©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 13 Clinical Management Issues Lo studio citogenetico convenzionale pre- sentava la traslocazione t(9;22) (q34;q11) in tutte e 30 le metafasi analizzate. Lo studio molecolare eseguito con tecnica RT-PCR evidenziava un trascritto ibrido CASO CLINICO In data 2 settembre 2008 giungeva alla nostra osservazione un giovane uomo di anni 22, inviatoci dal medico curante per sospetta emopatia. Il paziente presentava da 20 giorni febbri- cola, astenia e dimagramento. L’esame emocromocitometrico praticato presso il nostro centro evidenziava leucoci- tosi, lieve anemia e piastrinosi (Tabella I), mentre la formula leucocitaria si configurava come illustrato in Tabella II. L’esame obiettivo evidenziava marcata splenomegalia, con margine inferiore palpa- bile a 16 cm dall’arcata costale. All’anamnesi familiare il paziente risultava essere figlio unico. L’esame morfologico del midollo os- seo evidenziava una spiccata iperplasia della serie granuloblastica in tutte le fasi matu- rative compatibile con diagnosi di malattia mieloproliferativa cronica. Perché descriviamo questo caso Perché questo caso ci mostra come un at- tento monitoraggio nei pazienti con leu- cemia mieloide cronica, seguendo i criteri ELN 2009 (European LeukemiaNet), mette in evidenza alcune categorie di pazienti, come quelli in risposta sub- ottimale dopo 12 mesi di terapia con imatinib, con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e outcome simile ai pazienti considerati in fallimento terapeutico, che si possono giovare in maniera efficace di un precoce cambio di inibitore Corresponding author Dott. Fausto Palmieri fausto.palmieri@alice.it Caso clinico Abstract Here we describe a case of a young patient with chronic myeloid leukemia, at high-risk according to the Sokal index, who started imatinib at standard dose and obtained a sub-optimal response at 12 months. This condition was not automatically an indication to change therapy, but considering the patient as suboptimal, we decided to switch to a second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), nilotinib 800 mg/die, obtaining soon a complete cytogenetic response (CCYR), thereafter a major molecular response (MMolR). Delayed achievement of cytogenetic and molecular is associated with increased risk of progression among patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase receiving imatinib therapy. Therefore we can hypothesise that this kind of patient could be elegible for an early switch to second-generation TKI. Keywords: chronic myeloid leukemia, sub-optimal response, nilotinib Chronic myeloid leukemia: successful therapy with nilotinib in a young patient with high Sokal risk and in sub-optimal response with imatinib CMI 2010; 4(Suppl. 6): 13-16 1 Ematologia e Trapianto Emopoietico, AORN S.G. Moscati, Avellino Fausto Palmieri 1 Leucemia mieloide cronica: un caso di paziente giovane ad alto rischio Sokal in risposta non ottimale a imatinib e trattato efficacemente con nilotinib Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6)14 Leucemia mieloide cronica: un caso di paziente giovane ad alto rischio Sokal in risposta non ottimale a imatinib... pertanto un paziente con risposta sub-otti- male. Lo studio molecolare rivelava ancora un trascritto BCR-ABL/ABL IS = 1,41, quindi un warning. Il dosaggio plasmatico di imatinib evi- denziava un livello di 1.960 ng/ml. Visto il mancato ottenimento della risposta ci- togenetica completa, la giovane età del paziente, l’alto valore del rapporto BCL- ABL/ABL (IS = 1,41 dopo dodici mesi di trattamento) si decideva di diversificare il trattamento alla luce dei dati pubblica- ti da Alfonso Quintás-Cardama su Blood nel 2009 [4]. Dopo una rivalutazione clinica, laboratori- stica e cardiologica completa, comprendente ecocardiogramma con frazione di eiezione ed elettrocardiogramma, nel novembre 2009 il paziente iniziava trattamento con nilotinib 400 mg x 2/die. Dopo tre mesi di trattamento sempre in risposta ematologica completa il paziente otteneva una risposta citogenetica comple- ta: 46 XY [30], ma una risposta molecolare non ancora maggiore: BCR-ABL/ABL IS = 0,347. Dopo sei mesi di