©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 23 Clinical Management Issues con rescue di cellule staminali da ottobre 1998 a febbraio 1999. A questo trattamento seguì una terapia con alfa-interferone ricombinante 6 milioni di unità/die, sospesa nell’aprile 2000 a causa dell’insorgenza di tossicità cutanea di grado III. Dopo 13 mesi con questa terapia non si era ottenuta alcuna risposta citogenetica (Ph+ = 60%). Nonostante la successiva tera- pia citoriduttiva con idrossiurea 2 g/die, il pa- ziente perse anche la risposta ematologica. CASO CLINICO Un uomo giungeva alla nostra osservazio- ne nell’agosto 1998, all’età di 32 anni, per leucocitosi persistente asintomatica (primo riscontro: aprile 1998). L’emocromo dimostrava leucocitosi (WBC = 50.000) con presenza di precursori della granulopoiesi nello striscio periferico. La biopsia ossea e lo studio del cariotipo permisero di porre diagnosi di leucemia mieloide cronica Ph+ (Ph+ = 100%) a basso rischio secondo Sokal. Si decise allora di intraprendere terapia con idrossiurea 3 g/die, con ottenimento di risposta ematologica completa dopo 2 mesi. In seguito il paziente venne avviato a un programma di terapia ICE ad alte dosi (un ciclo idarubicina 9 mg/mq, citarabina 3 g/ mq BID, etoposide 75 mg/mq + busulfano) Perché descriviamo questo caso? Nonostante le numerose e diversificate li- nee terapeutiche precedenti, è interessante notare come questo paziente abbia pre- sentato la risposta ottimale solo a seguito del trattamento con nilotinib Corresponding authorDott.ssa Ivana Pierri ipierri@unige.it Caso clinico Abstract Here we report a case of a 32-year-old man, who was diagnosed as having chronic myeloid leukaemia in 1998. After cytoreduction with hydroxyurea, the patient was submitted to high dose chemotherapy with haemopoietic stem cells rescue and reinfusion, and then he started therapy with IFNα without achievement of a cytogenetic response. On November 2000 he took imatinib 400 mg/day and he reached a complete cytogenetic response (CCyR) at 14 months, but not the major molecular response: therefore he was considered a sub-optimal responder according to European LeukemiaNet criteria of 2006. For this reason he increased imatinib dose to 800 mg/day, but after one year he lost CCyR. Considering the patient as a failure, at this time, he switched to second-generation tyrosine kinase inhibitor, nilotinib at the dose of 800 mg/day. After 3 months he reached complete CCyR and after 6 months the major molecular response, maintained until last molecular evaluation. Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, nilotinib Efficacy of nilotinib therapy in patient with CML diagnosed in pre-TKI era and resistant to imatinib CMI 2010; 4(Suppl. 6): 23-26 1 Clinica Ematologica, Ospedale S. Martino, Genova Ivana Pierri 1, Micaela Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1 Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6)24 Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib spetto a quelli in risposta ottimale, per cui si dovrebbe cambiare l’atteggiamento tera- peutico [2]. Il dosaggio plasmatico di imatinib (va- lutato con Blood Level Testing – BLT) al di sotto della soglia terapeutica, avrebbe potu- to supportare ulteriormente la decisione di incrementare il dosaggio del farmaco; tut- tavia all’epoca non era disponibile routina- riamente la valutazione delle concentrazioni plasmatiche di imatinib, e comunque, era poco verosimile una mancata aderenza alla terapia o un’eventuale interferenza farmaco- logica dal momento che il paziente non ha mai assunto altre terapie. I pazienti con risposta sub-ottimale pos- sono giovare di trattamento con dosi mag- giori di imatinib se non hanno sviluppato resistenze al farmaco. Attualmente, in base ai risultati ottenuti con gli inibitori di II generazione, l’incre- mento di dosaggio di imatinib a 800 mg/ die non è più indicato e, a tal proposito, se- condo un’informazione presentata al recente congresso 2010 dell’European Hematology Association, le linee guida ELN dovrebbero essere aggiornate nei prossimi mesi. Il nostro paziente, nonostante questa te- rapia, ha perso la risposta citogenetica, per cui si è presentato un altro fallimento; si è deciso pertanto di passare a inibitore tirosin- chinasico di II generazione, sempre secondo le linee guida ELN. Dopo avere valutato la presenza di eventuali mutazioni, si è scel- to nilotinib, perché il paziente era già stato sottoposto a diverse linee terapeutiche car- diotossiche, ed erano disponibili i risultati di efficacia e non tossicità cardiaca di que- sto farmaco sui pazienti resistenti a imati- nib, provenienti dallo studio CAMN2101. Secondo questi risultati, infatti, i pazienti trattati in seconda linea con nilotinib han- no una probabilità di mantenere la CCyR A novembre 2000 si iniziò terapia con imatinib