©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 41 Clinical Management Issues megalia ed ectasia della vena cava superio- re. Il quadro clinico era chiaramente quello di uno scompenso cardiaco con importante componente destra. Tale situazione migliorò con l’utilizzo di elevate dosi di diuretico, che ridussero il peso corporeo di circa 17 kg in 12 giorni, ottenendo inoltre una normaliz- zazione degli indici di necrosi epatica. All’ingresso in DEA la conta leucocita- ria risultava aumentata, cioè pari a 14.970/ μl con eosinofili = 42% e conta assoluta = 6.290/μl. Dalla documentazione portata in un secondo tempo, il paziente presentava già una leucocitosi eosinofila (WBC = 17.200/ μl; eosinofili = 49% pari a 8.580/μl). La biopsia osteomidollare (BOM) di due anni prima mostrava una cellularità del 70% con riscontro di iperplasia matura mieloide a impronta eosinofila, CD34 < 2%. La ricerca con ibridazione fluorescente in situ (FISH) del riarrangiamento BCR-ABL risultava negativa. La conta eosinofila rimase eleva- ta nei controlli successivi raggiungendo il 60% dei leucociti totali pari a 9.600/μl, in Caso ClInICo Un paziente di 59 anni si presentò in DEA per edemi ingravescenti agli arti inferiori, palpitazioni e dispnea. Aveva una storia cli- nica di diabete mellito in terapia con ipo- glicemizzanti orali, ipertensione arteriosa, abuso alcolico e una diagnosi di ipereosi- nofilia fatta circa due anni prima, ma mai ulteriormente indagata. In Pronto Soccorso venne riscontrata una fibrillazione atriale a elevata penetranza e all’ecocardiografia una severa cardiopatia ipocinetica con netta riduzione della fra- zione di eiezione (25%); gli esami emato- chimici rivelarono un aumento della conta eosinofila. Durante la degenza si assistette a un pro- gressivo aumento delle transaminasi (glu- tammato-ossalacetato transaminasi o GOT = 2.152 U/l, glutammato-piruvato transa- minasi o GPT = 1.431 U/l) e della lattato deidrogenasi o LDH (1.779 U/l). L’ecografia addominale mostrò un’importante epato- Corresponding author Dott. Carlo Bussolino cbussolino@asl.at.it Caso clinico abstract We report a case of a 59-year-old Italian man with a history of alcoholic abuse and sustained peripheral blood eosinophilia since 2 years. He arrived at our hospital with progressive oedema, palpitations, dyspnea by heart failure. During hospital stay a diagnosis of CEL-NOS, heart failure and hepatitis C was made. Due to the severe hepatopathy and the mild HCV genotype, along with the therapeutic effect of interferon in chronic myeloid disorders, the patient was treated with PEG-interferon alpha-2a 180 μg weekly and ribavirin 1,000 mg daily. At the end of the treatment the patient showed an important decrease of eosinophil count, normalisation of liver enzymes and the absence of circulating HCV-RNA. Keywords: eosinophilia, chronic eosinophilic leukemia, hepatitis C Hypereosinophilia and hepatitis C CMI 2011; 5(Suppl 2): 41-45 1 S.O.C. Medicina A, “Ospedale Cardinal Massaia” ASL AT Carlo Bussolino 1, Valter Saracco 1 Ipereosinofilia ed epatite C ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)42 Ipereosinofilia ed epatite C latata con funzione sistolica moderatamente/ gravemente compromessa per diffusa ipoci- nesia più marcata a livello apicale e settale, l’assenza di rigurgito mitralico, una frazione di eiezione (FE) = 35%. La coronarografia selettiva refertò un tronco comune inden- ne, una lunga lesione calcifica ai limiti della criticità sull’arteria interventricolare ante- riore (IVA) e una stenosi critica ostiale di due rami marginali (Mo1 e Mo2) del ramo circonflesso (Cx). La rivascolarizzazione fu rimandata a un secondo tempo. La sierologia per il virus dell’epatite C (HCV ) risultò positiva, fu isolato un geno- tipo 2 con una carica virale notevolmente elevata (7.875.927 UI/ml) e il FibroScan® mostrò un quadro di iniziale cirrosi (stiffness = 15,8 kPa, cioè stadio di fibrosi = F4). Il paziente fu dimesso con dicumaroli- co, digossina, ACE inibitore, diuretico e insulina. Due mesi dopo, viste le diverse comor- bilità, il paziente fu sottoposto a biopsia endomiocardica che non rivelò un infiltrato eosinofilo, bensì un quadro compatibile con miocardite in fase di risoluzione; la Polyme- rase Chain Reaction (PCR) risultò positiva per Enterovirus 72. Nella stessa seduta fu eseguita rivascolarizzazione delle lesioni critiche. I test di funzionalità respiratoria risultarono nella norma. Completate le ulteriori indagini emato- logiche, venne posta diagnosi di leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata (CEL-NOS) in accordo con la classifica- zione delle neoplasie ematologiche World Health Organization (WHO) del 