©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 17 Clinical Management Issues È stato dunque calcolato il Sokal Score, che ha rivelato un rischio intermedio (Sokal Score = 0,91). Non avendo fratelli HLA-identici, si è de- ciso di escludere la possibilità di un trapianto di midollo osseo, e dunque è stata iniziata terapia con imatinib 400 mg/die. CASO CLINICO Una paziente di 52 anni si è presentata alla nostra attenzione nell’agosto del 2008 a causa dell’alterazione dei suoi esami ema- tochimici (Tabella I). La formula leucocitaria si presentava come illustrato nella Tabella II. L’elevato valore dei globuli bianchi riscon- trato all’emocromo e la presenza di numero- si leucociti immaturi, come mostrato dalla formula leucocitaria, unitamente alla sple- nomegalia, con milza di 18 cm, hanno con- dotto alla decisione di effettuare un esame citogenetico nel sospetto di una neoplasia interessante il clone leucocitario. Il cariotipo evidenziato da tale esame è stato 46 XX t(9;22), e dunque ha permesso di porre diagnosi di leucemia mieloide cro- nica (CML). Il breakpoint di BCR è risultato esse- re del sottotipo b2a2, mentre la PCR ha evidenziato un livello iniziale di trascritto pari a 150. Perché descriviamo questo caso Perché è importante individuare i pa- zienti che non rispondono in modo otti- male a imatinib (anche incrementando la dose), e spesso tale incremento è poco efficace sulla malattia, ma aumenta gli effetti collaterali del farmaco. È dunque ipotizzabile al giorno d ’oggi non incre- mentare la dose di imatinib in caso di scarsa risposta, ma utilizzare terapia con farmaci di seconda generazione. Inoltre il nostro caso evidenzia la non cross-intol- leranza tra imatinib e nilotinib Corresponding author Dott. Luca Pezzullo lucapezzullo@libero.it Caso clinico Abstract We here report a case of a woman who was diagnosed as having chronic myeloid leukemia. She started imatinib at standard dose of 400mg/day and she reached a poor haematological response after 30 days of treatment. For good compliance treatment we increased the dose of imatinib at 600 mg/day. after 3 months the patient has not achieved hematologic remission and imatinib compliance has deteriorated. Considering the patient as a failure and intolerant at this time, he switched to second-generation tyrosine kinase inhibitor, nilotinib at the dose of 800 mg/day. She reached complete cytogenetic remission after 3 months and nilotinib and regressed the side effects of imatinib. Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib, cross-intolerance Nilotinib after imatinib failure CMI 2010; 4(Suppl. 6): 17-21 1 Ematologia A.O.R.N. “A. Cardarelli”, Napoli Luca Pezzullo 1 Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6)18 Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib malizzazione dei valori di emoglobina e di piastrine, e hanno sancito il rientro nel range della normalità dei valori di globuli bianchi (8.500/ml). La formula leucocitaria appariva final- mente priva di percentuali rilevanti di pre- cursori leucocitari (neutrofili = 75%; linfociti = 15%; monociti = 10%). L’esame molecolare mostrava una riduzione del trascritto di un logaritmo (PCR = 16) e l’assenza di muta- zioni addizionali. Le dimensioni della milza risultavamo ul- teriormente diminuite (13 cm), ma comun- que ancora non normali. Dunque la paziente non aveva ottenuto una risposta ematologica completa (Tabella V ). L’esame citogenetico rivelava una percen- tuale di metafasi Ph+ pari all’85% e quindi la risposta citogenetica ottenuta era solo mini- ma (Tabella V ). Ma soprattutto la paziente cominciava a manifestare eventi avversi di rilevanza maggiore. Pertanto la risposta clinica è stata giudica- ta non soddisfacente nonostante l’aumento EVOLUZIONE DELLA MALATTIA Dopo un mese di trattamento il numero di globuli bianchi appariva decisamente di- minuito, ma non rientrava ancora nel range della normalità. I livelli di emoglobina e di piastrine, invece, si erano normalizzati (Ta- bella III). Veniva inoltre registrata la persistenza di elevate percentuali di precursori leucocitari (Tabella IV ). La splenomegalia risultava lievemente migliorata, con dimensioni della milza pari a 15 cm e la tollerabilità alla terapia farma- cologica pareva buona, con una leggera ma- nifestazione avversa. Data la scarsità degli eventi avversi e dal momento che la paziente non presentava ancora una risposta ematologica completa, si è deciso di aumentare il dosaggio di far- maco, somministrando dunque 600 mg/die di imatinib. Gli esami effettuati dopo altri due mesi di trattamento hanno confermato la nor- Neutrofili 60% Linfociti 5% Monociti 0% Eosinofili 4% Basofili 5% Metamielocito 10% Mielocito 8% Promielocito 5% Cellule patologiche 3% Parametro Valore riscontrato Valori normali WBC 155.000/ml 4.000-10.000/ml