Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 27 Alessandra Bearz 1, Arben Lleshi 1, Lucia Fratino 1, Silvia Venturini 1, Massimiliano Berretta 1, Umberto Tirelli 1 CASO CLINICO In ottobre 2007 un paziente di sesso ma- schile, LG, di 80 anni, giungeva alla nostra attenzione con una storia di due mesi di tos- se, dispnea ingravescente e astenia; non c’era stato calo ponderale. Dall’anamnesi patolo- gica emergevano svariate comorbilità: dia- bete insulino dipendente dal 1971; BPCO e cardiopatia ipertensiva con tachiaritmia sinusale dal 2000. Nel 2003 c’era stato un episodio di ischemia cerebrale transitorio, risolto senza sequele. Il paziente era un attivo fumatore, con una storia di 20 sigarette/die dall’età di 16 anni; non consumava bevande alcoliche se non occasionalmente. L’anamnesi familiare era negativa per neoplasie. L’esame obiettivo evidenziava un lieve sof- fio verosimilmente da insufficienza mitralica e Performance Status (PS) pari a 2. Le prove di funzionalità respiratoria evidenziavano un severo deficit ostruttivo con FEV1 pari a 1,55 l (50% del volume predetto, 3,7 l). Il pa- ziente veniva studiato con Rx del torace, che evidenziava ipodiafania del lobo superiore Trattamento del microcitoma del polmone con differenziazione neuroendocrina nel paziente anziano Abstract We describe the case of a 80-year-old patient with lung microcytoma and comorbidity (diabetes, COPD and hypertensive cardiomiopaty). To manage the complexity of the elderly patient with comorbidity, he was evaluated by a Comprehensive Geriatric Assessment (CGA). Radiotherapy and chemotherapy were excluded because of the low Performance Status of the patient. A treatment with octerotide LAR was administered, allowing a good clinical benefit. Keywords: lung microcytoma, octreotide, Comprehensive Geriatric Assessment (CGA), elderly patient Treatment of lung microcytoma with neuroendocrine differentiation in elderly patient CMI 2010; 4(Suppl. 1): 27-31 1 CRO-IRCCS, Aviano (PN) Corresponding author Dottoressa Alessandra Bearz e-mail: abearz@cro.it Caso clinico del polmone sinistro (Figura 1); la tomogra- fia assiale computerizzata di torace, addome e cervello confermava l’atelettasia del lobo superiore di sinistra, null’altro degno di nota in altri distretti. La broncoscopia eviden- ziava una vegetazione tumorale facilmente sanguinante e ostruente il lume del bronco superiore di sinistra; e la biopsia di tale vege- tazione poneva diagnosi di tumore a piccole cellule neuroendocrino, poco differenziato, G3. L’analisi immunoistochimica rivelava Perché descriviamo questo caso? A causa dell ’invecchiamento comples- sivo della popolazione e dell ’aumento dell ’aspettativa di vita, anche in ambito oncologico diventa sempre più frequente dover assistere pazienti anziani con co- morbilità. In questi casi, in cui chemio- terapia e radioterapia possono rivelarsi troppo aggressive, gli analoghi della so- matostatina possono rappresentare un’op- zione alternativa Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 28 Trattamento del microcitoma del polmone con differenziazione neuroendocrina nel paziente anziano positività per sinaptofisina e cromogranina e negatività per CKAE1/AE3. Il paziente veniva quindi sottoposto a scin- tigrafia con octreotide marcato con 111Indio (octreoscan, SPECT), che evidenziava due accumuli di tracciante all’emitorace di sini- stra, rispettivamente al lobo superiore e in regione ilare di sinistra. La TC cerebrale e ad- dominale risultavano negative, la scintigrafia ossea evidenziava deboli captazioni a carico di D11, D12 e L5, più probabilmente compa- tibili con patologia infiammatoria degenera- tiva che con localizzazioni neoplastiche. Gli esami di laboratorio evidenziavano: y lieve anemia, emoglobina: 10 g/dl (valori di laboratorio normali: 13-17 g/dl); y lieve rialzo della creatininemia: 1,7 mg/dl (valori normali: 0,6-1,3 mg/dl); y lieve iperglicemia: 126 g/dl (valori nor- mali: 70-110 mg/dl). Nessun marcatore tumorale era risulta- to alterato e la cromogranina era risultata negativa; la lattico deidrogenasi era elevata, pari a 557 IU/ml (valori normali: 230-460 IU/ml). La diagnosi finale era compatibile pertanto con neoplasia del polmone a piccole cellule con differenziazione neuroendocrina con interessamento del polmone sinistro e della regione linfonodale ilare omolaterale, T4N1M0 secondo la classificazione