©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 27 Clinical Management Issues Dagli esami ematochimici, invece, emer- gono una moderata anemia normocromica normocitica (Hb = 9,9 g/dl), iposodiemia (Na = 130 mEq/l) e insufficienza renale (creatinina = 1,4 mg/dl), ma soprattutto un importante incremento dei valori di lattato deidrogenasi (LDH = 987 UI/l) senza una causa apparente. L’elettrocardiogramma e la radiografia del torace non evidenziano alte- razioni di rilievo. Il paziente, nuovamente indagato, riferisce però un calo ponderale di circa 40 kg nell’ultimo periodo e quindi viene ricoverato con il sospetto di malattia linfoproliferativa o neoplastica (aumento LDH e calo ponderale). Il giorno successivo all’ospedalizzazione, dopo terapia con antiemetici e idratazione, le condizioni migliorano e vengono richieste gastroscopia, pancolonscopia, marker onco- logici (risulterà CEA = 10 ng/ml) ed ecogra- fia dell’addome (da cui emerge la presenza di steatosi epatica). Il pomeriggio del giorno stesso il pazien- te viene sottoposto a gastroscopia, a segui- to della quale viene riscontrata candidosi esofagea. In serata compare anche febbre Caso ClInICo Un uomo di 53 anni si reca in DEA (Di- partimento di emergenza e accettazione) per profonda astenia, malessere generale e un episodio di vomito alimentare. Nell’ultima settimana ha sospeso i farmaci antiperten- sivi a causa di ipotensione, è iporessico, ma non lamenta febbre, sudorazioni, dispnea o alterazioni dell’alvo o della minzione. In anamnesi riferisce diabete mellito in terapia ipoglicemizzante orale, sindrome nefrosica (mai indagata completamente), ipertensione arteriosa e anemia refrattaria; inoltre è stato un debole fumatore e in pas- sato uno sportivo a livello agonistico. La terapia domiciliare è: gliclazide 1 cpr × 3, ramipril 10 mg, nebivololo 1 cpr, amlo- dipina 10 mg, doxazosina 4 mg. In pronto soccorso viene sottoposto a vi- sita medica, nella quale non viene eviden- ziata alcuna alterazione di rilievo. Inoltre il paziente appare in ottime condizioni gene- rali, normopeso, con buon trofismo musco- lare e pressione arteriosa in ortostatismo = 110/70 mmHg. Corresponding author Dott.ssa Roberta Re roberta.re@tin.it Caso clinico abstract We report the case of a patient who presents subacute onset of interstitial pneumonia with rapidly progressive respiratory failure, sepsis and acute thrombotic complication. The diagnosis of the underlying pathology, the HIV infection, is made at the fifth day of hospitalisation, while the BAL allows also the detection of Pneumocistis jiroveci and CMV. Here we discuss the importance of an early diagnosis and the management of antibiotic and antithrombotic therapy in this kind of patients. Keywords: interstitial pneumonia, immunosuppression, thrombocytopenia The subacute onset of a bilateral interstitial pneumonia CMI 2011; 5(Suppl 2): 27-33 1 Medicina Interna II, Dipartimento Medico AOU “Maggiore della Carità” Novara Roberta Re 1 Una polmonite interstiziale bilaterale ad esordio sub-acuto ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)28 Una polmonite interstiziale bilaterale ad esordio sub-acuto Gli esami ematochimici mostrano i se- guenti risultati: PLTS = 67.000/mm3, WBC = 5.500/mm3, creatinina = 1 mg/dl, LDH = 1.759 UI/l, PCR = 15 mg/l, coagulazione e funzione epatica nella norma. Per cercare le cause di interstiziopatia si richiede l’ese- cuzione di antigene urinario della Legio- nella, ricerca di micoplasma, Pneumocystis (su espettorato), Citomegalovirus (CMV ), virus di Epstein-Barr (EBV ), anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (ENA), an- ticorpi anti-nucleo (ANA), anticorpi