©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) Clinical Management Issues 17 Mario Annunziata 1 Caso ClInICo Nell’ottobre 2008 una paziente di 52 anni si reca presso il nostro ambulatorio di Ema- tologia per comparsa agli esami di routine di leucocitosi e piastrinosi. In anamnesi pa- tologica remota è presente stenosi mitralica conseguente a malattia reumatica insorta all’età di 19 anni; all’età di 20 anni il sog- getto ha subito un intervento chirurgico di sostituzione della valvola mitralica con val- vola meccanica ed è attualmente riscontra- bile una residua ipertensione polmonare di grado severo. La paziente è in trattamento con warfarin, furosemide, digossina e beta bloccanti. Inoltre da oltre 10 anni è in tratta- mento con inibitori di pompa (omeprazolo) per reflusso gastroesofageo. Terapia con nilotinib in una paziente affetta da leucemia mieloide cronica intollerante a imatinib e ipertensione polmonare severa abstract Imatinib mesylate is a tyrosine kinase inhibitor that has significant efficacy in the treatment of chronic myelogenous leukemia. In general, hematologic and extrahematologic side effects of imatinib therapy are mild to moderate, with the large majority of patients tolerating prolonged periods of therapy. However, a minority of patients are completely intolerant of therapy, while others are able to remain on therapy despite significant side effects. Here, we describe a chronic phase CML patient with pulmonary arterial hypertension, mechanical hearth valve, who experienced extrahematologic adverse event (persistent grade III cutaneous rash, despite two discontinuations of imatinib and using of steroid). Necessitating switch to one of new tyrosine kinase inhibitors, nilotinib, has resulted in complete cytogenetic response and major molecular response, after 3 and 6 months, respectively. No cross-intolerance with imatinib was observed during nilotinib therapy. Besides, this clinical case suggests that warfarin and nilotinib can be used concurrently without the risk of increased anticoagulant effect. Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib, extrahematologic toxicity, pulmonary severe hypertension Nilotinib therapy in an imatinib intolerant chronic myeloid leukemia patient with pulmonary severe hypertension CMI 2010; 4(Suppl. 2): 17-20 1 Divisione di Ematologia con Trapianto, Azienda Ospedaliera Cardarelli, Napoli Corresponding author Mario Annunziata annunziatam@libero.it Perché descriviamo questo caso? La tossicità cutanea da imatinib di grado y 3-4 è un evento raro che si presenta con quadri clinici estremamente variabili In letteratura sono riportati pochi dati y concernenti la contemporanea sommini- strazione di nilotinib e altri farmaci, in particolare warfarin Caso clinico L’esame obiettivo risulta negativo per epatomegalia e linfoadenomegalie, mentre la milza è palpabile a 2 cm dall’arco costale. Vengono eseguiti esami di laboratorio che confermano la leucocitosi e la trombocitosi (WBC 58.900/mm3 con il 12% di elementi immaturi allo striscio di sangue periferico, Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2)18 Terapia con nilotinib in una paziente affetta da LMC intollerante a imatinib e ipertensione polmonare PLT 938.000/mm3, Hb 12,6 g/dl); quindi si pratica l’aspirato midollare e viene avviata te- rapia con idrossiurea in attesa delle indagini di citogenetica e biologia molecolare. Sulla base del risultato della citogenetica (46 XY; t(9;22) in tutte le 25 metafasi ana- lizzate) e di biologia molecolare (presenza di trascritto ibrido BCR-ABL p210), viene posta diagnosi di leucemia mieloide cronica in fase cronica (rischio Sokal alto, pari a 0,94; EuroSCORE 1,161) e iniziata terapia con imatinib 400 mg/die; prosegue la terapia car- diologica in corso. La paziente tollera bene la terapia con imatinib, e ottiene la remis- sione ematologica completa alla ventesima giornata. Lamenta effetti collaterali di grado non superiore a II, quali edemi periorbitali, crampi muscolari in particolare agli arti infe- riori, dolori articolari e modesto incremento ponderale. Prosegue terapia con imatinib 400 mg/die fino ai primi di dicembre 2008, quando compare rash