©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 15 Clinical Management Issues ma congenita [1]. Proprio a causa di queste gravi manifestazioni emorragiche, l’AHA è gravata da un elevato tasso di mortalità che può raggiungere il 20% [1,2]. Tale situazione deve quindi essere prontamente riconosciuta e adeguatamente trattata per non incorrere in complicanze anche mortali. Caso ClInICo Una paziente di 76 anni, in terapia anti- coagulante orale da anni, venne ricoverata per grave anemizzazione e scompenso car- diaco congestizio. Dall’anamnesi patologica remota emergeva un quadro di cardiopatia valvolare reumatica mitralica sottoposta nel 1989 a sostituzione valvolare con protesi biologica + plastica tricuspidale complicata in fase acuta da stroke ischemico cardioem- bolico con residua sindrome extrapiramidale e successiva sostituzione nel 1996 di protesi IntroduzIone L’emofilia acquisita è dovuta allo sviluppo di autoanticorpi in grado di inibire determi- nati fattori della coagulazione. Si definisce emofilia acquisita di tipo A (Acquired He- mophilia A – AHA) la presenza di inibitori del fattore VIII in un paziente non prece- dentemente affetto da deficit di tale fattore. Questa situazione rappresenta un evento abbastanza raro (approssimativamente 1 caso per milione/anno), è più frequente nei pazienti anziani e può essere secondaria a patologie autoimmuni, malattie infettive, reazioni allergiche a farmaci, neoplasie ma- ligne, gravidanza [1,2]. Tuttavia, in circa il 50% dei casi non è possibile riconoscerne una causa scatenante. La manifestazione clinica più caratteristica è il sanguinamento massivo che coinvolge preferenzialmente la cute, le mucose e i tessuti molli, mentre rari sono gli emartri, sintomo peculiare della for- Corresponding author Dott.ssa Irene Ricca Specialista in Ematologia Irene_Ricca/OCS@ ospedalecottolengo.it Caso clinico abstract Acquired haemophilia A (AHA) is a rare disorder with a high mortality rate. It occurs due to autoantibodies against coagulation factor VIII (FVIII) which neutralise its procoagulant function resulting in severe bleeding. This disease may be associated with autoimmune diseases, malignancies, infections or medications and occurs most commonly in the elderly. Diagnosis is based on the isolated prolongation of aPTT which does not normalise after the addition of normal plasma along with reduced FVIII levels. Treatment involves eradication of antibodies and maintaining effective haemostasis during bleeding. We report a case of a 76-year-old patient with a history of haemorrhage with severe anaemia. The article describes difficulties and complexities of clinical and therapeutic management of the patient. Keywords: acquired haemophilia, coagulation factor VIII, activated partial thromboplastin time A case of serious bleeding CMI 2011; 5(Suppl 2): 15-19 1 SS Lungodegenza, Presidio Ospedaliero Cottolengo, Torino 2 SC Medicina Interna, Presidio Ospedaliero Cottolengo, Torino Irene Ricca 1, Marisa Coggiola 1, Silvia Destefanis 1, Claudio Pascale 2 un caso di grave diatesi emorragica ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)16 Un caso di grave diatesi emorragica 6,1 g/dl; Ht = 26%; MCV = 92 fl), valori piastrinici di poco inferiori rispetto ai limi- ti di norma (Plts = 124 × 106/l), non segni di sovradosaggio di acenocumarolo (INR = 2,2), significativo allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT ratio = 2,13). La gastroscopia aveva evidenziato pe- tecchie gastriche antrali con fini erosioni e mucosa bulbare facilmente sanguinante; la colonscopia era resa difficoltosa dalla pre- senza di voluminoso laparocele del colon discendente. Le indagini radiologiche (TC addome con mdc e colonscopia virtuale) non risultavano diagnostiche per foci occulti di sanguinamento. Nel corso del ricovero la paziente veniva sottoposta a terapia trasfusionale (fabbiso- gno di circa due unità di emazie concentrate prive di leucociti (ECPL)/settimana). In se- guito alla comparsa di melena veniva intra- preso trattamento empirico con sandostatina per via endovenosa ottenendo un transitorio miglioramento clinico e dei parametri coa- gulativi. Per quanto riguarda la terapia anti- coagulante è stato preferito l’uso dell’eparina a basso peso molecolare (EBPM) data la recidiva di sanguinamento proprio in oc- casione del