anti- citoplasma dei neutrofili (ANCA), immu- nocomplessi circolanti (ICC), frazione C3 del complemento, enolasi neurone-specifica (NSE), cytokeratin fragment (CYFRA) nel sospetto diagnostico differenziale anche di linfangite carcinomatosa con sovrainfezio- ne. Viene modificata la terapia antibiotica, sospendendo ceftriaxone e introducendo imipenem; prosegue però con levofloxacina a cui viene aggiunta azitromicina. Le condi- zioni però peggiorano rapidamente con una progressiva escalation di somministrazione di O2: Maschera Venturi (MV ) 40% 6 l/min → MV 50% → MV 60% 10 l/min. Alle ore 19.00 si registrano temperatura = 40 °C e PA = 90/60 mmHg, dunque si decide di proseguire l’infusione di liquidi (3.500 cc), antipiretici e O2. Alle ore 20.00 vengono rilevate temperatura = 41 °C e PA = 80/50 mmHg: si effettua quindi il fluid challenge test senza risultato, per cui all’idratazione vengono associate le amine (dopamina 5-6 μg/kg). Ma la saturazione non supera 88% in reservoir. In accordo con il collega rianima- tore consultato, il paziente incomincia l’uso della maschera a ventilazione continua po- sitiva C-PAP (PEEP = 7,5 cmH2O). Alle ore 24.00 i parametri misurati re- stituiscono i seguenti valori: PA = 100/70 mmHg, saturazione O2 = 94% in C-PAP, neurologicamente non presenta deficit, diuresi 1,700 ml dalle ore 8.00, FR = 28 atti respiratori/min. Al mattino il paziente persiste in condizio- ni di gravità invariate e dal laboratorio giun- ge la notizia della positività del test HIV; il paziente inizia quindi la terapia con trimeto- prim-sulfametossazolo ev e viene sottoposto presso la terapia intensiva all’esecuzione di lavaggio broncoalveolare (BAL) che darà esito di polmonite da Pneumocystis jiroveci e CMV. A causa della presenza di piastri- nopenia ingravescente al paziente non era stata somministrata terapia anticoagulante; l’ecocolordoppler degli arti inferiori risultava negativo per le patologie trombotiche. con brivido (38,6 °C), e dunque si decide di procedere alle emocolture; inoltre inizia terapia antibiotica con ceftriaxone 2 g ev e levofloxacina 500 mg per os. Il mattino dopo il paziente è ancora feb- brile, ma i parametri (pressione arteriosa, fre- quenza cardiaca, saturazione O2, frequenza respiratoria) sono nella norma. Nuovamen- te indagato, il paziente riferisce tosse secca senza febbre da circa un mese: vengono quindi richieste una TC torace per valutare l’eventuale presenza di patologia intersti- ziale, tubercolosi o patologia eteroplastica e la ricerca del virus HIV per il riscontro di candidosi esofagea. Il mattino successivo (4° giorno di ricove- ro) alle ore 8, dopo essersi alzato dal letto per recarsi in bagno, si accascia a terra senza per- dere coscienza, nega alcun sintomo eccetto importante astenia, ma i parametri biou- morali sono cambiati: pressione arteriosa (PA) = 140/70 mmHg; frequenza cardiaca = 120 battiti/min, saturazione O2 = 76% in aria ambiente (AA), frequenza respiratoria (FR) = 28 atti respiratori/min, temperatura = 38,2 °C. Viene somministrato O2 a bas- si flussi, con buona correzione dell’ipossia (saturazione O2 = 95%); l’ECG rileva ta- chicardia sinusale, mentre l’emogasanalisi evidenzia ipossia-ipocapnia con bicarbonati e lattati nella norma. Viene quindi richiesta TC torace in urgenza al DEA nel sospetto di malattia tromboembolica (paraneoplasti- ca?). L’esito della TC conferma la presen- za di piccola embolia polmonare a carico di un ramo tributario per il lobo inferiore sinistro, ma soprattutto mostra un quadro compatibile con pneumopatia interstiziale (Figura 1). Figura 1 TC torace del paziente al 4° giorno di ricovero: si evidenziano la presenza di una piccola embolia