trattamento sempre in risposta ematologica e citogenetica com- pleta, il paziente otteneva una risposta mo- lecolare maggiore, con BCR-ABL/ABL IS = 0,1% del valore iniziale. Dopo 9 mesi di trattamento, sempre in risposta ematologi- ca e citogenetica completa, il paziente evi- denziava un approfondimento della risposta molecolare maggiore, con BCR-ABL/ABL IS = 0,01. Il paziente è tuttora in trattamento senza alcuna tossicità né ematologica né extraema- tologica, tollerante ottimamente la terapia con nilotinib (Tabella III). DISCUSSIONE I pazienti in risposta sub-ottimale secon- do le definizioni dell’European Leukemia- Net del 2006 [1] rappresentano una distinta categoria di pazienti con un outcome che è differente (generalmente peggiore), rispet- to a quello dei pazienti in risposta ottimale [2-3]. Inoltre i pazienti in risposta sub-ot- timale costituiscono un gruppo eterogeneo nel quale le implicazioni prognostiche sono differenti, a seconda di quando la risposta sub-ottimale è stata evidenziata (6-9-12- 18 mesi) [2]. Nel caso clinico presentato, la risposta citogenetica parziale a 12 mesi evidenzia un criterio di risposta sub-ottimale (Ta- bella IV ). TRATTAMENTO Il 10 settembre 2008 il paziente iniziava trattamento con imatinib al dosaggio stan- dard di 400 mg/die, ottenendo una risposta ematologica in IV settimana (WBC = 5.600/ ml con normalizzazione della formula leu- cocitaria). Alla V settimana si evidenziavano una ri- sposta ematologica completa con milza non più palpabile. Non è stato registrato alcun effetto collate- rale durante il trattamento con imatinib. Dopo tre mesi di trattamento il paziente era in risposta ottimale con risposta ema- tologica completa e risposta citogenetica parziale (Ph+ nel 15% delle 20 metafasi esaminate). Lo studio molecolare eseguito con RT-PCR quantitativo evidenziava una ratio BCR-ABL/ABL espresso secondo IS (International Standard) di 19,6 (il valore all’esordio era pari a 78) [1]. Dopo sei mesi di trattamento il pazien- te aveva ottenuto una risposta ematologica completa, una risposta citogenetica parziale (Ph+ nel 20% delle 29 metafasi esaminate). Il rapporto BCR-ABL/ABL espresso in IS era pari a 4,07. Dopo un anno di trattamento con ima- tinib 400 mg/die il paziente, sempre con risposta ematologica completa, presentava ancora risposta citogenetica parziale (Ph+ 5% delle 20 metafasi esaminate), risultando Parametro Valori rilevati Valori normali WBC 315.000/ml 4.000-10.000/ml Hb 11,1 g/dl 12-16 g/dl Plts 403.000/mm3 150.000-400.000/mm3 Neutrofili 44% Linfociti 2% Eosinofili 4% Basofili 13% Metamielociti 4% Mielociti 10% Promielociti 16% Mieloblasti 7 % Tabella I Esame emocromocitometrico del paziente alla sua prima visita Tabella II Formula leucocitaria del paziente alla sua prima visita BCR-ABL con giunzione di tipo b2a2 co- dificante per una proteina di tipo p210. Pertanto veniva posta diagnosi di leucemia mieloide cronica in fase cronica a rischio Sokal alto: 1,78. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 15 F. Palmieri rischio, presentava una concentrazione pla- smatica di imatinib di 1.960 ng/ml (di gran lunga superiore al valore soglia identificato in 1.000 ng/ml), anche se l’assenza di dati prospettici impedisce, ad oggi, di prendere una decisione in merito al possibile tentativo di aumentare il dosaggio di imanitib, anche quando il Blood Level Testing sia maggiore di 1.000 ng/ml, optavamo per una diversifica- zione del trattamento, passando a nilotinib 800 mg/die, frazionato in 2 somministra- Un lavoro pubblicato da Quintas-Carda- ma su Blood nel 2009 [4] dimostra come i pazienti che a 12 mesi non hanno raggiunto una risposta citogenetica completa (CCYR), abbiano un alto rischio di progressione e come tali possono essere candidati per uno switch terapeutico pur essendo considerati sub-ottimali per le linee guida ELN. Se- condo i criteri ELN [1], rivisitati nel 2009 [5], i pazienti in risposta sub-ottimale pos- sono ancora trarre beneficio da imatinib, ma l’outcome a lungo termine potrà non essere ottimale, pertanto per essi si aprono almeno due opportunità terapeutiche: a) in- cremento della dose di imatinib; b) cambio ad un inibitore di tirosin chinasi di