cutaneo, pruriginoso, dapprima al tronco, poi al volto e infine agli arti superiori e inferiori. Gli esami di laboratorio sono nella norma con l’eccezione di una modesta eosinofilia relativa (8% di eosinofili); risultano nega- tivi anche l’esame parassitologico delle feci, la coprocoltura e l’ecografia addome; il rash viene quindi valutato quale effetto collate- rale (tossicità cutanea di grado III), per cui imatinib viene sospeso temporaneamente e si instaura terapia con antistaminici e ste- roidi a basse dosi. Dopo circa 2 settimane la paziente non lamenta più alcuna sintoma- tologia e il rash è completamente regredito. Viene reintrodotto imatinib alla dose di 200 mg/die per 2 settimane, quindi per assenza di fenomeni viene aumentato a 300 mg/die. Ma dopo pochi giorni a tale dose compa- re nuovamente il rash cutaneo con prurito esteso al tronco a tronco e volto; si sospende nuovamente imatinib, si somministrano an- tistaminico e steroidi, e, alla scomparsa del rash, si reintroduce imatinib alla dose di 200 mg/die, senza sospendere antistaminico e steroide. Ma il rash si ripresenta, con prurito in incremento, per cui si decide l’interruzione definitiva della terapia con imatinib. La sintomatologia regredisce nuovamente dopo pochi giorni di terapia steroidea a basso dosaggio; viene eseguita nuova valutazione cardiologica (ECG + ecocardiogramma), che risulta immodificata rispetto ai precedenti controlli: ritmo sinusale, ipertensione pol- monare di grado severo con normale contrat- tilità del ventricolo sx, FE 55%, protesi mec- canica mitralica normofunzionante; persiste la remissione ematologica completa. La scelta di una seconda linea di tera- pia per la leucemia mieloide cronica ricade sull’utilizzo di un inibitore di tirosin chinasi (TKi) di seconda generazione, essendo scar- tata ogni procedura trapiantologica in con- siderazione della mancanza di un donatore familiare HLA compatibile, dell’età della paziente, delle importanti comorbidità, della rapida risposta ematologica a imatinib, sep- pur gravata da tossicità extraematologica. L’opzione terapeutica è nilotinib, per cui, nel febbraio 2009, la paziente inizia terapia con nilotinib 200 mg x 2 al dì per 1 settimana, e in 3 settimane raggiunge il dosaggio ottimale di 400 mg x due volte al dì. Prosegue immodifi- cata la terapia cardiologica in atto. La paziente tollera bene la terapia; non è presente alcuna tossicità ematologica; a 2 settimane dall’inizio di nilotinib compare un modesto prurito dif- fuso che, senza alcuna lesione cutanea, scom- pare dopo circa 2 settimane nonostante non venga modificato il dosaggio dell’inibitore né vengano introdotti altri farmaci. Nel giugno 2009, a 3 mesi dall’inizio di nilotinib, viene eseguito l’aspirato midollare di controllo che evidenzia remissione citoge- netica completa (nessuna metafase Ph posi- tiva su 20 analizzate), ma assenza di risposta molecolare maggiore (rapporto BCR-ABL/ ABL 1,9 secondo International Scale). Nel settembre 2009, al controllo a 6 mesi dall’inizio della terapia in corso, viene ese- guito ulteriore aspirato midollare che con- ferma la remissione citogenetica completa e attesta anche la remissione molecolare mag- giore (BCR-ABL/ABL IS 0,1). Ad oggi, a 11 mesi dall’inizio, la paziente prosegue la terapia con nilotinib 400 mg due volte al dì; non presenta tossicità ematologi- ca né extraematologica; tutti i parametri di laboratorio eseguiti risultano nella norma, compreso INR che non ha mai necessitato di significativi aggiustamenti posologici di warfarin. Anche gli indici di funzionalità cardiaca, costantemente monitorati, non hanno subito alcuna variazione. DIsCussIone Circa il 30-35% dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica in fase cronica in trattamento con imatinib è costretto a sospendere la terapia; nella maggior parte dei casi questo è dovuto a resistenza, molto più raramente a tossicità; negli studi cli- nici la sospensione definitiva del farmaco per eventi avversi è stimata pari a 1% tra i pazienti in fase cronica [1]. La tossicità cu- ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2) 19 M. Annunziata tanea di ogni grado è circa del 40%, per il grado III o superiore, come nel caso clinico