Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 9 Marco Alì 1, Antonino D’Agostino 2, Alfio Todaro 2, Andrea Girlando 2, Marcello Ferrara 3, Rosanna Aiello 1 CASO CLINICO Il caso clinico in esame riguarda una don- na di 71 anni in mediocri condizioni gene- rali che, in seguito alla comparsa di ittero sclero-cutaneo e coliche addominali, viene ricoverata nel dicembre 2005 presso il re- parto di Chirurgia Addominale del nostro Ospedale. Durante la degenza la paziente viene sottoposta a RM dell’addome e TC torace ed encefalo, con evidenza di lesioni focali epatiche e dilatazione delle vie biliari intraepatiche per stenosi serrata per 7 mm in regione intrapancreatica e metastasi pol- monari. Esegue quindi una colangiografia retrograda endoscopica, senza che sia pos- sibile incannulare la via biliare principale; le viene inoltre posizionato un drenaggio biliare trans-parieto-epatico. Successiva- mente si esegue biopsia epatica percutanea sulle lesioni nodulari presenti al IV e VIII segmento, il cui esito è «metastasi da carci- noma scarsamente differenziato a immu- nofenotipo neuroendocrino con neoplasia Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail con NET scarsamente differenziato delle vie biliari Abstract We describe the case of a 71-year-old woman with poorly differentiated neuroendocrine tumor of third distal biliary duct and osteolytic metastasis. The patient was evaluated as a third stage of Balducci’s criteria for the recognition of frailty. The patient received radiotherapy and octreotide LAR. This treatment allowed a good tumour progression rate (18 months), a good quality of life and a good survival (35 months). The case report describes the role of octreotide in the therapy of neuroendocrine tumours, and underlines the importance of a multidisciplinary management of cancer in frail patients. Keywords: neuroendocrine tumours, chromogranin A, octreotide LAR, frailty Efficacy of somatostatine analogues in survival and quality of life of a frail patient with poorly differentiated biliary neuroendocrine tumour CMI 2010; 4(Suppl. 1): 9-14 1 Dipartimento di Oncologia Medica. Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania 2 Dipartimento di Radioterapia. Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania 3 Dipartimento di Chirurgia. Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania Corresponding author Dottor Marco Alì Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Dipartimento di Oncologia Medica Via V.E. Dabormida 64 95126 Catania Tel.: 095/73390126 Fax: 095/73390637 e-mail: marcoali71@virgilio.it Perché descriviamo questo caso? Per evidenziare l’importanza del corretto inquadramento diagnostico e terapeutico di una patologia neuroendocrina rara in un soggetto affetto da frailty che necessita di indagini diagnostiche e trattamenti adeguati Caso clinico ad architettura solido-cordonale, costituita da cellule epiteliomorfe, coese con nuclei rotondi anisocariocitici e ampi citoplasmi eosinofili». In considerazione del referto istologico, la paziente è sottoposta a dosaggio della cro- mogranina A su siero e a scintigrafia globale corporea con 111Indio-pentatreotide (octreo- scan). La cromogranina A sierica risulta di 850 ng/ml; l’octreoscan evidenzia iperac- cumuli di radiotracciante in sede epatica e polmonare. La paziente è pertanto da considerar- si in stadio IV per metastasi polmonari Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 10 Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail ed epatiche, e inquadrabile come ECOG PS 3 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status). Presenta inoltre diver- se comorbilità: una cardiomiopatia post- ischemica con frazione di eiezione del 35%, un’ipertensione arteriosa in trattamento medico, un deficit della deambulazione per coxo-gonartrosi a marcata incidenza funzionale e uno stato depressivo di grado severo con ritiro sociale e con rifiuto del- la paziente a trattamenti medici reputati “aggressivi”. Prima di procedere al trattamento tera- peutico si decide pertanto di eseguire una Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM). La VGM si compone di singoli questio- nari correlati a scale che indagano aspet- ti diversi dello stato generale del paziente anziano: y lo stato funzionale, valutato dalla scala ADL (Activities of Daily Living) ideata da Katz. La scala ADL valuta l’abilità del soggetto a compiere le 6 attività quo- tidiane più semplici che presiedono alla cura di sé [1]; y la comorbilità (insieme delle malattie concomitanti