TNM (Tumour Nodes Metastases), con T4 dato dall’atelettasia. Il paziente veniva sottoposto anche a Valutazione Geriatriva Multidimen- sionale e classificato fragile, per le comorbi- lità, l’età e l’anemia. Trattamento Date le condizioni cliniche e l’età aveva- mo tre possibilità terapeutiche: solo terapia di supporto; solo radioterapia; terapia siste- mica. La chirurgia veniva esclusa per l’ele- vata possibilità di diffusione sistemica del microcitoma, oltre che per l’età e la fragilità del paziente nonché la compromessa funzio- nalità ventilatoria. Per queste stessa ragione era stata esclusa l’ipotesi della radioterapia. La terapia sistemica standard prevede il trattamento con platino ed etoposide, che in un paziente sopra i 70 anni è proponibile solo se a dosi ridotte, adattate per età, e se il paziente è in ottime condizioni generali (fit); d’altra parte il paziente rifiutava il trat- tamento con chemioterapia. Ciò nonostante, data la sintomaticità, decidemmo comunque di trattare il paziente. Sulla base della po- sitività neuroendocrina della malattia alla SPECT, decidemmo di iniziare, a partire da novembre 2007, la terapia con analogo della somatostatina (octreotide a lento rilascio, 30 mg im ogni 28 giorni). Il paziente riportava già dopo un mese un beneficio sintomatico per riduzione della dispnea, dell’astenia e della tosse. Dopo due mesi, alla radiogra- fia del torace si evidenziava una risoluzione completa dell’atelettasia del polmone di si- nistra (in Figura 2 è riportata la radiografia del torace dopo tre mesi di trattamento con octreotide). Il trattamento con octreotide è proseguito senza alcun effetto collaterale fino a giugno 2009, quando vi è stata un’evi- denza di progressione della neoplasia per nuova ricomparsa di parziale atelettasia del polmone di sinistra. Con il trattamento con octreotide si è ottenuto un beneficio clinico in termini sia radiologici che di qualità di vita, per 19 mesi. Domande da porsi y Qual è il ruolo del trattamento con inibi- tori della somatostatina nei casi di tumore del polmone a piccole cellule con caratteri- stiche neuroendocrine? y Qual è il ruolo dell ’inquadramento geria- trico in oncologia? DISCUSSIONE I tumori neuroendocrini del polmone con- dividono molte caratteristiche morfologiche Figura 1 Rx del torace alla diagnosi Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 29 A. Bearz, A. Lleshi, L. Fratino, S. Venturini, M. Berretta, U. Tirelli e cliniche dei tumori neuroendocrini di al- tri organi. I tumori neuroendocrini (NET) del polmone non sono un’unica entità, ma costituiscono uno spettro di lesioni varia- mente differenziate associate a caratteristi- che patologiche e comportamento clinico più o meno aggressivo. I carcinoidi tipici e atipici sono le varianti meglio differenziate, mentre le forme meno differenziate sono il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e il microcitoma [1,2]. Chiaramente l’impatto sulla prognosi del paziente è diversa, e può variare da un andamento indolente nelle forme più diffe- renziate (carcinoide tipico e atipico), all’ag- gressività delle forme meno differenziate, quali il tumore a grandi cellule e il tumore a piccole cellule. Il tumore a piccole cellule, o microcitoma, cresce spesso rapidamente nelle vie respira- torie principali ed è considerato la variante anaplastica dei NET del polmone. Il fattore di trascrizione tiroideo 1 (TTF-1) è di solito positivo sia nei tumori a piccole cellule che nelle neoplasie a grandi cellule. Le cheratine ad alto peso molecolare solitamente non sono presenti nel microcitoma, in contrasto con quanto accade in altri carcinomi non neuro- endocrini [3]. Studi in vitro hanno dimostra- to l’overespressione anche dei recettori per la somatostatina (SST) nei tumori neuroendo- crini del polmone [4]. La loro presenza è sta- ta occasionalmente dimostrata anche in vivo nei tumori microcitomi [5,6]. L’attività della somatostatina è dovuta alla sua interazione con la famiglia di recettori di transmembra- na, la famiglia SST, che comprende cinque diverse proteine (da SST1 a SST5). Di re- cente sono stati scoperti alcuni peptidi quali lanreotide e octreotide, con elevata affinità di legame ai recettori SST e attività simile alla somatostatina. La somministrazione cronica di questi analoghi della somatostatina a lento rilascio può avere – come già dimostrato in vitro – un’attività