Hb 10,5 g/dl 12-16 g/dl Plts 494.000/mm3 150.000-400.000/mm3 Tabella I Valori iniziali degli esami ematochimici della paziente Tabella II Formula leucocitaria iniziale della paziente Parametro Valore riscontrato Valori normali WBC 10.500/ml 4.000-10.000/ml Hb 12,9 g/dl 12-16 g/dl Plts 250.000/mm3 150.000-400.000/mm3 Tabella III Emocromo dopo un mese di trattamento con imatinib Neutrofili 65% Linfociti 10% Monociti 10% Metamielocito 5% Mielocito 10% Tabella IV Formula leucocitaria dopo un mese in trattamento con imatinib ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 19 L. Pezzullo cente risposta ematologica dopo un mese e la buona compliance al farmaco hanno por- tato alla decisione di incrementare la dose di imatinib. Tale decisione non ha inciso sulla risposta ematologica a 3 mesi (non otteni- mento della risposta ematologica per persi- stente splenomegalia) mentre è peggiorata la compliance della paziente al farmaco [2]. Questo ci ha indotto a non dosare la con- centrazione plasmatica del farmaco, essendo la paziente intollerante a 600 mg/die. Al terzo mese di terapia, anche le risposte degli esami di citogenetica e molecolare sono risultate minime e, per tale motivo, si è effet- tuato uno studio mutazionale che è risultato essere negativo (lo screening mutazionale dovrebbe essere riservato, secondo le racco- mandazioni ELN 2006 e le successive pub- blicazioni in merito, ai pazienti in fallimento terapeutico o risposta sub-ottimale [3]). del dosaggio di farmaco utilizzato, che ha invece causato effetti collaterali rilevanti per la paziente. La terapia con imatinib è stata dunque sospesa ed è stato iniziato un trattamento con nilotinib 800 mg/die. A tre mesi dall’inizio della nuova terapia i leucociti apparivano ulteriormente ridotti (WBC = 6.100/ml), così come le dimen- sioni della milza (11 cm). L’esame citoge- netico rivelava un cariotipo 46 XX su tutte e 20 le metafasi analizzate, mentre l’esame molecolare dava un valore del trascritto pari a 0,497. Date le ottime condizioni generali della paziente, si è deciso di proseguire la terapia con nilotinib. Dopo ulteriori tre mesi, l’emocromo è ri- masto sostanzialmente invariato, così come l’esame citogenetico e le dimensioni della milza. Il trascritto è invece diminuito di più di 3 logaritmi (PCR = 0,063), e dunque la paziente ha ottenuto una risposta molecolare maggiore (Tabella V ). Al nono mese di trattamento con nilotinib, il trascritto risultava non rilevabile alla PCR, condizione che descrive l’ottenimento della risposta molecolare completa (Tabella V ). Persistevano le ottime condizioni generali. Tali risultati sono stati confermati al tra- scorrere di tre ulteriori mesi e poi al diciotte- simo mese di trattamento con nilotinib. Nella Figura 1 viene schematizzato l’an- damento della risposta alla terapia. DISCUSSIONE Nel caso illustrato, presentando la paziente un rischio Sokal intermedio, la non soddisfa- Tipo di risposta Definizione Ematologica completa (CHR) y Globuli bianchi < 10 x 109/l y Basofili < 5% y Assenza di mielociti, mieloblasti, promielociti y Piastrine < 450 x 109/l y Milza non palpabile Citogenetica y Completa (CCgR) assenza del cromosoma Philadelphia y Parziale (PCgR) Philadelphia + compreso fra 1-35% y Minore (mCgR) Philadelphia + compreso fra 36-65% y Minima (minCgR) Philadelphia + compreso fra 66-95% y Nessuna (no CgR) Philadelphia + > 95% Molecolare y Completa(CMoIR) trascritto BCR-ABL mRNA non rintracciabile con RT-Q-PCR e/o nested PCR in due campioni consecutivi di sangue di adeguata qualità (sensibilità > 104) y Maggiore (MMoIR) Ratio BCR-ABL su ABL ≤ 0,1% della International Scale Tabella V Definizione di risposta ematologica, citogenetica e molecolare. Modificato da [1] RT-Q-PCR = Real time Quantitative Polymerase Chain Reaction Figura 1 Schema che illustra l ’andamento della malattia nel tempo in relazione al farmaco usato, sulla base del numero di cellule leucemiche e del livello di trascritto BCR-ABL N u m e r o d i c e ll u le le u c e m ic h e Nilotinib 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 10 11 10 12 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 R a tio B C R - A B L ( s e c o n d o la s c a la in te r n a z io n a le ) Diagnosi, pretrattamento o recidiva ematologica Risposta ematologica completa Risposta citogenetica completa Risposta molecolare maggiore Transcritto non determinabile (risposta molecolare completa) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6)20 Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib ABL rispetto alle altre chinasi PDGFR e Kit. Come conseguenza della sua attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione cellulare e induce la morte delle cellule leucemiche Ph+ dei pazienti affetti da LMC. La maggiore selettività del farmaco nei confronti della chinasi