seconda generazione. Secondo gli scarni dati della letteratura, la dose escalation di imatinib (a 600 o 800 mg/die) sembra essere efficace in alcuni pazienti, nel breve periodo[6], ma la maggior parte sembra perdere nel tempo i benefici acquisiti inizialmente [7-8]. Inoltre in un lavoro pubblicato di recente da Baccarani su Blood [9], che costituisce il più ampio studio randomizzato pubblicato ad oggi, comprendente 216 pazienti ad alto rischio Sokal, in prima linea di trattamen- to, l’impiego delle alte dosi non mostrava differenze significative di risposta: infatti la CCYR risultava del 64% nel braccio alte dosi (imatinib 800 mg/die), verso una CCYR del 58% nel braccio dosi standard (imatinib 400 mg/die). Alla luce di tali dati e considerando che il nostro giovane paziente, con Sokal ad alto Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) < CHR NA 6 mesi Almeno PCyR (Ph+ ≤ 35%) < PCyR (Ph+ > 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1 - 35%) < PCyR (Ph+ > 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento durante la terapia MMolR stabile o in via di miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni Perdita di CHR/CCyR Mutazioni CCA in cellule Ph+ Un aumento nei livelli di trascritto CCA in cellule Ph– Tabella III Sintesi del percorso clinico e terapeutico del paziente CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; MMolR = risposta molecolare maggiore; PCyR = risposta citogenetica parziale RT-PCR = Real Time PCR Tabella IV Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet del 2006 [1], integrate con quelle del 2009 [5]: valutazione complessiva della risposta a imatinib in prima linea nella fase cronica iniziale In grassetto le aggiunte ELN 2009 ACA = Additional Chromosome Abnormalities; CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale Mese Trattamento Risultati Settembre 2008 Diagnosi y RT-PCR = 78 y Milza palpabile Ottobre 2008 Imatinib 400 mg/die y CHR y Milza non più palpabile Gennaio 2009 Imatinib 400 mg/die y CHR y PCyR y RT-PCR = 19,6 Aprile 2009 Imatinib 400 mg/die y CHR y PCyR y RT-PCR = 4,07 Ottobre 2009 Imatinib 400 mg/die y CHR y PCyR y RT-PCR = 1,41 Novembre 2009 Nilotinib 400 mg x 2/die y CHR Febbraio 2010 Nilotinib 400 mg x 2/die y CHR y CCyR y RT-PCR = 0,347 Maggio 2010 Nilotinib 400 mg x 2/die y CHR y CCyR y MMolR Agosto 2010 Nilotinib 400 mg x 2/die y CHR y CCyR y MMolR ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6)16 Leucemia mieloide cronica: un caso di paziente giovane ad alto rischio Sokal in risposta non ottimale a imatinib... in vivo sia in vitro, dotato di una maggiore selettività e affinità di legame con il dominio chinasico di BCR-ABL; i legami a idroge- no di imatinib sono sostituiti da interazioni lipofiliche, che rendono questo composto apparentemente meno mutageno [11]. Nel caso del nostro paziente con risposta sub-ottimale a 12 mesi nilotinib si è dimo- strato efficace, rapido nell’ottenere una rispo- sta ottimale e maneggevole. In base a questa nostra esperienza è pertanto possibile pro- spettare un impiego precoce di tale inibitore in pazienti con queste caratteristiche. zioni. Questa nostra decisione è stata anche incoraggiata dai dati dello studio di Kan- tarjian presentato all’ASH 2009 [10], nel quale in 226 pazienti resistenti o intolleranti a imatinib, dopo 24 mesi di trattamento con nilotinib, 800 mg/die, veniva raggiunta una risposta citogenetica completa nel 41% dei pazienti, che saliva al 58% se venivano con- siderati solo i pazienti che prima di iniziare il trattamento con nilotinib erano già in ri- sposta ematologica completa. Nilotinib è un inibitore di seconda gene- razione, molto più potente di imatinib, sia BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. 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Curr Drug Targets 2009; 10: 530-6 Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib Massimo Breccia 1 Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2 Caso clinico Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib Fausto Palmieri 1 Caso clinico Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib Luca Pezzullo 1 Caso clinico Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1