antiproliferativa nei tumori neuroendocrini, con controllo della crescita tumorale [7,8]. I trattamenti standard per le forme di mi- crocitoma del polmone limitate al torace ri- mangono la radioterapia, possibilmente ero- gata all’inizio del trattamento, e la chemiote- rapia a base di cisplatino ed etoposide [9]. Nonostante queste opzioni, la prognosi rimane molto severa: sebbene le risposte ini- ziali siano ottenute nel 70-90% dei pazienti, la maggior parte dei soggetti va incontro a ricaduta. La sopravvivenza a 5 anni è pari al 4,8% nei pazienti con microcitoma, e per quelli con malattia limitata al torace è pari al 20-25%. Come già accennato, la terapia sistemica in un paziente con microcitoma del polmone ed età superiore ai 70 anni è proponibile solo se a dosi ridotte, adattate per età, con l’utilizzo di carboplatino anziché di cisplatino, e se il paziente è in ottime condizioni generali (fit) [10]. Nelle forme a differenziazione neuro- endocrina, gli analoghi della somatostatina potrebbero aggiungersi alle forme di trat- tamento standard allo scopo di migliorare la prognosi ancora molto severa di questa patologia, in particolare anche nei pazienti più fragili quali quelli con età avanzata o a cattivo Performance Status. Poiché la popolazione anziana è altamente eterogenea e poco descritta dai soli crite- ri cronologici, i pazienti anziani oncologici dovrebbero sempre essere studiati mediante una Valutazione Geriatrica Multidimensio- nale (VGM), al fine di classificare i pazienti per individuare il trattamento più adeguato [11]. La VGM è uno strumento per valu- tare lo stato dei pazienti anziani affetti da neoplasia, mediante l’applicazione di alcune scale di valutazione validate, comprendenti scale sulle attività giornaliere (Activities of Daily Living – ADL, Instrumental Activity of Daily Living – IADL) e scale cognitive (Mini-Mental State Examination – MMSE; Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics – CIRS-G). In questo modo è possibile sce- gliere un trattamento più o meno aggressivo tenendo conto non solo di età e tipo di tu- more, ma anche di tutte le altre variabili che caratterizzano il paziente anziano [12]. Negli studi clinici pubblicati in letteratu- ra sono molto raramente inclusi i pazienti anziani (spesso proprio i criteri di selezione Figura 2 Rx del paziente dopo tre mesi di trattamento con octreotide Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 30 Trattamento del microcitoma del polmone con differenziazione neuroendocrina nel paziente anziano dei pazienti ne prevedono esplicitamente l’esclusione) e anche negli studi clinici spe- cificatamente condotti sulla popolazione geriatrica i soggetti sono scelti con buon PS e poche morbilità, ovvero fit [10]. La Valutazione Geriatrica Multidimensionale ha pertanto lo scopo di orientare le scelte terapeutiche in tutte le tipologie di anziani, anche i più fragili, con la minore tossicità possibile. Esame del caso clinico Il caso clinico ci ha portato a trattare un paziente oncologico, fortemente sintomatico per dispnea, anziano, e con molte comorbili- tà. La diagnosi è stata di microcitoma limi- tato al polmone, con differenziazione neuro- endocrina. In base ai criteri della Valutazione Geriatrica Multidimensionale il paziente veniva definito fragile e pertanto inadatto a un programma di trattamento chemiote- rapico a base di platino ed etoposide, quale trattamento standard per microcitoma del polmone. Il paziente peraltro rifiutava l’op- zione della chemioterapia. La radioterapia come opzione terapeutica veniva scartata per la presenza di atelettasia del polmone, e per severa BPCO concomitante. In letteratura non ci sono casi riportati di efficacia di trattamento di pazienti con microcitoma con analoghi della somatosta- tina; vengono tuttavia riferite possibilità di riduzione della crescita tumorale di cellule NET in vitro. Nel caso osservato, in cui le opzioni terapeutiche risultavano piuttosto scarse, si è scelto il trattamento con analoghi della somatostatina allo scopo di controlla- re la malattia, senza rischio di peggiorare le condizioni di un paziente già fragile di partenza. Il trattamento è stato efficace, permettendo un controllo della malattia, e soprattutto un’ottima qualità della vita per un lungo periodo (19 mesi). BIBLIOGRAFIA 1. Righi L, Volante M, Rapa I, Scagliotti GV, Papotti M. Neuro-endocrine tumours of the lung. A review of relevant oathological and molecular data. Virchows Arch 2007; 451: S51-90 2. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM. Bronchopulmonary neuroendocrine tumours. Cancer 2008, 113: 5-21 3. Viberti L, Bongiovanni M, Croce S, Bussolati G. 34betaE12 Cytokeratin immunodetection in the differential diagnosis of small cell tumors of lung. Int J Surg Pathol 2000; 8: 317-22 4. Guillermet J, Saint-Laurent N, Rochaix P, Cuvillier O, Levade T, Schally AV et al. Somatostatin receptor subtype 2 sensitizes human pancreatic cancer cells to death ligand-induced apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 155-60 5. de Herder WW, Lamberts SW. Somatostatin and somatostatin analogues: diagnostic and therapeutic uses. Curr Opinion Oncol 2002; 14: 53-7 6. Righi L, Volante M, Tavaglione V, Billè A, Daniele L, Angusti T et al. Somatostatin receptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 “clinically aggressive” cases. Ann Oncol 2009 (Epub) y Stima di massima dell’aspettativa di vita y Stima di massima della riserva funzionale e della tolleranza alla chemioterapia y Riconoscimento delle comorbilità reversibili che potrebbero interferire con il trattamento antitumorale y Riconoscimento dei bisogni di tipo socio-economico che potrebbero interferire con il trattamento antitumorale y Gestione dell’alimentazione e delle terapie y Adozione di un linguaggio comune nella gestione dei soggetti anziani con tumore, essenziale sia per le valutazioni retrospettive della qualità dell’assistenza sia per la valutazione prospettica degli outcome clinici Tabella I Vantaggi della Valutazione Multidimensionale Geriatrica nei soggetti anziani con patologie oncologiche [12] Risposte alle domande emerse nel corso del caso clinico y Il ruolo dell ’inquadramento geriatrico di un paziente anziano oncologico è fondamentale per poter scegliere il trattamento più adatto tenendo conto non solo del tumore ma anche delle caratteristiche del paziente y Il trattamento del microcitoma del polmone con analoghi della somatostatina può essere efficace e sarebbero utili studi prospettici ampi per averne una conferma e per capire in quale setting di pazienti possa essere applicato Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 31 A. Bearz, A. Lleshi, L. Fratino, S. Venturini, M. Berretta, U. Tirelli 7. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann Oncol 2001; 12: S1111-4 8. Kidd M, Drozdov I, Joseph R, Pfragner R, Culler M, Modlin I. Differential cytotoxicity of novel somatostatin and dopamine chimeric compounds on bronchopulmonary and small intestinal neuroendocrine tumor cell lines. Cancer 2008; 113: 690-700 9. Turrisi AT, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 256-71 10. Sekine I, Yamamoto N, Kunitoh H, Ohe Y, Tamura T, Kodama T, Saijo N. Treatment of small cell lung cancer in the elderly based on a critical literature review of clinical trials. Cancer Treat Rev 2004; 30: 359-68 11. Monfardini S, Ferrucci L, Fratino L, del Lungo I, Serraino D, Zagonel V. Validation of a Multidimensional evaluation scale for use in elderly cancer patients. Cancer 1996; 77: 395- 401 12. Repetto L, Venturino A, Fratino L, Serraino D, Troisi G, Gianni W, Pietropaolo M. Geriatric oncology: a clinical approach to the older patient with cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 870-80 Terapia con octreotide in una paziente affetta da microcitoma polmonare (SCLC) Daniela Adua1, Bruno Gori1, Luciano Stumbo1, Ester Del Signore1, Flavia Longo1 Caso clinico Efficacia della terapia con analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza e qualità di vita in una paziente “frail” con NET scarsamente differenziato delle vie biliari Marco Alì 1, Antonino D’Agostino 2, Alfio Todaro 2, Andrea Girlando 2, Marcello Ferrara 3, Rosanna Aiello 1 Caso clinico Terapia protratta con octretide acetato LAR nel carcinoma neuroendocrino a larghe cellule del polmone Alfredo Butera 1 Caso clinico Un caso di neoplasia endocrina non funzionante del pancreas trattato con analogo della somatostatina Ivan Lolli1, Antonio Logroscino1, Simona Vallarelli1, Maria A. Monteduro2, Antonella Gentile1, Giuseppe Troccoli1 Caso clinico Trattamento del microcitoma del polmone con differenziazione neuroendocrina nel paziente anziano Alessandra Bearz 1, Arben Lleshi 1, Lucia Fratino 1, Silvia Venturini 1, Massimiliano Berretta 1, Umberto Tirelli 1