polmonare a carico di un ramo tributario per il lobo inferiore sinistro, ma soprattutto «diffuso incremento della densità parenchimale polmonare, bilateralmente, con risparmio esclusivamente delle regioni parenchimali submantellari; reperto compatibile con pneumopatia interstiziale. Sono presenti inoltre alcuni linfonodi mediastinici ingranditi, il maggiore dei quali localizzato lungo la riflessione aortica, ha maggior asse di 18 mm circa» ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 29 R. Re identificano pattern istologici e radiologici differenti [1]: y Nonspecif ic Inte rstitial Pneumonitis (NSIP); y Cr yptogenetic Organizing Pneumonia (COP); y Respiratory Bronchiolitis-associated Inter- stitial Lung Disease (RBILD); y Desquamative Interstitial Pneumonitis (DIP); y Lymphocytic Interstitial Pneumonitis (LIP); y Acute Interstitial Pneumonitis (AIP); y Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Dal punto di vista anatomo-patologico le lesioni possono evolvere in stadi e in mo- menti diversi nello stesso paziente, dando origine a quadri differenti ed evolutivi spesso in un continuum fino alla fibrosi polmonare [2]. Si passa quindi da un pattern infiam- matorio caratterizzato da lesioni a vetro smerigliato, aumentata opacità polmona- re senza distorsione dei vasi o dei bronchi prevalentemente localizzato in sede centrale (es. NSIP, DIP, COP) fino ad arrivare a un pattern fibrotico caratterizzato da infiltrati reticolonodulari, formazione di cisti fino alla formazione dell’honeycomb (nido d’ape) bila- terale, soprattutto in sede periferica e basilare con talvolta coinvolgimento della pleura (es. IPF, COP, sarcoidosi) [3]. Tra le cause più frequenti annoveriamo: cause occupazionali e ambientali: polveri y inorganiche (silice, asbesto, metalli pe- santi), organiche (grano, polveri di uccel- li), sostanze che provocano polmoniti da ipersensibilità; infezioni: virus, batteri, protozoi, funghi; y radiazioni: (la radioterapia per la cura dei y carcinomi al polmone e alla mammella); farmaci: antiaritmici (amiodarone), antip- y sicotici, alcuni antibiotici, chemioterapia (CT), statine; secondarie a malattie sistemiche, ad esem- y pio reumatologiche: lupus eritematoso sistemico (LES), sindrome di Sjogren, sclerodermia, artrite reumatoide (AR), dermatomiosite, sarcoidosi, sindrome di Goodpasture; altro: secondo alcune ipotesi la malattia da y reflusso gastro-esofageo (GERD); cause sconosciute definite “pneumopatie y interstiziali idiopatiche” (IIP). Tra i fattori predisponenti ricordiamo la O2-terapia ad alti flussi, il fumo e l’età. Durante la degenza nel Reparto di Ma- lattie Infettive, emerge un grave deficit dell’immunità cellulo-mediata (CD4 = 30 cell/μl); il paziente prosegue la terapia con fluconazolo 150 mg per os e trimetoprim- sulfametossazolo ev (20/100 mg/kg/die; 4 fl × 4) e steroidi (beclometasone 4 mg x 2). Per la positività ematica di DNA CMV, il paziente inizia una terapia con ganciclovir ev (5 mg/kg × 2/die; poi per os 900 mg 2 cpr) e ovviamente viene sottoposto a tera- pia antiretrovirale con atazanavir (400 mg) e raltegravir (400 mg × 2). Dopo 4 giorni dalla diagnosi di embolia polmonare, con aumento delle piastrine a valori > 75.000/ mm3 ha iniziato fondaparinux 7,5 mg 1 fl/ die. Durante la degenza ha eseguito anche TC encefalo e addome (fegato ingrandito, steatosico) e ricerca di lue, Toxoplasma gondii, HCV e HBV, risultati tutti negativi. Alla di- missione il paziente presenta WBC = 3.000 mm3 e LDH = 500 UI/l. DIsCUssIone Alla luce della gravità del quadro clinico ma soprattutto della velocità con cui si è in- staurato, sono rimasti, alla fine della fatidica giornata in cui il