©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) Clinical Management Issues 13 Miriana Rocchi 1 AnAMnesI e presentAzIone del CAso Nel 1999 un uomo di 68 anni viene sot- toposto a prostatectomia per adenoma e l’intervento si complica con trombosi ve- nosa profonda, embolia polmonare e mas- sivo ematoma pelvico e retroperitoneale; per l’impossibilità di praticare terapia an- ticoagulante viene posizionato filtro cavale definitivo. Gli esami ematochimici e strumentali evi- denziano Hb 10-11 g/100 ml, PLT 600.000/ mm3, GB 12.000/mm3, probabile compo- nente monoclonale al tracciato elettrofo- retico (non quantificabile) e splenomegalia (diam. long. 13 cm). In anamnesi si evidenzia diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arte- riosa. Nella diagnosi di dimissione si riporta anche sospetta sindrome mieloproliferativa, ma non vengono effettuati o consigliati ul- teriori accertamenti. Dopo due mesi dall’in- Un caso di doppia leucemia: mieloide cronica intollerante a imatinib e linfatica cronica Abstract Chronic lymphocytic leukemia (CLL) and chronic myeloid leukemia (CML) are the most common leukemias of the elderly. However, the sequential occurrence of CML followed by CLL in the same patient is extremely rare. We present a report of a 70-year-old man who developed CLL six years after the diagnosis of CML in molecular, cytogenetic and morphologic remission. The diagnosis of CLL is confirmed by peripheral lymphocytosis. The first line therapy in CML in chronic phase is still imatinib, but in the present case the patient was intolerant to imatinib, therefore he switched to nilotinib after few months. Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib resistance, chronic lymphocytic leukemia, nilotinib A case of double leukemia: chronic myeloid leukemia intolerant to imatinib and chronic lymphocytic leukemia CMI 2010; 4(Suppl. 2): 13-16 1 U.O. Medicina Interna 1, Ospedale “F. Lotti”, Pontedera (PI) Corresponding author Miriana Rocchi r.miriana@libero.it Perché descriviamo questo caso? Lo sviluppo sequenziale di LMC e LLC nello stesso paziente è estremamente raro, per cui la linfocitosi iniziale può passare inosservata, come è successo in questo caso Caso clinico tervento il soggetto inizia una terapia con anticoagulanti orali. Nel 2001 viene indirizzato a visita emato- logica per il persistere, nei controlli effettuati, di trombocitosi. Al momento della valuta- zione ambulatoriale vengono prescritte in- dagini di laboratorio e strumentali: ecografia addome: splenomegalia, diam. y long. 15 cm, non linfoadenopatie retro- peritoneali; emocromo: Hb 14 g/100 ml, GR 440.000/ y mm3, MCV 92 fl, PLT 605.000/mm3, GB Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2)14 Un caso di doppia leucemia: mieloide cronica intollerante a imatinib e linfatica cronica 40.000/mm3 con neutrofili 70%, linfociti 11%, basofili 3%, eosinofili 3%, presenza di elementi immaturi della serie mieloide (mielociti e metamielociti); LDH 663 U/l; VES 7 mm/h; PCR 0,6 mg/dl; Rx torace sostanzialmente negativo; y studio midollare: midollo ben cellulato y con iperplasia della serie mieloide, senza blastosi; iperplasia dello stipite eosinofilo e basofilo, serie eritroide ipoplasia; mega- cariociti presenti; biologia molecolare: PCR per BCR-ABL y positivo p210; A seguito di tali indagini si pone diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC). ApproCCIo terApeUtICo e deCorso ClInICo A gennaio 2002 (GB 59.000/mm3, PLT 800.000/mm3) si inizia terapia con idrossiurea 1 g/die e allopurinolo 300 mg/die ottenendo controllo della leucocitosi e normalizzazione del valore PLT. All’entrata in prontuario, vie- ne proposto il trattamento con imatinib, che il paziente però rifiuta. Nel 2006 il soggetto necessita di ricovero in ambiente medico per ulcere alle gambe da alcuni mesi, attribuite inizialmente al diabete, ma non responsive ai comuni trattamenti e fortemente limitanti la deambulazione. I risultati dell’EcoDoppler arteriosi agli arti inferiori sono nei limiti, sen- za segni di trombosi. Si sospende la terapia con idrossiurea con netto miglioramento della sintomatologia. In occasione del ricovero si