al tumore) può essere valu- tata con la versione geriatrica della Cumu- lative Illness Rating Scale (CIRS-G), che tiene conto di tutte le malattie, suddivise per organo/apparato e graduate in severità da 1 (malattia ben controllata, non proble- matica) a 5 (condizione severa) [2]; y lo stato umorale-affettivo, e in particolare la sua componente depressiva, viene valu- tato dalla scala GDS (Geriatric Depression Scale). Si tratta di una scala, composta nella versione ridotta da 15 item, che indaga il ciclo sonno-veglia, la perdita di interesse nelle varie attività e di energia, i problemi nella concentrazione, i pensieri di morte, ecc. [3]. In Tabella I sono riportati gli esiti della valutazione della comorbilità della paziente calcolata secondo la scala CIRS-G. La paziente viene pertanto inquadrata come frail, ossia nella III classe della classi- ficazione della fragilità di Balducci (Tabella II) [4]. Ciò comporta un rischio potenziale di tossicità da chemioterapia o da terapia radiometabolica sproporzionato rispetto a Organo Patologia rilevata nella paziente Punteggio CIRS-G Patologie cardiache (solo cuore) Cardiomiopatia dilatativa post-schemica con FE 35% 5 Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa (PA = 160/88 mmHg) 4 Patologie vascolari: sangue, vasi, midollo, milza, sistema linfatico 1 Patologie respiratorie: polmoni, bronchi, trachea sotto la laringe 1 Occhio, orecchio, naso, gola, laringe 1 Apparato gastrointestinale superiore: esofago, stomaco, duodeno, albero biliare, pancreas Gastropatia erosiva in esito a trattamento con FANS 2 Apparato gastrointestinale inferiore: intestino, ernie 1 Patologie epatiche: solo fegato 1 Patologie renali: solo rene 1 Altre patologie genito-urinarie: ureteri, vescica, uretra, prostata, genitali 1 Sistema muscolo-scheletro-cute: muscoli, scheletro, tegumenti Deficit della deambulazione per coxo-gonartrosi a marcata incidenza funzionale 4 Patologie sistema nervoso centrale e periferico; non include la demenza Vasculopatia cerebrale ischemico-ipertensiva 2 Patologie endocrine-metaboliche: include diabete, infezioni, sepsi, stati tossici 1 Patologie psichiatriche-comportamentali: include demenza, depressione, ansia, agitazione, psicosi Stato depressivo di grado severo con ritiro sociale 3 Risultati y Indice di severità della comorbilità = 1,9 y Indice di comorbilità complessa = 4/14 Tabella I Valutazione delle comorbilità, dello stato funzionale e umorale- affettivo del paziente secondo la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-G)[2]. La severità è valutata secondo una scala da 1 a 5, in cui: 1 = assente 2 = lieve 3 = moderato 4 = grave 5 = molto grave Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 11 M. Alì, A. D’Agostino, A. Todaro, A. Girlando, M. Ferrara, R. Aiello quanto ottenibile da queste terapie in ter- mini di clinical benefit. Pertanto, nel gennaio 2006, si avvia il trat- tamento di induzione con octreotide 0,1 mg, 1 f. sc x 3 volte al giorno per 15 giorni, segui- to da somministrazione di octreotide LAR 20 mg im, 1 f. ogni 28 giorni, con prosecu- zione per ulteriori 15 giorni di tale iniezio- ne con octreotide 0,1 mg, 1 f. sc x 3 volte al giorno. Si imposta inoltre la terapia antalgica con fentanyl TTS 25 ng/ora e si provvede ad attivare l’assistenza domiciliare per pazienti oncologici operante sul territorio. Progressivamente la sintomatologia ad- dominale accusata dalla paziente si riduce, con recupero in circa tre mesi del peso cor- poreo perduto e netto miglioramento della qualità di vita. In concomitanza con tali controlli (a partire da gennaio 2006), vengono tenuti sotto controllo i valori di cromogranina A: in Tabella III sono riassunti gli esiti di tali controlli e delle TC total body effettuate da gennaio a luglio 2007. La paziente ha continuato ad effettuare follow-up di malattia con dosaggio di cromogranina A bimestrale e con TC total body semestrale senza significativi segni di progressione di malattia fino a luglio 2007. In questo periodo la donna viene rivalutata per intense algie dorsali. Viene effettuata una TC della colonna dorsale e lombare, che evidenzia una lesione osteolitica a carico della vertebra D1; per tale lesione viene eseguito trattamento radioterapico con erogazione di 20 Gy in 5 f razioni. Ad agosto il valore della cromogranina A aumenta a 282 ng/ml. Il controllo con indagine PET, eseguito nello stesso mese, evidenzia progressione di malattia polmonare bilaterale e linfonodale sopraclaveare destra. Sulla base degli esiti della PET e dell’aumento