paziente si è repentinamen- te aggravato, alcuni quesiti aperti: sarebbe stato indicato utilizzare da subito y sulfametoxazolo/trimetoprim nelle pol- moniti interstiziali? Sarebbe stata indicata la terapia steroidea nell’interstiziopatia? riguardo alla profilassi antitrombotica: y sarebbe stato indicato proporre una profi- lassi in un paziente anemico ma affetto da sindrome nefrosica e in cui si sospettava una malattia neoplastica? riguardo alla terapia antitrombotica: alla y luce dei fattori di rischio (ventilazione non invasiva (NIV ) + sepsi) sarebbe stato indicato utilizzare mezzi meccanici in un paziente che aveva comunque già mani- festato l’evento tromboembolico? Qual è il cut-off piastrinico al di sotto del quale non è consigliato utilizzare la terapia an- ticoagulante? le patologie dell’interstizio Le patologie dell’interstizio (ILD) colpi- scono tipicamente il polmone a “zolle”: aree sane sono intervallate a zone con alveolite e flogosi interstiziale, fino a quadri di franca fibrosi. In base allo stadio della patologia si ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)30 Una polmonite interstiziale bilaterale ad esordio sub-acuto virus: virus respiratorio sinciziale, virus y parainfluenzali 1 e 3, adenovirus, virus influenzali, virus Coxsackie A, citome- galovirus, virus del morbillo, varicella- zoster virus. Per quanto riguarda la terapia, le polmo- niti interstiziali beneficiano dei comuni an- timicrobici, come riportato dalle linee guida [6-8], quali macrolidi e fluorochinoloni, ad esempio: claritromicina (500 mg ogni 12 h per os y o ev); levofloxacina (500-750 mg/die); y doxiciclina (100 mg ogni 12 h per os). y Polmoniti interstiziali da Pneumocistis jiroveci PC [7] è un patogeno opportunista che causa malattia solo quando le difese dell’ospite sono compromesse, più frequen- temente in presenza di deficit dell’immunità cellulo-mediata, che si verifica per lo più in corso di emopatie maligne, malattie linfo- proliferative, chemioterapia e AIDS [9]. Circa il 30% dei pazienti con infezione da HIV ha una polmonite da Pneumocystis come diagnosi di esordio dell’AIDS e più dell’80% dei malati di AIDS sviluppa questa infezione prima o poi in assenza di profilassi (Figura 2), di solito se le cellule T helper CD4+ sono < 200/ml (Tabella I). I sintomi di presentazione sono abba- stanza aspecifici: febbre, dispnea e tosse secca, non produttiva, che può evolvere in forma subacuta nel corso di diverse set- timane o decorrere acutamente nel giro di alcuni giorni. La radiografia del torace può evidenziare infiltrati peri-ilari bilaterali diffusi, ma nel 20-30% dei pazienti affet- ti risulta normale. La diagnosi richiede la dimostrazione istopatologica del microrga- nismo mediante colorazione con argento- metenamina, Giemsa, Wright-Giemsa, Grocott modificato, Weigert-Gram o colo- razione con anticorpi monoclonali, quindi sono necessari i campioni di escreato otte- nuti con l’espettorazione o con la bronco- scopia. La sensibilità media è del 60% per l’espettorato e del 90-95% per il BAL. La mortalità complessiva tra i pazienti ricove- rati va dal 15 al 20%. Per quanto riguarda la terapia, il farmaco di scelta è il trimetoprim-sulfametossazolo TMP-SMX 20/100 mg/kg/die in 4 dosi ev o per os per 21 giorni; è importante ricor- dare che nonsi deve ritardare l’inizio della terapia per timore che essa possa compro- Invece, a seconda dell’insorgenza, le ILD possono essere classificate in: acute: polmonite eosinofila, ipersensibilità, y allergia (farmaci, funghi, ecc), polmonite interstiziale idiopatica, causa infettiva; subacute: sarcoidosi, farmaci, sindromi y emorragiche, COP, LES, polimiosite, causa