BCR- ABL si riflette in una buona efficacia cli- nica [6,7,8]. La tossicità cutanea è riportata tra i più comuni effetti collaterali di nilotinib, ma è essenzialmente di grado I/II e solo il 10 % dei pazienti necessita di sospensione [9]. Nilotinib ha una maggiore affinità di imati- nib per il sito di legame della tirosin chinasi. Inoltre, analogamente a imatinib, la capacità di tale farmaco di agire su pochi e selezio- nati bersagli, senza coinvolgere in manie- ra aspecifica molecole ubiquitarie a livello cellulare, ha permesso di ridurre gli eventi avversi. Un’altra importante caratteristica di nilotinib è quella di non presentare cross- intolleranza con la terapia di riferimento (imatinib): i pazienti che non tollerano il trattamento con imatinib non mostrano una particolare predisposizione all’intolleranza a nilotinib [10]. In conclusione,una preco- ce valutazione della risposta al trattamento con imatinib, ha condotto: 1) ad aumenta- re il dosaggio del farmaco, cosa alla quale la paziente è risultata intollerante; 2) allo switch precoce a nilotinib,TKi di seconda generazione. Ciò ha comportato una rapida risposta, anche molecolare, al trattamento, e una completa regressione degli effetti colla- terali di imatinib. Queste valutazioni cliniche e biologiche ci hanno indotto a sospendere il trattamen- to con imatinib e ad iniziare trattamento con nilotinib 800 mg/die, a cui la paziente ha risposto in modo ottimale (dopo 3 mesi: citogenetica normale e riduzione di 3 log della valutazione quantitativa del trascritto bcr/abl). Nilotinib è un inibitore di seconda gene- razione, ideato per una maggiore selettività e affinità di legame con il dominio chinasi- co di BCR-ABL: i legami a idrogeno tipi- ci di imatinib sono sostituiti da interazioni lipofiliche, che rendono la tasca di legame apparentemente meno soggetta a mutazio- ni. L’aggiornamento dei risultati di fase II ha evidenziato una notevole efficacia in 321 pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib. È stato riportato il 94% di risposte emato- logiche complete, nel tempo mediano di 1 mese, e il 59% di risposte citogenetiche maggiori, di cui il 44% complete nel tem- po mediano di 2,8 mesi di trattamento. La sopravvivenza globale stimata a 2 anni è dell’88%, e il 78% dei pazienti ha mantenuto a 2 anni la risposta citogenetica raggiunta [4]. Il 42% dei pazienti arruolati nello studio di fase II aveva una mutazione: i risultati, con un follow-up di 19 mesi, hanno dimo- strato un’incidenza sostanzialmente simile e non significativa di risposte tra mutati e non mutati [5]. Quindi, rispetto a imatinib, nilotinib è 30 volte più potente nell’inibire abl e presenta una maggiore affinità di legame - è cioè più specifico e selettivo - per la chinasi BCR- BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, 3. Saglio G, Apperley J et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51 2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2001; 344:1 031-7 3. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al; European LeukemiaNet. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood2006; 108: 1809-20 4. Kantarjian H, Giles F, Bhalla K N, Larson R A, Gattermann N, Ottmann OG et al. Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CMLCP) with imatinib resistance or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study. Blood2008; 112: abstr 3238 5. Hochhaus A, Kim D W, Martinelli G, Hughes T P, Soverini S, Branford S et al. Nilotinib Efficacy According to Baseline BCR-ABL Mutations in Patients with Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). Blood2008; 112: abstr 3216 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 21 L. Pezzullo 6. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O’Brien S, Wassmann B et al. Nilotinib in Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL. N Engl J Med 2006; 354: 2542-51 7. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, Jia T, Manley PW, Mestan J et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005; 65: 4500-05 8. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, Brüggen J, Cowan-Jacob SW, Ray A, et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005; 7: 129-41 9. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, Dorlhiac-Llacer P, Pasquini R, DiPersio J et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood2009; 113: 6322-9 10. Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br J Cancer 2006; 94: 1765-9 Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib Massimo Breccia 1 Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2 Caso clinico Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib Fausto Palmieri 1 Caso clinico Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib Luca Pezzullo 1 Caso clinico Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1