descritto, è stimata essere intorno al 2% [2]. La forma più frequente di reazione cutanea da imatinib è il rash accompagnato da pru- rito, generalmente limitato al tronco e agli arti, con aspetto di tipo maculo-papulare; più raramente è interessato il volto. La maggior parte dei casi sono forme autolimitanti che non richiedono alcun supporto terapeutico ulteriore ma che in rarissime occasioni pos- sono dare esito a manifestazioni più gravi quali la Sindrome di Steven-Johnson, ne- crolisi tossica, o pemfigo [3]. Nel caso clinico descritto la reazione cu- tanea è stata di III grado, invalidante per la paziente in particolare per la presenza di lesioni maculo-papulari al volto e per il prurito intenso; si è poi ripresentata di gra- do elevato per due volte dopo la sospensione di imatinib a dispetto della terapia steroidea sistemica e ha reso necessaria l’interruzione definitiva del farmaco. La scelta della terapia di seconda linea è ricaduta su un inibitore di TK di seconda generazione [4], essendo sconsigliata per questa paziente la proce- dura trapiantologica, per mancanza di un donatore familiare HLA compatibile, ma anche per l’età della paziente (52 anni), per le importanti comorbidità presenti (paziente portatrice di valvola meccanica, ipertensione polmonare di grado severo) che rendevano inaccettabile il rischio correlato al trapianto [5]. La paziente inoltre ha risposto in manie- ra rapida a imatinib, ottenendo una risposta ematologica in soli 20 giorni di terapia. Nel gennaio 2009, al momento dello switch terapeutico, erano presenti in com- mercio entrambi gli inibitori di TK di se- conda generazione, dasatinib e nilotinib, con l’indicazione per entrambi in seconda linea per pazienti affetti da LMC resistenti o in- tolleranti a imatinib. Nel caso di resistenza primitiva o secondaria il principale criterio di scelta di un secondo inibitore è costituito dalla presenza di mutazioni puntiformi del trascritto ibrido e dalla sensibilità all’inibi- tore [6]. Tale criterio non è stato ovviamente dirimente nel caso clinico in questione. Il principale fattore che ha inciso sulla scelta di nilotinib quale secondo inibitore è stata la presenza di ipertensione di grado se- vero dell’arteria polmonare; anche se questo specifico evento non è descritto nei vari trial di pazienti con dasatinib [7], il rischio di ver- samento pleurico/edema polmonare di grado severo, sebbene valutato essere estremamente basso, non era accettabile in questa paziente con deficit di funzionalità cardiocircolatoria. La necessità della paziente di utilizzare warfarin avrebbe potuto controindicare l’uso di alcuni inibitori di TK. Gli inibitori di TK, infatti, inibiscono l’isoenzima CYP2C9, che a sua volta metabolizza il warfarin, con problemi di alterate concentrazioni plasma- tiche dell’anticoagulante e in ultima analisi di INR. Per questo motivo sia durante la somministrazione di imatinib sia di nilotinib successivamente, è stato monitorato il valore di INR in maniera costante, ma non si sono mai verificati alterazioni tali da richiedere drastici cambiamenti di dose di warfarin. Ciò è stato confermato da un recente studio con nilotinib sull’interazione tra il farmaco e warfarin. Tale studio ha dimostrato che l’inibizione del CYP2C9 in vitro non viene riscontrata nell’uomo. Pertanto è consenti- ta la terapia concomitante con nilotinib e warfarin [8]. Il rischio di tossicità crociata tra imatinib e nilotinib è estremamente basso; in particolare, in nessuno tra i pazienti che avevano speri- mentato tossicità cutanea di grado III/IV in corso di imatinib è stata riscontrata tossicità cutanea durante terapia con nilotinib [9]. La risposta alla terapia con nilotinib è stata buona, avendo raggiunto la risposta citogenetica completa dopo soli 3 mesi di trattamento e la risposta molecolare maggio- re al 6° mese dall’inizio di nilotinib, che fa prevedere un outcome favorevole per questa paziente [4-10]. Tabella I Percorso terapeutico della paziente: eventi e relativi aggiustamenti della terapia farmacologica Data evento Terapia Ottobre 2008 Diagnosi di LMC Idrossiurea, poi imatinib 400 mg/die Dicembre 2008 Tossicità cutanea grado III Sospende imatinib Antistaminici + steroidi Dicembre 2008 Risoluzione tossicità Riprende imatinib 300 mg Gennaio 2009 Tossicità cutanea grado III Sospende imatinib Febbraio 2009 Inizia nilotinib 400 mg x 2/die Giugno 2009 (+ 3 mesi) Risposta citogenetica completa Prosegue nilotinib 400 mg x 2/die Settembre 2009 (+ 6 mesi) Risposta molecolare maggiore Prosegue nilotinib 400 mg x 2/die ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 2)20 Terapia con nilotinib in una paziente affetta da LMC intollerante a imatinib e ipertensione polmonare BIBlIgrafIa Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N et al. Five year 1. follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-17 Kantarjian H, O’Brien S, Talpaz M, Borthakur G, Ravandi F, Faderl S et al. Outcome of patients 2. with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukaemia post imatinib mesylate failure. Cancer 2007; 109: 1556-60 Deininger MW, O’Brien S, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with chronic 3. myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: 1637-47 Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving 4. concepts in the management of Chronic Myeloid Leukaemia. Raccomendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Blood 2006; 108: 1809-20 Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, Arcese W, Carreras E, Devergie A et al. Risk 5. assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998; 352: 1087-92 Jabbour E, Hochhaus A, Cortes J, La Rosée P. Choosing the best treatment strategy for chronic 6. myeloid leukemia patients resistant to imatinib: weighing the efficacy and safety of individual drugs with BCR-ABL mutations and patient history. Leukemia 2010; 24: 6-12 Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, Apperley JF, Lipton JH, Goldberg SL et al. Dasatinib 7. induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 2008; 22: 1200-6 Yin O, Gallagher N, Fischer D, Zhao L, Zhou W, Golor G et al. No inibition of warfarin 8. pharmacokinetics and pharmacodynamics of nilotinib in human subjects. Haematologica 2009; 94(S2): 345-6 Jabbour E, Kantarjian H, Baccarani M, le Coutre P, Haque A, Gallagher N et al. Minimal 9. cross-intolerance between nilotinib and imatinib in patients with imatinib-intolerant Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) or Accelerated Phase (CML-AP). Blood 2008; 112: Abstract 3215 Tam CS10. , Kantarjian H, Garcia-Manero G, Borthakur G, O’Brien S, Ravandi F et al. Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 2008; 112: 516-8 Punti chiave In caso di tossicità extraematologica agli inibitori di TK di grado superiore a 2 è consigliabile y sospendere la terapia fino a quando la tossicità non sia del tutto risolta o sia almeno di grado I. Quindi riprendere la terapia a dose ridotta aumentando progressivamente il dosaggio fino a quello ottimale. La terapia sintomatica o di supporto, come gli steroidi e gli antistaminici nel caso clinico in questione, può essere somministrata contemporaneamente. In caso di comparsa di tossicità per 2 volte consecutive, della stessa intensità o superiore, è consigliabile interrompere definitivamente il trattamento e passare a un inibitore di seconda generazione I fattori da prendere in considerazione per la scelta di un secondo inibitore di TK sono nu- y merosi: innanzitutto la presenza di mutazioni puntiformi di BCR-ABL, e la loro sensibilità agli inibitori di TK, quindi l ’eventuale precedente tossicità a imatinib e la cross reattività con i nuovi inibitori, infine le eventuali patologie concomitanti (patologie cardiopolmonari, diabete, pancreatiti in particolare) e gli altri farmaci assunti dal paziente L’interazione tra inibitori di TK di seconda generazione e altri farmaci assunti dal paziente y deve essere strettamente monitorata anche perché questi dati sono al momento esigui; ad esem- pio nel nostro caso è stata effettuata una frequente valutazione dell ’INR perché la paziente era anche in trattamento con warfarin. Tuttavia, come riportato nel recente aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di nilotinib, questo inibitore della TK BCR- ABL ha dimostrato di non comportare alcuna interazione a livello clinico con warfarin