infettiva; croniche: IPF, sarcoidosi, istiocitosi a cel- y lule di Langerhans. Il sospetto diagnostico può essere for- mulato a seguito della rilevazione di un in- sieme di sintomi (che sono tutti aspecifici), dell’anamnesi e dei risultati di alcuni esami strumentali [4]. I sintomi che possono essere rilevati sono: febbricola, dispnea progressiva, toracoalgia atipica, tosse secca, emottisi, respiro sibi- lante. All’Rx torace possono essere evidenziati alterazioni reticolari bibasali, noduli fibrotici fino a nido d’ape. Ma l’Rx potrebbe anche essere negativa. L’ecocardiografia deve essere eseguita per valutare l’ipertensione polmonare. La TC ad alta risoluzione (HRCT) sta- bilisce entità e distribuzione, ed è in grado di effettuare la diagnosi differenziale: infatti può trattarsi di linfonodi mediastinici, ne- oplasia, enfisema. Può inoltre evidenziare la presenza di opacità a vetro smerigliato, opacità degli spazi aerei a chiazze prevalen- temente periferiche, un aumento sfumato della densità polmonare, un quadro retico- lare (maggiormente ai campi inferiori) con ispessimento dei setti interlobulari. Le aree a nido d’ape, le bronchiectasie da trazione e la fibrosi sottopleurica possono comparire a seconda dello stato della malattia. Inoltre deve essere eseguita la broncosco- pia con BAL e biopsia o brushing. Tramite spirometria è possibile rilevare un pattern restrittivo con riduzione di capaci- tà polmonare totale, volume residuo, FEV1 (volume espiratorio massimo in un secondo) e capacità vitale forzata. L’EGA può evidenziare ipossia e alcalosi respiratoria (ipossia soprattutto da sforzo) Può essere necessario eseguire anche una biopsia a cielo aperto. Tra le cause infettive è importante ricor- dare [4,5]: batteri: y Mycoplasma pneumoniae, Coxiel- la burnetii, Chlamydia pittaci, Chlamydia pneumoniae; miceti o protozoi: y Pneumocystis jiroveci (PCP); ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 31 R. Re Volutamente non si discute riguardo la scelta della terapia antiretrovirale in quanto di competenza specialistica e al di là degli scopi di questo articolo. Profilassi e terapia per il tromboembolismo venoso Riguardo al tromboembolismo venoso, le linee guida di American College on Chest Physicians del 2008 [13] danno l’indicazio- ne di sottoporre a profilassi antitrombotica i pazienti ricoverati con scompenso cardiaco congestizio o insufficienza respiratoria acuta o che sono allettati e che presentano uno dei seguenti fattori di rischio: neoplasia attiva, pregressa malattia tromboembolica, sepsi o malattia neurologica acuta o malattia in- fiammatoria intestinale. In questi pazienti è indicata la profilassi con eparina a basso peso molecolare, eparina non frazionata o fonda- parinux (grado 1A). Per saper quantificare il rischio trombotico al ricovero e al variare delle condizioni cliniche sarebbe opportuno mettere la diagnosi, perché le cisti persistono per settimane. In alternativa è possibile somministrare pentamidina 3-4 mg/kg ev una volta al gior- no, atovaquone 750 mg per os bid, trimeto- prim 20 mg/kg/die per os con dapsone 100 mg/die per os o clindamicina 300-450 mg per os qid con primachina 15 mg/die per os; tutti questi chemioterapici, però, sono gravati da maggiori effetti collaterali e da minor tollerabilità [12]. Di fondamentale importanza è l’uso dei corticosteroidi: soprattutto se la pressione arteriosa di ossigeno (PaO2) è < 70 mmHg (prednisone 40 mg/bid o suo equivalente per i primi 5 giorni, poi 20 mg/bid per i succes- sivi 5 giorni e infine 20 mg/die per tutta la durata del trattamento). I corticosteroidi ri- ducono l’ipossia, la necessità di intubazione e la fibrosi tardiva. La terapia di