ripetono le indagini midollari: aspirato midollare: preparati per striscio e y apposizione ben cellulati con serie bianca mieloide iperplasica con evidenza di pro- mielociti, senza incremento della quota blastica; serie rossa normomaturante; megacariociti presenti con elementi di piccola taglia; esami ematochimici: GB 21.000/mm y 3, MCV 125 fl, LDH 513 U/l, beta2micro- globulina 4 mg/dl, PLT 400.000/mm3. Si inizia terapia con imatinib mesilato al dosaggio di 400 mg/die, ottenendo una remissione ematologica completa dopo un mese circa; compare però una dermatite eritemato-desquamativa pruriginosa agli arti superiori, poi estesa anche agli arti inferiori, inizialmente controllata dalla terapia topica e poi sistemica con cortisonici e antistami- nici, che impone la sospensione di imatinib. Dopo due-tre mesi dalla sospensione si ten- ta la reintroduzione di imatinib 400 mg/die con la stessa risposta ematologica, ma, dopo due mesi dall’inizio della terapia, si assiste alla ricomparsa della dermatite. Si sospende definitivamente imatinib e si richiede la for- nitura di nilotinib per uso compassionevole. A luglio 2007 si inizia terapia con nilotinib, dopo avere eseguito uno studio midollare (Rx torace, ECG e valutazione cardiologica che non evidenziano controindicazioni alla terapia) con i seguenti esiti: biopsia osteomidollare: serie mieloide y prevalente, ipomaturante con aumento di mielociti e meno del 5% di blasti CD34+; Figura 1 Striscio di sangue periferico in cui si evidenziano 2 linfociti e 1 promielocita Figura 2 Striscio di sangue periferico con linfociti maturi, ombra di Gumprecht, 1 eosinofilo, neutrofili maturi citogenetica convenzionale: 46 XY con y traslocazione standard t(9;22) nelle me- tafasi analizzate. La valutazione effettuata con Sokal score permette di classificare il paziente nella ca- tegoria di rischio intermedio. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) 15 M. Rocchi serie eritroide e megacariocitica ipopla- siche; emosiderina presente in modesta quantità; stroma normale; analisi cromosomica: cariotipo maschi- y le con assetto modale a 46 cromosomi e presenza di cromosoma Philadelphia originatosi da una traslocazione standard t(9;22); biologia molecolare: PCR per BCR-ABL y positivo p210, PCR real time per BCR- ABL (eseguita con kit “Philadelphia P210 Alert AmpliMIX”- Nanogen) 33,04. Dal mese di ottobre 2006 l’esame emocro- mo mostra linfocitosi (linfociti 7.000-8.000/ mm3) associata alla consueta neutrofilia. Dopo un mese di terapia con nilotinib si assiste alla completa risposta ematologica (neutrofili 5.000/mm3, PLT 363.000/mm3, Hb 13 g/100 ml) e persiste linfocitosi (lin- fociti 11.000/mm3). A ottobre 2007 il paziente viene sotto- posto a ulteriore controllo midollare, che fornisce i seguenti risultati: biopsia osteomidollare: campione adegua- y to e reperti compatibili con malattia mie- loproliferativa in fase fibrotica associata a infiltrazione midollare di neoplasia linfo- proliferativa dei linfociti B periferici; biologia molecolare: PCR per BCR-ABL y ancora positiva, ma non quantificabile in real time (risposta molecolare maggiore); analisi cromosomica: cariotipo maschile y normale; PCR per IGH (CDR3) positivo; y tipizzazione linfocitaria: reperto compati- y bile con leucemia linfatica cronica (LLC); espressione di marker di cellule B mature (CD19-CD22), coespressione di CD5 e CD23, IgM sulla superficie cellulare. Dal mese di novembre 2007 si associa alla terapia in atto clorambucil 4 mg/die. A marzo 2008 viene condotta una nuova valutazione midollare: biopsia osteomidollare: localizzazione y midollare di neoplasia linfoproliferativa a piccoli linfociti B periferici e fibrosi midollare; analisi cromosomica: le colture allestite y non hanno fornito metafasi sufficienti per un’indagine citogenetica esaustiva; biologia molecolare: PCR per BCR-ABL y negativo, PCR per BCR-ABL (real time) 0,48 (risposta sub-ottimale); PCR per IGH (CDR3) positivo; y tipizzazione linfocitaria: compatibile con y LLC. A distanza di 15 mesi dall’inizio della te- rapia con nilotinib il paziente presenta una risposta ematologica completa, una risposta molecolare maggiore