dei valori di cromogranina A si provvede a incrementare la dose di octreotide LAR da 20 a 30 mg ogni 4 settimane. Detto incremento di dose comporta una sensibile riduzione, nei successivi controlli, sia dei valori plasmatici di cromogranina A (decremento del marcatore fino a valori di 87 ng/ml ad aprile 2008 e 88 ng/ml a giugno 2008; trend mantenuto anche in seguito), sia dei secondarismi polmonari e linfonodale sopraclaveare destra, con una riduzione quantificabile rispettivamente del 30 e del 50% secondo criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Nel novembre 2007, in seguito ad algie a carico della gamba destra, si esegue Rx mira- ta che documenta lesione osteolitica del trat- to prossimale della tibia destra, per la quale si somministrano 20 Gy in 5 frazioni. Tabella II Le tre classi di pazienti anziani secondo Balducci [4] ADL = Activites of Daily Living; CIRS-G = Cumulative Illness Rating Scale; VMG = Valutazione Multidimensionale Geriatrica Parametri VGM Mortalità a 2 anni (%) Indicazioni terapeutiche Classe I: paziente fit y Non dipendenza in ADL y Non comorbilità rilevanti y Non sindromi geriatriche 8-12 Stessa terapia dei pazienti più giovani Classe II: paziente intermedio y Non dipendenza in ADL y Comorbilità di medio grado y Lievi disordini cognitivi e/o depressione y Non sindromi geriatriche 16-25 Trattamenti personalizzati o adattati, ad es. con riduzione di dose Classe III: paziente frail y Età ≥ 85 anni oppure y Dipendenza in una o più ADLs oppure y Presenza di una o più sindromi geriatriche oppure y Tre o più comorbilità di grado 3 (CIRS-G) oppure una grave comorbilità che limita pesantemente le attività quotidiane > 40 Sola terapia di supporto e palliazione Data del controllo Cromogranina A (ng/ml) TC total body Gennaio 2006 850 - Marzo 2006 (prima rivalutazione dall’inizio della somministrazione di octreotide LAR) 505 ng/ml Stazionarietà di malattia Maggio 2006 380 ng/ml - Giugno 2006 Stazionarietà di malattia Luglio 2006 215 ng/ml Tabella III Esiti dei controlli dei valori di cromogranina A e della TC total body effettuati dalla paziente da gennaio a luglio 2006 La paziente è rivalutata fino a due settima- ne dall’exitus (avvenuto nel novembre 2008), presentandosi in accettabili condizioni gene- rali e riferendo un valido compenso antalgico e una accettabile qualità di vita. L’ultima cro- mogranina A sierica risultava di 82 ng/ml e Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 12 Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail la TC total body mostrava stabilità di malattia in sede epatica e polmonare. Domande da porsi: y Dinanzi a una progressione di malat- tia accertata con diagnostica strumenta- le è opportuno incrementare il dosaggio dell ’analogo della somatostatina? y L’approccio al paziente frail con tumo- re neuroendocrino deve tener conto delle comorbilità, dello stato funzionale e dello stato umorale affettivo per instaurare con sicurezza un trattamento terapeutico? Si risponde affermativamente ad am- bedue le domande DISCUSSIONE Il caso clinico esposto pone alcuni ar- gomenti di discussione per le comorbilità presenti nella paziente, per le caratteristi- che istologiche e infine per le metodiche di imaging eseguite e per le scelte terapeutiche impostate. Caratteristiche istopatologiche delle neoplasie neuroendocrine I tumori neuroendocrini derivano dal si- stema neuroendocrino diffuso e comprendo- no cellule e organi che secernono un ampio numero di sostanze ormonali. Sono pertanto incluse sia alcune ghiandole endocrine, quali l’ipofisi, le paratiroidi e i surreni, così come isole di cellule endocrine presenti in altri tessuti ghiandolari (per esempio pancreas), sia cellule disseminate in altri organi, come il tratto digestivo o respiratorio, la tiroide o il timo. Le cellule che appartengono al sistema neuroendocrino diffuso presentano un co- mune fenotipo, caratterizzato dalla simul- tanea espressione di marcatori cellulari en- docrini (ad esempio la cromogranina A o la sinaptofisina) e di sostanze ormonali spe- cifiche per ogni tipo di cellula (ad esempio serotonina, insulina, glucagone, ecc.) [5,6]. Le neoplasie che hanno origine dalle cel- lule di questo sistema sono dette neuroen- docrine. I dati epidemiologici appartenenti a queste neoplasie sono tuttora scarsi, in par- ticolar modo per quanto concerne i tumori non gastroenteropancreatici [7]. L’incidenza reale della differenziazione neuroendocrina in molti distretti non è completamente co- nosciuta ed è sicuramente sottostimata [8]. Diagnostica in vivo Le indagini radiologiche ed endoscopiche indispensabili per stadiare e pervenire all’ac- certamento istologico di tutte le patologie neoplastiche trovano una loro importante collocazione anche nell’ambito dei tumori neuroendocrini [9]. Funzione del tutto precipua per questo campo è però svolta dall’insieme di meto- diche per immagini che ricadono sotto la branca della Medicina Nucleare [10]. Le indagini medico-nucleari utilizzano mole- cole a tropismo specifico per il tessuto neu- roendocrino (substrati metabolici, ligandi recettoriali) marcati con isotopi radioattivi che le rendono localizzabili e identificabili. L’imaging medico-nucleare consente lo stu- dio dei fenomeni metabolici cellulari speci- fici in vivo con una relativa indipendenza dalle dimensioni delle lesioni, permette la scansione dell’intero organismo (whole body scan) e fornisce pertanto un sostanziale aiuto nella stadiazione del tumore. La scintigrafia recettoriale con 111Indio- pentatreotide (octreotide) è un’indagine che possiede elevata sensibilità nel riconosci- mento di lesioni primitive e metastatiche le cui cellule esprimano recettori per la soma- tostatina [10,11]. Quest’ultima è un ormone proteico di 14 aminoacidi responsabile anche del controllo della proliferativo cellulare: l’impiego di questa molecola nella prepara- zione di farmaci e radiofarmaci è sostanzial- mente impossibile a causa del suo tempo di emivita molto breve (circa 3 minuti). Per ovviare all’impossibilità di utilizzare la somatostatina come tracciante, in medicina nucleare viene utilizzata octreotide, moleco- la peptidica di sintesi formata da 8 amino- acidi, che è l’analogo della somatostatina e presenta una valida resistenza ai processi di degradazione enzimatica e una considerevole attività biologica specifica. I recettori per la somatostatina (SSTr) sono glicoproteine integrali di membra- na accoppiate al sistema delle G-proteins: la loro attivazione determina l’inibizione dell’adenil-ciclasi cellulare. Studi molecolari hanno rilevato l’esistenza di cinque sottoti- pi di recettori per la somatostatina: SSTr1, SSTr2, SSTr3, SSTr4 e SSTr5. In partico- lare gli SSTr2 si distinguono in SSTr2A e SSTr2B. I recettori SSTr2A, SSTr2B, SSTr3 e SSTr5 presentano elevata affinità per oc- treotide [12]. Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 13 M. Alì, A. D’Agostino, A. Todaro, A. Girlando, M. Ferrara, R. Aiello Gli analoghi della somatostatina La positività recettoriale di membrana delle cellule delle neoplasie neuroendocri- ne viene valutata perché a tale caratteristi- ca è legata la possibilità di utilizzare degli analoghi della somatostatina per ridurre i sintomi di queste neoplasie (soprattutto se secernenti) e controllare la proliferazione cellulare mediante il legame di queste so- stanze con specifici recettori di superficie e l’inibizione di alcuni fattori di crescita (fra cui IGF-1 e EGF). La risposta dei sintomi e spesso la risposta obiettiva del tumore alla somministrazio- ne degli analoghi della somatostatina sono dose-dipendenti. Octreotide in formulazione LAR, ovve- ro l’analogo della somatostatina coniugato a microsfere carrier, possiede una cinetica diversa da quella della somatostatina e ren- de possibile la somministrazione mensile dello stesso migliorando la compliance del paziente. Lo steady-state delle formulazioni LAR di octreotide viene raggiunto dopo tre somministrazioni, circa 50-70 giorni di terapia, anche se il rescue al bisogno con la formulazione sc per questo periodo è suffi- ciente al pieno controllo dei sintomi della malattia [12]. Per quanto concerne l’effetto del trattamen- to con octreotide sulla qualità di vita (QoL) dei pazienti, uno studio prospettico di fase IV ha esaminato trattamento di prima linea con octreotide LAR dei tumori neuroendocrini in fase avanzata octreoscan-positivi eseguito su 21 pazienti. I risultati di questo trial han- no mostrato un tasso di risposta completa del dolore addominale del 38% associato a una risposta biochimica nel 50% dei pazien- ti trattati in assenza di alcun evento avverso maggiore [13]. Il recente studio di Arnold e colleghi ha invece evidenziato l’effetto di octreotide LAR nel controllo della progres- sione tumorale, evidenziandone l’efficacia in termini di TTP [14]. In accordo con i risultati di questi studi, nella paziente esaminata nel caso clinico qui descritto gli esiti sono stati positivi per quanto riguarda sia la progressio- ne del tumore (18 mesi), sia la qualità di vita, sia la sopravvivenza (35 mesi). ANALISI DEL CASO DESCRITTO E CONCLUSIONI La paziente in esame apparteneva a un insieme di pazienti definiti “fragili” (frail), ossia soggetti di età avanzata o molto avan- zata, cronicamente affetti da patologie mul- tiple, con stato di salute instabile, in cui gli effetti dell’invecchiamento e delle malattie sono spesso complicati da problematiche di tipo psicologico e socio-economico. La paziente presentava inoltre una neoplasia piuttosto rara che solamente le indagini più complesse, quali l’analisi ultrastrutturale, la scintigrafia recettoriale e l’immunoistochi- mica, hanno consentito di definire compiu- tamente come neoplasia neuroendocrina non funzionante, permettendo così di pianificare la terapia più adatta. Benché la neoplasia neuroendocrina presa in esame faccia parte di una quota ridotta dei carcinomi neuroendocrini e delle neoplasie in genere, occorre riconoscere che essa ri- entra in quella serie di tumori che vengono attualmente riconosciuti e trattati con un corretto iter diagnostico e terapeutico da un crescente numero di oncologi medici. L’inte- grazione delle competenze delle varie figure professionali, come quelle degli oncologi medici, dei medici nucleari e degli anatomo- patologi, nonché l’applicazione di metodiche immunoistochimiche, associate a tecniche di medicina nucleare sempre più avanzate, con- sentono oggi di porre diagnosi più circostan- ziate che sono il primo passo per scegliere la terapia e i follow-up più adatti al singolo paziente [10,11]. L’obiettivo principale nei pazienti frail deve essere il conseguimento di un clinical benefit compatibile, ove possibile, con un aumento delle percentuale di risposte obiettive e della sopravvivenza globale. Nel caso esaminato la Valutazione Ge- riatrica Multidimensionale ha concorso a incrementare l’efficacia clinica dell’approccio terapeutico, ottenendo un clinical benefit e un tempo a progressione del tumore consi- derevole (18 mesi), senza una rimarchevole riduzione della QoL, e con una sopravvi- venza di 35 mesi. La risposta obiettiva mirata al controllo dei sintomi è stata confermata dalla ridu- zione, documentata dagli esiti della TC, dei secondarismi polmonari e linfonodale sovraclaveare destra dopo l’incremento del dosaggio di octreotide da 20 a 30 mg ogni 4 settimane, e dal decremento dei valori di cromogranina A plasmatica. La buona tolleranza della paziente al trattamento con octreotide LAR e il con- trollo ottimale della sintomatologia hanno pertanto consentito di evidenziare l’utilità della VGM in età avanzata per la migliore pianificazione terapeutica. Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 14 Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente frail BIBLIOGRAFIA 1. Parmelee PA, Thuras PD, Katz IR, Lawton MP. Validation of the Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc 1995; 43: 130-7 2. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, Jackson BA, Jaffe MW. Studies of illness in the aged. The Index of ADL: a standardized measure of biological and psychosocial function. JAMA 1963; 185: 94-9 3. Hickie C, Snowdon J. Depression scales for the elderly: GDS, Gilleard, Zung. Clin Gerontologist 1987; 6: 51 4. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist 2000; 5: 224-37 5. Abeloff M, Armitage J, Niederhuber J, Kastan M, McKenna W. Abeloff ’s Clinical Oncology Fourth edition. Churchill Linvingstone, 2008 6. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (a cura di). 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J Clin Oncol 2009; 27: 4656-63 Terapia con octreotide in una paziente affetta da microcitoma polmonare (SCLC) Daniela Adua1, Bruno Gori1, Luciano Stumbo1, Ester Del Signore1, Flavia Longo1 Caso clinico Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente “frail” con NET scarsamente differenziato delle vie biliari Marco Alì 1, Antonino D’Agostino 2, Alfio Todaro 2, Andrea Girlando 2, Marcello Ferrara 3, Rosanna Aiello 1 Caso clinico Terapia protratta con octretide acetato LAR nel carcinoma neuroendocrino a larghe cellule del polmone Alfredo Butera 1 Caso clinico Un caso di neoplasia endocrina non funzionante del pancreas trattato con analogo della somatostatina Ivan Lolli1, Antonio Logroscino1, Simona Vallarelli1, Maria A. Monteduro2, Antonella Gentile1, Giuseppe Troccoli1 Caso clinico Trattamento del microcitoma del polmone con differenziazione neuroendocrina nel paziente anziano Alessandra Bearz 1, Arben Lleshi 1, Lucia Fratino 1, Silvia Venturini 1, Massimiliano Berretta 1, Umberto Tirelli 1