supporto è rappresentato dall’O2-terapia, e talora può essere neces- saria una PEEP per mantenere la PaO2 > 60 mmHg. Figura 2 Epoca di comparsa delle principali infezioni opportunistiche e neoplasie in relazione al declino dei linfociti CD4+ nel corso della malattia da HIV. Modificato da [10] alterazione Patogeni Grave ipogammaglobulinemia* Capsulati: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Neutropenia Pseudomonas aeruginosa, enterobatteriacee, Staphylococcus aureus, aspergillo Deficit dell’immunità cellulo-mediata: Conta CD4 < 500/μl Mycobacterium tuberculosis Conta CD4 < 200/μl Pneumocystis jiroveci, istoplasma, criptococco Conta CD4 < 50/μl Citomegalovirus, Mycobacterium avium intracellulare Tabella I Correlazione tra forma di immunodepressione e patogeni. Modificato da [11] * IgG sottotipi 2 e 4 costituiscono il 25% degli IgG totali. Deficit primitivi o acquisiti in sindrome nefrosica o enteropatia proteino-disperdente, malattie linfoproliferative causano grave ipogammaglobulinemia. I pazienti affetti da HIV producono Ig poco efficaci ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)32 Una polmonite interstiziale bilaterale ad esordio sub-acuto nimo i rischi emorragici rispetto a farmaci con più lunga emivita come fondaparinux. Per quanto riguarda le misure profilattiche meccaniche generalmente vengono indica- te in profilassi in pazienti che non possono essere sottoposti a terapia farmacologica [15]; poco si sa, invece, su coloro che hanno già manifestato l’evento: è ragionevole però pensare che un paziente che ha già una ma- nifestazione trombotica in atto sia sicura- mente a rischio e soprattutto se non viene sottoposto a terapia farmacologica possa giovarsi di questi presidi. In conclusione, il sospetto clinico e l’anamnesi precisa e approfondita possono salvare la vita ai nostri pazienti. Alcune volte ci lasciamo fuorviare da diagnosi precosti- tuite e non seguiamo un percorso mentale coerente. È indispensabile valutare tutte le ipotesi diagnostiche e analizzarle singolar- mente e ovviamente nella globalità di insie- me del paziente. DIsClosUre L’Autrice dichiara di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. valutare i pazienti ricoverati tramite tabelle di rischio, come ad esempio lo score di Gi- nevra [14] o lo score di Goldhaber, lo score Barbar, lo score FADOI Toscana-Campania. Con l’applicazione di tali score si sarebbe potuto in effetti aver conferma della non ne- cessità all’ingresso di somministrare terapia profilattica a questo specifico paziente. Per quanto riguarda il cut-off piastrinico, molto spesso viene indicata genericamente “piastrinopenia” per suggerire cautela nella somministrazione sia di profilassi sia di te- rapia nei pazienti piastrinopenici. General- mente viene indicato un cut-off di 50.000- 70.000 piastrine (sia per profilassi sia per terapia) e solamente nel caso di fondapari- nux la somministrazione non è indicata al di sotto di 50.000 piastrine, per cui la non somministrazione della terapia antitrombo- tica in questo paziente che ha manifestato una complicanza tromboembolica è stata una manifestazione di estrema prudenza in un paziente con piastrinopenia ingravescente (seppur ancora nel range consentito) che po- teva sviluppare una coagulazione intravasale disseminata in quanto settico. Ovviamente in questa categoria di pazienti può essere buona norma utilizzare farmaci a più breve durata d’azione proprio per ridurre al mi- BIBlIograFIa Travis W, Talmadge E, King Jr. American Thoracic Society/European Respiratory Society 1. International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. 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