tentativo di reintroduzione di acenocumarolo. Tuttavia, in corso di terapia anticoagulante con enoxaparina, si assisteva alla ricomparsa di numerosi ed estesi ema- tomi spontanei con nuova anemizzazione e sintomatologia dolorosa locale. Nonostante l’interruzione di ogni terapia anticoagulante nei giorni successivi si assisteva a un progres- sivo peggioramento della diatesi emorragica senza alterazioni del tempo di protrombina e grave anemizzazione. In considerazione della difficoltà trasfusionale della paziente, portatrice di gruppo sanguigno raro (gruppo A Rh-, fenotipo Rh Ccdee) e della compar- sa di anticorpi irregolari, si decideva di non trasfondere e di proseguire uno stretto moni- toraggio clinico e dei parametri bioumorali. Veniva poi eseguita consulenza ematologica e, nel sospetto di coagulopatia, venivano ese- guiti ulteriori accertamenti. I risultati di tali indagini sono riassunti in Tabella I. Era, inoltre, riscontrata positività per autoanticorpi anti-piastrine IgM. I test di Coombs diretto e indiretto risultavano ne- gativi. La presenza di un inibitore della coa- gulazione è stata diagnosticata tramite lo studio di miscela del plasma della pazien- te con plasma normale con un rapporto di 1:1. Questo test non ha corretto il tempo di mitralica biologica con protesi meccanica St Jude 27, fibrillazione atriale permanente a bassa penetranza ventricolare, con succes- sivo impianto di pacemaker (PM) definitivo VVIR, ipertensione arteriosa, broncopneu- mopatia cronica ostruttiva (BPCO) con interstiziopatia e cuore polmonare cronico, ulcera peptica, osteoporosi con cedimenti vertebrali in sede dorsale, anemia cronica con componente emolitica da protesi cardiaca. Non emergevano familiarità per disordini coagulativi, né pregressi episodi di sangui- namenti significativi. All’esame fisico si riscontravano numero- si ematomi diffusi a tutto il corpo, modesti edemi declivi. All’obiettività polmonare si segnalavano crepitii bibasali. Gli organi ipo- condriaci apparivano nei limiti. Gli esami ematici rilevavano una grave anemia normocromica normocitica (Hb = Indagine risultato Valori di riferimento Anticoagulante lupico (LAC) Positivo - Anticorpi anti-nucleo (ANA) Positivo 1:160 Pattern di fluorescenza: citoplasmatico - Anticorpi anti-DNA Negativi - Antigeni nucleari estraibili (ENA) Ab anti-RNP y Ab anti-Sm y Ab anti-SS-A y Ab anti-SS-B y Ab anti-Scl-70 y Ab anti-Jo-1 y Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo - - - - - - Ab anti-cellule parietali gastriche Negativi - Ab anti-muscolo liscio Negativi - Ab anti-mitocondrio Negativi - Ab anti-reticolina Negativi - Ab anti-LKM Negativi - Ab anti-tireoglobulina 29 U/ml 0-60 U/ml Ab anti-perossidasi 0 U/ml 0-60 U/ml Indagini coagulative di secondo livello Anticorpi antifosfolipidi IgG anti-cardiolipina y IgM anti-cardiolipina y IgG anti- y β2 glicoproteina IgM anti- y β2 glicoproteina IgG anti-protrombina y IgM anti-protrombina y 2,5 GPL/ml 21 MPL/ml 1,2 UI/ml 29 UI/ml 1 UI/ml 3 UI/ml 0-10 GPL/ml 0-7 MPL/ml 0-8 UI/ml 0-8 UI/ml 0-8 UI/ml 0-10 UI/ml Attività fattore VII 88% 50-129 Attività fattore II 66% 50-150 Attività fattore IX 42% 60-150 Attività fattore VIII 3% 55-150 Attività fattore XI 69% 60-150 Attività fattore XII 84% 50-150 Inibitori fattore VIII Presenti tabella I Risultati delle indagini ematiche eseguite 1 GPL = 1 μg di anticorpo IgG purificato; 1 MPL = 1 μg di anticorpo IgM purificato ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 17 I. Ricca, M. Coggiola, S. Destefanis, C. Pascale normale. Il trattamento deve prevedere una prima fase volta al ripristino dell’emostasi in caso di gravi episodi emorragici a cui deve necessariamente far seguito una terapia di tipo immunosoppressivo allo scopo di eli- minare il fattore causale della malattia stes- sa. Naturalmente, nel caso in cui si dovesse evidenziare una patologia sistemica respon- sabile del disordine coagulativo, questa dovrà essere prontamente trattata. Sono disponibili numerosi farmaci per controllare l’emorragia. Per limitare i san- guinamenti mucosi vengono proposti gli antifibrinolitici [3]. Nei pazienti con alto titolo di inibitore, può essere utilizzato il fattore VII attivato ricombinante. Questa molecola, mediante l’attivazione del fat- tore X direttamente sulla superficie delle piastrine attivate nella sede di lesione, è