©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) Clinical Management Issues 7 Massimo Breccia 1 Caso ClInICo Il nostro caso clinico riguarda un pa- ziente di sesso maschile, di 37 anni, con un fratello di 29 anni. Il soggetto è nato a termine da parto eutocico, è stato allattato artificialmente e ha presentato uno sviluppo psico-fisico normale. Non ha svolto servizio di leva. Non fuma, nega allergie a farmaci e alimenti, riporta diuresi fisiologica e alimen- tazione varia. I genitori sono viventi e in apparente buo- na salute (il padre è affetto da gammapatia monoclonale). Il paziente riferisce le comuni malattie esantematiche dell’infanzia. A 16 anni ci fu riscontro cardiologico di Sindrome di Wolf-Parkinson White (WPW ). Nel mese di febbraio 2008 compaiono astenia e affanno e successivamente, ad apri- le 2008, ematomi spontanei, non traumatici sul tronco. Il soggetto esegue un emocromo di controllo che evidenzia: Hb 8,6 g/dl, GR nilotinib dopo resistenza a imatinib in paziente con leucemia mieloide cronica e sindrome di Wolf-Parkinson White abstract We report a case of a young man affected by Wolf-Parkinson White syndrome, who was diagnosed as having chronic myeloid leukemia. He started imatinib at standard dose of 400 mg/day and he reached a partial cytogenetic response at 6 months, a sub-optimal response according to European LeukemiaNet criteria of 2006. For this reason he increased imatinib dose to 600 mg/day, but after 3 months he suddenly lost his hematologic response. Cytogenetic analysis performed at this time showed a cytogenetic relapse and acquisition of an additional cytogenetic abnormality (trisomy 8). Considering the patient as a failure at this time, he switched to second-generation tyrosine kinase inhibitor, nilotinib at the dose of 800 mg/day. He reached complete cytogenetic remission after 3 months and nilotinib was safely administered without further QTc prolongation. Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib Nilotinib after resistance to imatinib in CML patients with Wolf-Parkinson White syndrome CMI 2010; 4(Suppl. 2): 7-11 1 Azienda Policlinico Umberto I, Università Sapienza, Roma Corresponding author Massimo Breccia breccia@bce.uniroma1.it Perché descriviamo questo caso? Perché l ’applicazione retrospettiva dei criteri ELN ha evidenziato come i pa- zienti in risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi di terapia con imatinib abbiano caratteristiche prognostiche negative, si- mili ai pazienti considerati in fallimento terapeutico. In questo subset di pazienti è ipotizzabile un rapido cambiamento a un inibitore di seconda generazione Caso clinico 3.200.000/mm3, GB 350.000/mm3 e piastri- ne 102.000/mm3. Il paziente giunge quindi presso il nostro centro, dove conferma la leucocitosi (GB 354.000/mm3), con presenza di forme im- mature nell’esame morfologico del sangue venoso periferico. In Tabella I si riportano i risultati degli esami a cui è stato sottoposto il soggetto. Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2)8 Nilotinib dopo resistenza a imatinib in paziente con leucemia mieloide cronica e sindrome di Wolf-Parkinson White una risposta citogenetica completa precoce, il paziente eseguiva uno screening muta- zionale, risultato negativo, e l’analisi della concentrazione plasmatica di imatinib su due test consecutivi, che risultavano rispet- tivamente di 940 ng/ml e di 990 ng/ml. Au- mentava pertanto il dosaggio di imatinib a 600 mg/die. Dopo 3 mesi di dose escalation di imati- nib, durante una visita periodica e un con- trollo dell’emocromo, si evidenziava una per- dita della risposta ematologica (GB 18.000/ mm3), in assenza di altri motivi. Il paziente ripeteva un’analisi mutazionale, risultata di nuovo negativa e ripeteva immediatamente un aspirato midollare e un esame citogene- tico. In presenza di un quadro morfologico come da fase cronica, l’esame citogenetico metteva in evidenza 10 metafasi con triso- mia del cromosoma 8 e duplicazione del Ph, 4 metafasi con persistenza del cromosoma Ph e 6 metafasi normali. Per la comparsa di una alterazione citogenetica aggiuntiva (trisomia 8) e di duplicazione del cromo- soma Ph, il paziente è stato considerato in fallimento terapeutico. La tipizzazione HLA con il fratello è ri- sultata non compatibile. Prima del trattamento