mesilato 400 mg/die, ben tolle- rata con ottenimento di risposta ematolo- gica completa dopo 1 mese e citogenetica completa dopo 14 mesi con nested-PCR sempre positiva per il trascritto BCR-ABL p210 (b2a2). Ai successivi controlli trimestrali di biolo- gia molecolare, FISH e cariotipo, il pazien- te manteneva la CCyR e riduzione di due logaritmi del trascritto molecolare senza il raggiungimento della risposta molecolare maggiore, per cui a giugno 2007 si incre- mentò la dose di imatinib fino a 800 mg/ die (p210 = 0,46%). Ad aprile 2008 si verificavano il rialzo del trascritto BCR-ABL (p210 = 16,8%), la perdita della risposta citogenetica com- pleta (FISH = 20% e cariotipo Ph+ = 15%) in assenza di mutazioni, per cui si decise la sospensione di imatinib e il passaggio a ni- lotinib 800 mg/die. Dall’inizio di nilotinib: a 3 mesi il pazien- te otteneva risposta citogenetica completa e riduzione di 2 logaritmi (p210 = 0,178%), a 6 mesi raggiungeva la risposta molecolare maggiore, che mantiene tuttora. La terapia con nilotinib è ben tollerata, il paziente è sottoposto a controlli periodici di ECG ed ecocardiogramma sempre risultati nella norma. DISCUSSIONE Si è deciso di aumentare la dose di imati- nib in base alle linee guida ELN 2006, per cui l’aumento del trascritto molecolare, in qualsiasi momento dall’inizio della terapia, è da considerarsi una risposta sub-ottimale [1]. Nel 2008 Marin e collaboratori hanno dimostrato che i pazienti in risposta sub- ottimale hanno una prognosi peggiore ri- Terapia Dosaggio Periodo Risultati clinici Idrossiurea 3 g/die Ago 1998-set 1998 CHR ICE + busulfano Idarubicina 9 mg/mq, citarabina 3 g/mq BID, etoposide 75 mg/mq Ott 1998-gen 1999 CHR α-interferone ricombinante 6 MU/die Feb 1999-mar 2000 Ph+ = 60% Idrossiurea 2 g/die Apr 2000-ott 2000 Perdita CHR Imatinib mesilato 400 mg/die Nov 2000-mag 2007 CHR / CCyR Imatinib mesilato 800 mg/die Giu 2007-apr 2008 Perdita CCyR Innalzamento valori BCR- ABL Nilotinib 800 mg/die Mag 2008-ora CCyR / MMolR Tabella I Evoluzione dei trattamenti terapeutici somministrati al paziente e risultati ottenuti CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; ICE = idarubicina, citarabina e etoposide; MMolR = risposta molecolare maggiore; MU = milioni di unità; Ph+ = metafasi positive al cromosoma Philadelphia ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6) 25 I. Pierri, M. Bergamaschi, A. Cagnetta, A. Ghiso, M. Gobbi Figura 2 Secondo lo studio CAMN2101 nella terapia con nilotinib la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è del 64%. Modificata da [3] Figura 3 Secondo lo studio CAMN2101 l ’87% dei pazienti in terapia con nilotinib è vivo a 24 mesi di follow-up. Modificata da [3] Numero di pazienti = 321 Numero di fallimenti = 44 Figura 1 Secondo lo studio CAMN2101 nella terapia con nilotinib la CCyR (risposta citogenetica completa) permane a 24 mesi nell ’84% dei casi. Modificata da [3] Numero di pazienti = 141 Numero di fallimenti = 18 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 6)26 Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib con nilotinib ci ha permesso di ottenere una risposta ottimale in un paziente sottoposto a diversi regimi terapeutici e risultato resi- stente a tutti questi (trapianto autologo di cellule staminali, idrossiurea, interferone e imatinib). L’ottenimento di questa risposta rapida e duratura ci fa ritenere che verrà mantenuta nel tempo. a 24 mesi pari a 84% (Figura 1), e una pro- gression free survival a 24 mesi del 64% [3] (Figura 2) ed è stato calcolato che l’87% dei pazienti è vivo a 24 mesi di follow-up [3] (Figura 3). Il paziente, all’ultimo controllo di giugno 2010, presenta risposta molecolare maggiore (p210 = 0,002) e FISH negativa. La terapia BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20 2. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 4437-44 3. Kantarjian HM, Giles F, Bhalla KN, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib resistance or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study [abstract]. Blood 2008; 112: 1112 Abstract 3238 Nilotinib: inibitore selettivo per pazienti in fallimento o in risposta sub-ottimale ad imatinib Massimo Breccia 1 Terapia con nilotinib in un paziente con risposta sub-ottimale di tipo citogenetico a imatinib Fabio Stagno 1, Alessandra Cupri 1, Stefania Stella 2, Michele Massimino 2, Silvia Rita Vitale 2, Paolo Vigneri 2 Caso clinico Leucemia mieloide cronica: un caso di risposta sub-ottimale a imatinib trattato efficacemente con nilotinib Fausto Palmieri 1 Caso clinico Uso di nilotib a seguito di fallimento terapeutico con imatinib Luca Pezzullo 1 Caso clinico Efficacia della terapia con nilotinib in paziente con leucemia mieloide cronica esordita in epoca pre-TKI e resistente a imatinib Ivana Pierri 1, M. Bergamaschi 1, Antonia Cagnetta 1, Anna Ghiso 1, Marco Gobbi 1