in grado di contrastare l’azione degli anticorpi inibitori presenti nei pazienti con emofilia acquisita, eludendo l’azione del fattore VIII e del fattore IX [1,4,5]. In pazienti con ini- bitori a basso titolo, invece, possono essere utilizzati i derivati del plasma o i concen- trati di fattore VIII ricombinante umano, a dosi sufficienti per saturare l’inibitore e così raggiungere livelli adeguati di fattore VIII [4]. Generalmente, può essere raggiunta una buona emostasi con livelli plasmatici di fat- tore VIII dal 30% al 50% [6,7]. Tuttavia, può essere molto difficile saturare gli autoanticorpi con il fattore VIII concen- trato a causa della variabilità della farmaco- cinetica degli inibitori stessi. Sebbene non vi siano studi prospettici randomizzati, possia- mo fare riferimento a studi clinici controllati per valutare il dosaggio del fattore VIII con- tromboplastina parziale attivato, suggeren- do così la presenza di inibitori specifici della coagulazione (Figura 1). Analisi quantitative hanno rilevato un ridotto livello di attività del fattore VIII e la presenza di inibitori del fattore VIII (Tabella I). Veniva pertanto posta diagnosi di emofilia acquisita di tipo A associata a positività LAC (anticoagulante lupico) e blanda positività per anticorpi anti-fosfolipidi. A causa della concomitante protesi mec- canica si preferiva non eseguire terapia con procoagulanti (es.: fattore VII attivato, concentrati di fattore VIII) per timore di un elevato rischio trombotico successivo al trattamento. Veniva bensì impostata terapia immunosoppressiva con metilprednisolone 1 mg/kg/die ed effettuato uno scrupoloso monitoraggio clinico con controllo gior- naliero dell’emocromo per una costante valutazione dei rischi/benefici di tale scel- ta terapeutica. Nelle settimane successive si assisteva a un graduale miglioramento dei valori di aPTT e dell’emoglobina con contestuale miglioramento clinico e netta riduzione della necessità trasfusionale. A circa un mese dal trattamento è stato possi- bile reintrodurre la terapia con EBPM, pur inizialmente solo a dosi profilattiche. Per la terapia immunosoppressiva a medio termine è stata introdotta azatioprina permettendo così una progressiva riduzione della terapia cortisonica sino a completa sospensione. A circa due mesi dalla diagnosi di AHA venivano ripetuti i test coagulativi che dimo- stravano un netto miglioramento dell’aPTT (ratio = 1,24) e una ripresa dell’attività del fattore VIII (59%) in assenza di inibitori specifici dimostrabili. Persisteva debole po- sitività LAC. dIsCussIone L’AHA rappresenta un evento raro ma grave e potenzialmente mortale [1,2]. La sua eziologia rimane incerta. In circa la metà dei casi, gli autoanticorpi diretti contro il fattore VIII si sviluppano senza alcuna causa identi- ficabile, mentre i restanti casi possono essere associati a malattie autoimmuni, infezioni, uso di farmaci, neoplasie [1,2]. La diagnosi può non essere di facile esecuzione e richiede test specifici di tipo emocoagulativo. In par- ticolare, la diagnosi di AHA va sempre so- spettata in caso di aPTT allungato che non si corregge dopo test di miscela con plasma Figura 1 Risultati del test di miscela. Il test è stato eseguito incubando in parti uguali il plasma della paziente con plasma normale rispettivamente per 30 minuti, 1 ora e 2 ore. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è espresso in secondi 40 42 44 48 52 54 2 h1 h30’Basale aP TT (s ec ) Tempo 46 50 Plasma (paziente/plasma normale con rapporto 1:1) 44,2 46,5 49,7 52,2 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)18 Un caso di grave diatesi emorragica terapia immunosoppressiva con un farmaco più maneggevole nel medio-lungo termine. La scelta di azatioprina è stata dettata pre- valentemente dalla buona esperienza clinica in altre patologie autoimmuni di tipo ema- tologico (anemia emolitica autoimmune, porpora trombotica idiopatica), ritenendo che un farmaco come ciclofosfamide potes- se essere poco maneggevole in una paziente ospedalizzata, a elevato rischio infettivo e con una concomitante cardiopatia. Infine, alcuni recenti studi hanno ipotiz- zato l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab) sia in monosom- ministrazione sia in associazione con altri agenti immunosoppressivi [1,4,8,9]. Tale molecola, infatti, agendo direttamente sul- le