con inibitore di seconda generazione, è stata eseguita una rivalutazione cardiologica, che ha dimostrato una situazione stabile con un intervallo QTc basale di 462 msec. Il paziente ha quindi iniziato la terapia con nilotinib al dosaggio standard di 400 mg due volte al giorno, rag- giungendo la risposta ematologica completa dopo 20 giorni di trattamento: ripetuti con- trolli dell’ECG durante le prime settimane di trattamento hanno evidenziato una varia- bilità dell’intervallo QTc tra 460 e 476 msec. Non ha avuto altre tossicità ematologiche e non-ematologiche. Dopo 3 mesi di trattamento ha eseguito un controllo di citogenetica, che ha eviden- ziato un cariotipo normale, con scomparsa del cromosoma Philadelphia e dell’ACA osservata durante la recidiva. Attualmente continua nilotinib allo stes- so dosaggio. Domande da porsi Era ipotizzabile un cambiamento a se- y condo inibitore già a 6 mesi di imatinib, vista la risposta sub-ottimale? Quali sono i dati di tossicità cardiologica y di nilotinib? Trattamento Il paziente eseguiva un iniziale periodo di citoriduzione con idrossiurea. Durante tale periodo eseguiva accertamenti cardiologici: all’ECG risultava evidenza di alterazioni elettrocardiografiche con deviazione assia- le sinistra, onda delta positiva in DI, DII, aVL, da V2 a V6 e negativa in DIII, aVF, aVR, V1. L’ecocardiogramma inoltre evi- denziava una frazione di eiezione iniziale del 50% in assenza di deficit segmentali, con atrio sinistro aumentato e sezioni de- stre nei limiti della norma. Su consiglio del cardiologo il paziente eseguiva, prima del trattamento con inibitori tirosin chinasi- ci, un test ergometrico da sforzo, negativo per segni e sintomi di ischemia miocardica indotta da lavoro, con pre-eccitazione ven- tricolare tipo WPW. Il paziente non assu- meva farmaci per la situazione cardiologica concomitante. Per l’esistenza di questi problemi cardio- logici, il paziente non è stato arruolato in nessun protocollo e ha iniziato imatinib al dosaggio standard. Ha ottenuto la risposta ematologica completa alla terza settimana di trattamento. Nelle prime settimane di trattamento il paziente ha avuto crampi muscolari come unica forma di tossicità. Ripetuti ECG durante il trattamento non hanno mai evidenziato alterazioni degne di nota. Valutazione della risposta Al terzo mese di terapia, l’esame citoge- netico in FISH evidenziava l’84% di per- sistenza di nuclei Ph+ (risposta ottimale secondo le definizioni dell’European Leu- kemiaNet guidelines del 2006 [1]). Al sesto mese si evidenziava ancora una risposta ci- togenetica parziale (RCP, Ph+ 35%, risposta sub-ottimale secondo ELN). Per l’assenza di Tabella I Esami del paziente alla prima osservazione Esame Risultato Obiettivo Splenomegalia di 15 cm Morfologico del midollo Iperplasia granuloblastica senza elementi indifferenziati Citogenetica convenzionale Poche metafasi valutabili, ma tutte con la presenza del cromosoma Philadelphia FISH su nuclei in interfase Presenza di una t(9;22) in 240/240 nuclei esaminati Molecolare Trascritto b2a2 Quantitativo Ratio BCR-ABL/ABL di 62% ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) 9 M. Breccia DIsCussIonE Nel caso illustrato, la risposta citogenetica a 6 mesi evidenziava un criterio di risposta sub-ottimale. L’incidenza di risposta sub- ottimale secondo le definizioni dell’European LeukemiaNet guidelines del 2006 [1] è valu- tabile intorno al 20%. Per risposta sub-otti- male si intende un paziente che può ancora trarre beneficio da imatinib, ma l’outcome a lungo termine può non essere ottimale. Non ci sono studi che hanno focalizzato l’attenzione sulla possibile evoluzione di tali risposte. Soltanto la pubblicazione di Marin e colleghi [2] ha provato come applicando i criteri ELN vi sia una sovrapposizione in termini prognostici nelle definizioni di ri- sposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi con i cri- teri di fallimento. La strategia terapeutica principale indica- ta dall’ELN è la dose escalation di imatinib. Prima di tale possibilità abbiamo appro- fondito le cause della possibile resistenza in questo paziente con lo studio della con- centrazione plasmatica di imatinib e con lo studio mutazionale. Il primo ha evidenzia- to 2 dosaggi inferiori alla soglia stabilita di 1.000 ng/ml. Il paziente rientra in una