e una risposta citoge- netica non valutabile, ma già completa a 3 mesi di trattamento (Tabella I). Tuttavia la mancanza di metafasi valutabili in citogene- tica non ha consentito di stabilire se siano presenti aggiuntive mutazioni cromosomiche in accordo con LLC. La terapia con cloram- bucil consente di tenere sotto controllo, per il momento, la patologia linfoproliferativa. ConsIderAzIonI ClInIChe La terapia di prima scelta nella LMC in fase cronica rimane ancora oggi imatinib alle dosi di 400 mg/die; nel caso descritto terapia con nilotinib Chr Cyr MoIr (ratio BCr-ABl/ABl x 100) 3 mesi Sì Sì MMR 6 mesi Sì nv 0,48 15 mesi Sì nv MMR tabella I Decorso clinico CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; MMR = risposta molecolare maggiore; MoIR = tasso di risposta molecolare; nv = non valutabile per metafasi insufficienti per indagine citogenetica Figura 3 Preparato di sangue midollare in cui si evidenzia iperplasia della serie mieloide con megacariocita mononucleato il paziente è risultato intollerante ed è stato esposto a tale farmaco solo per pochi mesi. È stato poi passato a nilotinib, un inibitore della tirosin chinasi BCR-ABL di nuova generazione caratterizzato da maggiore af- finità e selettività per questo target. La lin- focitosi periferica era già peraltro presente da alcuni mesi prima dell’inizio della tera- pia con nilotinib e ciò consente di escludere un rapporto di causalità con tali molecole. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2)16 Un caso di doppia leucemia: mieloide cronica intollerante a imatinib e linfatica cronica La LLC e la LMC sono le leucemie più comuni nell’anziano; la LLC rappresenta circa il 25-30% di tutte le leucemie e l’inci- denza aumenta nei soggetti sopra i 60 anni. I soggetti affetti da LLC sono predisposti a sviluppare una seconda neoplasia (non ema- tologica) o per effetto della chemioterapia o per immunodepressione favorita dalla ma- lattia stessa. La LMC è una malattia cronica mieloproliferativa che esita spesso in leuce- mia acuta prevalentemente mieloide, talora linfoblastica con presenza di cromosoma Philadelphia; ciò fa sospettare la presenza di comuni precursori mieloidi e cellule B. Raramente si associa a seconda neoplasia. In letteratura si trovano descrizioni di casi clinici di simultanea comparsa [1] o coesi- stenza di malattia mieloproliferativa [2] e linfoproliferativa, prevalentemente riguar- danti patologie mieloproliferative BCR- ABL negative [3-9]; frequenti sono anche le descrizioni di associazione con leucemia linfoide acuta e patologia mieloproliferativa [10]. Sono descritti invece solo due casi di comparsa di LLC in soggetti con diagnosi di LMC e in tutti i casi i pazienti erano in fase cronica di malattia mieloproliferativa [11,12]. Nel caso descritto il paziente sviluppa una LLC sei anni dopo la diagnosi di LMC in fase di remissione molecolare, citogenetica e morfologica, in corso di terapia con nilo- tinib da alcuni mesi; la diagnosi di LLC è confermata dalla linfocitosi periferica, dal- lo studio midollare, dalla tipizzazione lin- focitaria. Saranno necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi patogenetici alla base dell’insorgenza di una doppia patologia ematologica a carico di serie cellulari diverse nello stesso soggetto. BIBlIogrAFIA Leoni F, Ferrini PR, Castoldi GL, Pata M, del Prete GF, Tomasi P. Simultaneous occurrence 1. of chronic granulocytic leukemia and chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 1987; 72: 253-6 Hernández Sánchez MC, García Quiroga H, Ulibarrena Redondo C, Méndez Sánchez JA. 2. Concurrent lymphoproliferative and myeloproliferative disorders in three patients. An Med Interna 2008; 25: 78-80 Manoharan A, Catovsky D, Clein P, Traub NE, Costello C, O’Brien M et al. Simultaneous or 3. spontaneous occurrence of lympho-and myeloproliferative disorders: a report of four cases. Br J Haematol 1981; 48: 111-6 Wang G, Ahn YS, Whitcomb CC, Harrington WJ. Development of polycythemia vera and 4. chronic lymphocytic leukemia during the course of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. 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