cellule produttrici degli inibitori, garan- tirebbe una rapida clearance anticorpale con conseguente miglioramento della crasi ematica [8]. Tuttavia, i dati in merito a tale trattamento nella AHA sono ancora pochi e in parte discordanti e necessiterebbero pertanto di essere convalidati nell’ambito di studi clinici controllati. Per questo motivo l’utilizzo di rituximab nel trattamento della AHA viene ad oggi considerato fuori indica- zione e non giustificato essendo disponibili più consolidate alternative terapeutiche. In effetti, nel caso della nostra paziente si era presa in esame anche tale ipotesi terapeutica ma solo nel caso in cui non si fosse ottenuto un significativo miglioramento dalla terapia cortisonica. In conclusione, l’emofilia acquisita è un’en- tità estremamente rara. La sua diagnosi ri- chiede esperienza clinica e competenza la- boratoristica. Il medico dovrebbe sospettare una diagnosi di emofilia acquisita in tutti i casi di sanguinamento inspiegabile per- sistente, soprattutto se a carico dei tessuti molli o delle mucose e in ogni paziente che presenta un prolungato tempo di trombopla- stina parziale attivata senza altra causa. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. centrato nell’ambito dell’emofilia acquisita. Secondo questi studi, può essere utilizzata una dose di carico variabile da 20 a 50 UI/kg seguita o da boli refratti (20-50 UI/kg ogni 6-8 ore) o da una dose di mantenimento in infusione continua (da 3 a 4 UI/kg/ora) [4- 7]. Nel caso qui descritto, il test Bethesda per il dosaggio degli inibitori non era im- mediatamente disponibile e pertanto, anche in considerazione delle comorbilità della pa- ziente, abbiamo preferito non somministra- re alcun fattore, monitorando la situazione clinica e i parametri coagulativi. La nostra esperienza ha dimostrato come, pur tenen- do sempre in considerazione le linee guida o le raccomandazioni terapeutiche derivan- ti dagli studi clinici, queste debbano essere comunque rivalutate alla luce del singolo caso nella sua complessità clinica. La nostra paziente, infatti, pur presentando numerosi ematomi muco-cutanei e saltuari episodi di melena, non appariva in immediato rischio di vita. D’altra parte, la paziente era porta- trice di una valvola meccanica, situazione notoriamente a elevato rischio tromboem- bolico, costretta a un allettamento forzato a causa di un vasto ematoma ulcerato alla coscia sinistra e affetta da cardiopatia valvo- lare. Pur presentando un gruppo sanguigno raro, disponevamo presso il centro trasfusio- nale di alcune unità di emazie concentrate compatibili in caso di peggioramento del quadro clinico. Queste considerazioni ci hanno portato a preferire un atteggiamento astensionistico in termini di terapia antie- morragica sperando in una pronta risposta al trattamento immunosoppressivo. In base alle recenti linee guida, infatti, la terapia immunosoppressiva con steroidi (1 mg/kg/ die per via orale per 4-6 settimane) o con ci- clofosfamide deve essere iniziata non appena accertata la diagnosi di AHA, con l’intento di bloccare la produzione di nuovi inibitori [2,4]. La nostra paziente ha risposto bene alla terapia immunosoppressiva con corti- costeroidi, pur manifestando dopo circa un mese di trattamento tutti gli effetti collaterali legati alla terapia (diabete mellito iatroge- no, irrequietezza, facies lunaris). Dopo aver ottenuto una buona clearance degli inbitori selettivi, si è pertanto scelto di modificare la ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 19 I. Ricca, M. Coggiola, S. Destefanis, C. Pascale BIBlIograFIa Shetty S, Bhave M, Ghosh K. Acquired hemophilia A: diagnosis, aetiology, clinical spectrum 1. and treatment options. Autoimmun Rev 2010; Nov 27 [Epub ahead of print] Franchini M, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. 2. Blood 2008; 112: 250-5 Fraser IS, Porte RJ, Kouides PA, Lukes AS. A benefit-risk review of systemic haemostatic agents: 3. part 1: in major surgery. Drug Saf 2008; 31: 217-30 Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, Ingerslev J, Kessler CM, Lévesque H et al. International 4. recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94: 566-75 Franchini M, Lippi G. Recombinant activated factor VII: mechanisms of action and current 5. indications. 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