delle quattro categorie di pazienti che si possono giovare del test per la determinazione della concen- trazione plasmatica: risposta non soddisfacente alla terapia; y non aderenza sospetta alla terapia; y possibile sviluppo di un’interazione far- y macologica; effetti collaterali severi. y Alla dose standard raccomandata di ima- tinib, la concentrazione plasmatica minima è approssimativamente di 1.000 ng/ml. Recen- ti pubblicazioni [3,4] hanno indicato come la concentrazione plasmatica di 1.002-1.009 ng/ml correli con la risposta citogenetica completa e molecolare maggiore. Nel caso specifico del paziente, visti i risultati dei due test consecutivi, appare giustificato il tenta- tivo dell’aumento del dosaggio di imatinib. Recentemente, un gruppo di esperti ha pub- blicato delle riflessioni sull’effettivo peso che il dosaggio della concentrazione plasmatica può avere nel paziente in risposta sub-otti- male o in caso di fallimento terapeutico: con- siderando l’assenza di studi controllati, sug- gerisce di tentare la dose escalation anche se il dosaggio supera i 1.002-1.009 ng/ml previsti dalla letteratura, se il paziente ha una buona tolleranza al dosaggio standard [5]. Lo screening mutazionale dovrebbe es- sere riservato, secondo le raccomandazioni ELN 2006 e successive pubblicazioni in merito, ai pazienti in fallimento terapeu- tico o risposta sub-ottimale [1]. Le pub- blicazioni negli ultimi anni hanno anche evidenziato come un incremento della ratio di 1-2 log, possa essere identificativo di una resistenza a imatinib [6-8]. Il gruppo di ri- cerca dell’Hammersmith Hospitals Trust, in una recente pubblicazione, ha anche suggerito lo screening mutazionale per i pazienti che non raggiungono mai la rispo- sta molecolare maggiore, pur avendo otte- nuto la risposta citogenetica completa [9]. L’incidenza di resistenza a imatinib dovuta a mutazioni è riportata dalla letteratura pari a circa il 40-50% in fase cronica. L’inciden- za è più elevata in resistenza secondaria che primaria e in fase avanzata rispetto alla fase cronica. Sono ormai note in letteratura più di 90-100 mutazioni ed è noto l’IC50 di ogni mutazione [10,11]. Il primo tentativo terapeutico eseguito, nel nostro caso, è stato la dose escalation: due re- centi pubblicazioni hanno evidenziato i risul- tati della dose escalation su 109 pazienti dello studio IRIS [12] e su 84 pazienti del gruppo MD Anderson [13]. Ambedue le pubblica- zioni hanno dimostrato una sopravvivenza globale e una PFS superiore all’80% e, nel caso dello studio IRIS, un miglioramento del 52% delle risposte iniziali. Dalle due pubbli- cazioni è emerso come la dose escalation sia una concreta strategia terapeutica nel caso dei pazienti in resistenza/recidiva citogenetica rispetto ai pazienti con resistenza/recidiva ematologica: questi ultimi sono pazienti che si possono giovare di uno switch precoce a un inibitore di seconda generazione. Nilotinib è un inibitore di seconda gene- razione, ideato per una maggiore selettività e affinità di legame con il dominio chinasi- co di BCR-ABL: i legami a idrogeno tipici di imatinib sono sostituiti da interazioni lipofiliche, che rendono questo composto apparentemente meno mutageno. L’aggior- namento dei risultati di fase II ha eviden- ziato una notevole efficacia in 321 pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib. È stato riportato il 94% di risposte ematologiche complete, nel tempo mediano di 1 mese, e il 59% di risposte citogenetiche maggiori, di cui il 44% complete nel tempo mediano di 2,8 mesi di trattamento. La sopravvivenza globale stimata a 2 anni è dell’88% e il 78% dei pazienti ha mantenuto a 2 anni la rispo- sta citogenetica raggiunta [14]. Il 42% dei ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2)10 Nilotinib dopo resistenza a imatinib in paziente con leucemia mieloide cronica e sindrome di Wolf-Parkinson White pazienti arruolati nello studio di fase II aveva una mutazione: i risultati con un follow-up di 19 mesi hanno dimostrato un’incidenza sostanzialmente simile di risposte tra mutati e non mutati [15]. I risultati dello studio di espansione per la sicurezza e la tollerabili- tà (ENACT, Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) [16], su una popolazione di 1.217 pazienti in fase cronica, hanno anche evidenziato un’incidenza < 1% di alterazio- ni elettrocardiografiche (prolungamento dell’intervallo QTc > 500 msec). In conclu- sione, nel caso del nostro paziente resistente, nilotinib si è dimostrato efficace e sicuro an- che con una condizione cardiologica basale di pre-eccitazione ventricolare. BIBlIogRafIa Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al; 1. European LeukemiaNet. