramma; ETT = ecocardiogramma transtoracico; FA = fibrillazione atriale; n.d. = non determinato; RS = ritmo sinusale; TAO = terapia anticoagulante orale; UID = una volta al giorno; VES = velocità di eritrosedimentazione

					

				

				
				Conclusioni

				Riteniamo che il nostro caso clinico presenti analogie clinico-laboratoristiche con i tre casi descritti in letteratura: ci risulta pertanto non infondata l’ipotesi formulata per lupus senile indotto da amiodarone, anche in considerazione dell’incertezza dovuta alla scarsità dei dati attualmente presenti in letteratura.

				
					Punti chiave nella valutazione del paziente anziano con sierositi da sospetto lupus

						Anamnesi: indagine farmacologica
	Esame obiettivo (manifestazioni cutanee)
	Rx torace
	Ecocardiogramma
	TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT)
	TAC addome
	Esami di laboratorio: emocromo con formula, indici infiammatori, D-dimero, funzionalità epatica e renale, ormoni tiroidei, enzimi muscolari, immunocomplessi, complemento, fattore reumatoide, anti-Cyclic Citrullinated Peptide antibodies, ANA, anti-ENA, anti-ss e ds-DNA, anti-istone, anticorpi anti-cardiolipina, marcatori neoplastici
	Mantoux/Quantiferon
	Toracentesi, pericardiocentesi
	Esame chimico-fisico, colturale e citologico dei liquidi pleurico e pericardico


				

				Bibliografia

					Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, et al. Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity 2005; 8: 507-18
	Amhad S. Lovastatin-induced lupus erythematosus. Arch Intern Med 1991; 151: 1667-8
	Bannwarth B, Miremont G, Papapietro PM. Lupus-like syndrome associated with simvastatin (letter). Arch Intern Med 1992; 152: 1093
	Hanson J, Bossingham D. Lupus-like syndrome associated with simvastatin. Lancet 1998; 352: 1070
	Sridhar MK, Abdulla A. Fatal lupus-like syndrome and ARDS induced by fluvastatin. Lancet 1998; 352: 114
	Hydzik P, Szpak D. Side effects of HMG-Coa reductase inhibitors (statins). Lupus erythematosus induced by Atorvastatin therapy. Przegl Lek 2011; 68: 495-8
	Khosla R, Butman AN, Hammer DF. Simvastatin-induced lupus erythematosus. South Med J 1998; 91: 873-4
	Jimenez-Alonso J, Jaimez L, Sabio JM, et al. Atorvastatin-induced reversible positive antinuclear antibodies. Am J Med 2002; 112: 329-30
	Noel B, Panizzon RG. Lupus-like syndrome associated with statin therapy. Dermatology 2004; 208: 276-7
	deJong HJ, Tervaert JW, Saldi SR, et al. Association between statin use and lupus-like syndrome using spontaneous reports. Semin Arthritis Rheum 2011: 41: 373-81
	Ahmad A, Fletcher MT, Roy TM. Simvastatin-induced lupus-like syndrome. Tenn Med 2000; 93: 21-2
	Srivastava M, Rencic A, Diglio G, et al. Drug-induced, Ro/SSA-positive cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol 2003; 139: 45-9
	Graziadei IW, Obermoser GE, Sepp NT, et al. Drug-induced lupus-like syndrome associated with severe autoimmune hepatitis. Lupus 2003; 12: 409-12
	Suchak R, Benson K, Swale V. Statin-induced Ro/SSA-positive subacute cutaneous lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 2007; 32: 589-91
	Moulis G, Béné J, Sommet A, et al; French Association of Pharmacovigilance Centres. Statin-induced lupus: a case/non-case study in a nationwide pharmacovigilance database. Lupus 2012; 21: 885-9
	Sheikhzadeh A, Schafer U, Schnabel A. Drug-induced lupus erythematosus by amiodarone. Arch Intern Med 2002; 162: 834-6
	Susano R, Caminal L, Ramos D, et al. Amiodarone induced lupus. Ann Rheum Dis 1999; 58: 655-6
	Kundu AK. Amiodarone-induced systemic lupus erythematosus. J Assoc Physicians India 2003; 51: 216
	Park SJ, Shin JI. Role of interleukin-12 and -18 in lupus-like syndrome patients with statin use. Comment on: Association between statin use and lupus-like syndrome using spontaneous reports. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: e2-e3
	AAVV. Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 35-1997). N Engl J Med 1997; 337: 1449-58
	Harris L, McKenna WJ, Rowland E, et al. Side effects of long-term amiodarone therapy. Circulation 1983; 67: 45-51
	Gonzalez-Rothi RJ, Hannan SE, Hood I, et al. Amiodarone pulmonary toxicity presenting as bilateral exudative pleural effusions. Chest 1987; 92: 179-82
	Clarke B, Ward DE, Honey M. Pneumonitis with pleural and pericardial effusion and neuropathy during amiodarone therapy. Int J Cardiol 1985; 8: 81-8
	Manolis AS, Tordjman T, Mack KD, et al. Atypical pulmonary and neurologic complications of amiodarone in the same patient. Report of a case and review of the literature. Arch Intern Med 1987; 147: 1805-7
	Carmichael LC, Newman JH. Lymphocytic pleural exudate in a patient receiving amiodarone. Br J Clin Pract 1996; 50: 228-30
	Mittal SR, Maheshwari M. Amiodarone-induced exudative pleural effusion. A case report and review of literature. Indian Heart J 2006; 58: 352-5
	Uong V, Nugent K, Alalawi R, et al. Amiodarone-induced loculated pleural effusion: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2010; 30: 218
	Bilge NSY, Gonullu E, Kasifoglu T, et al. Amiodarone-induced pleural fluid is not always accompanied by a risk factor. Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 281-2
	De Groot RE, Willems LN, Dijkman JH. Interstitial lung disease with pleural effusion caused by simvastatin. J Intern Med 1996; 239: 361-3
	Huang LK, Tsai MJ, Tsai HC, et al. Statin-induced lung injury: diagnostic clue and outcome. Postgrad Med J 2013; 89: 14-9
	Kalomenidis I, Papiris S, Loukides S. Bilateral pleural effusions associated with pravastatin treatment. Eur Respir 2007; 30: 1022
	Kammer GM, Misrha N. Systemic lupus erythematosus in the elderly. Rheum Dis Clin North Am 2000; 3
	Trock D, Voinea A, Wolk J, et al. New-onset lupus presenting as serositis in an 80-year-old woman. J Clin Rheumatol 2005; 11: 292-3
	Chang WT, Hsieh TH, Liu MF. Systemic lupus erythematosus with initial presentation of empyematous pleural effusion in an elderly male patient: a diagnostic challenge. J Microbiol Immunol Infect 2012 May 18 [Epub ahead of print]


			

		

	