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20 Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European 2. LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 4437-44 Picard S, Titier K, Etienne G, Teilhet E, Ducint D, Bernard MA et al. Trough imatinib plasma 3. levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109: 3496-9 Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Riviere GJ, Krahnke T et al; IRIS (International 4. Randomized Interferon vs STI571) Study Group. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood 2008; 111: 4022-8 Cortes JE, Egorin MJ, Guilhot F, Molimard M, Mahon FX. Pharmacokinetic/pharmacodynamic 5. correlation and blood-level testing in imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1537-44 Hughes T, Branford S. Molecular monitoring of BCR-ABL as a guide to clinical management 6. in chronic myeloid leukaemia. Blood Rev 2006; 20: 29-41 Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, Branford S, Radich J, Kaeda J et al. Monitoring CML 7. patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006; 108: 28-37 Soverini S, Colarossi S, Gnani A, Rosti G, Castagnetti F, Poerio A et al; GIMEMA Working 8. Party on Chronic Myeloid Leukemia. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 2006; 12: 7374-9 Risposte alle domande emerse nel corso del caso clinico Alla luce della recente letteratura, i pazienti con risposta sub-ottimale a 6 mesi hanno y event-free survival (EFS) e trasformation-free survival (TFS) paragonabili a quelle dei pazienti in fallimento terapeutico, secondo i criteri stabiliti da ELN nel 2006. Per questa categoria di pazienti è quindi possibile come scelta terapeutica, la dose escalation di imatinib, ma anche in assenza di dati comparativi disponibili, uno switch precoce a un inibitore di seconda generazione più efficace e selettivo I dati emersi dalla fase II e dal protocollo ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clini- y cal Trials) hanno evidenziato come, nel protocollo di fase II, le alterazioni elettrocardio- grafiche siano state solo transitorie e aspecifiche, con solo 2 pazienti con un prolungamento dell ’intervallo QTc > 450 msec. I risultati dello studio ENACT hanno dimostrato come solo meno dell ’1% dei pazienti abbia avuto un’alterazione del QTc ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) 11 M. Breccia Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, Milojkovic D, Reid AG, Bua M et al. Finding of 9. kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol 2008; 26: 4806-13 Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. 10. Haematologica 2008; 93: 161-9 O’Hare T, Eide CA, Deininger MW. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and 11. the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 110: 2242-9 Kantarjian H M, Larson R A, Guilhot F, O’Brien SG, Mone M, Rudoltz M et al; International 12. Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) Investigators. Efficacy of imatinib dose escalation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 551-60 Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, Shan J, O’Brien SG, Reddy N et al. Imatinib mesylate dose 13. escalation is associated with durable responses in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. Blood 2009; 113: 2154-60 Kantarjian H, Giles F, Bhalla KN, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG et al. Nilotinib in 14. Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CMLCP) with imatinib resistance or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study. Blood 2008; 112: abstr 3238 Hochhaus A, Kim DW, Martinelli G, Hughes TP, Soverini S, Branford S et al. Nilotinib Efficacy 15. According to Baseline BCR-ABL Mutations in Patients with Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). Blood 2008; 112: abstr 3216 Nicolini F, Alimena G, Shen Z, Al-Ali H K, Turbina A, Smith G et al. 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