2008 [1] (Tabella I). Per limitare il lento ma progressivo au- mento della conta eosinofila, il paziente ri- cevette un dosaggio di 1 mg/kg di cortisone, che ebbe un effetto negativo aumentando ul- teriormente gli eosinofili a quote assolute di circa 14.000/μl. Considerando l’epatopatia, il genotipo del virus C e l’effetto terapeutico dell’interferone sui disordini mieloprolifera- tivi, venne intrapresa la terapia con PEG- interferone alfa-2a 180 μg/settimana più ribavirina 1.000 mg/die. Dopo un mese gli esami ematochimici mostrarono una nor- malizzazione degli indici di citolisi epatica, una riduzione del 50% della conta eosinofila e una lieve trombocitopenia. A fine terapia si ottenne la negativizzazione della carica virale, la persistenza della norma- lizzazione delle transaminasi e un’ulteriore riduzione della conta eosinofila (WBC = 5.940/μl; eosinofili = 29,8% cioè 1.770/μl). degli eosinofili maturi (Figure 1 e 2), assenza di mieloblasti, lieve fibrosi (grado 1) e rari linfociti interstiziali CD20+. L’analisi cito- genetica mostrò un’anormalità cariotipica 47 XY+m in 3/12 mitosi. Dal punto di vista cardiologico la ventrico- lografia sinistra evidenziò una cavità non di- Figura 1 La biopsia del midollo osseo con colorazione ematossilina-eosina e ingrandimento 10× evidenzia la presenza di iperplasia eosinofila e fibrosi Figura 2 La biopsia del midollo osseo con colorazione ematossilina-eosina e ingrandimento 10× evidenzia la presenza di ipercellularità e iperplasia eosinofila assenza di sintomatologia. Vennero esegui- te le ricerche di cause secondarie quali uova e/o parassiti fecali, sierologia per Toxocara canis, HIV e screening autoimmune, tutte risultate negative. L’identificazione del gene di fusione FI- P1L1-platelet derived growth factor receptor alpha (PDGFRα) e di BCR-ABL risulta- rono negative. La BOM mostrò una cellu- larità del 60% con un significativo aumento ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 43 C. Bussolino, V. Saracco tumori ematologici [1]. Una sottocategoria distinta è inclusa in questo sistema di clas- sificazione: la leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata. La diagnosi di eosinofilia idiopatica implica che sia l’eo- sinofilia secondaria sia quella clonale siano state escluse. La sindrome ipereosinofila (HES) è una sottocategoria del tipo idio- patico e la diagnosi richiede la presenza di una conta eosinofila nel sangue periferico di 1,5 × 109/l o maggiore e danno d’organo mediato da eosinofili. La valutazione di un’ipereosinofilia non dovuta a cause reattive o secondarie deve prendere in considerazione molteplici pos- sibilità diagnostiche [2]: ipereosinofilia associata a neoplasie mie- y loidi o linfoidi, positività del riarrangia- mento PDGFR o FGFR1; ipereosinofilia associata a neoplasie y mieloidi riportate nella classificazione WHO; CEL-NOS; y forme linfocito-mediate; y forme idiopatiche inclusa la sindrome y ipereosinofila. Attualmente le condizioni cliniche del pa- ziente sono buone, non ha più avuto episodi di scompenso cardiaco, la FE è migliorata raggiungendo il 40%. Il suo ritmo da fibril- lazione atriale persistente è tornato sinusale, la carica virale a 6 mesi di distanza continua a essere soppressa ma la quota di eosinofili a due mesi di sospensione dal trattamento è raddoppiata. Il follow-up è in corso. DIsCussIone L’eosinofilia è comunemente associata a un’ampia gamma di disordini non clonali e clonali. Operativamente viene classificata in: secondaria; y clonale; y idiopatica. y Nella maggior parte dei casi l’eosinofilia è reattiva associata a condizioni allergiche o autoimmuni, infezioni parassitiche, farmaci, immunodeficienza e disordini endocrini. L’eosinofilia clonale può accompagnare qualsiasi tumore mieloide definito dal si- stema di classificazione della WHO per i Leucemia mieloide acuta e disordini correlati Neoplasie mieloproliferitive Leucemia mieloide cronica, BCR-ABL1 positiva y Leucemia neutrofila cronica y Policitemia vera y Mielofibrosi primaria y Trombocitemia essenziale y Leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata y Mastocitosi y Neoplasie mieloproliferative, inclassificabili y Sindromi mielodisplastiche Citopenia refrattaria con displasia unilineare y Anemia refrattaria • Neutropenia refrattaria • Trombocitopenia refrattaria • Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello y Citopenia refrattaria con displasia multilineare y Anemia refrattaria con eccesso di blasti y Anemia refrattaria con eccesso di blasti 1 • Anemia refrattaria con eccesso di blasti 2 • Sindrome mielodisplastica con del(5q) isolata y Sindrome mielodisplastica, inclassificabile y Sindromi mielodisplastiche/ neoplasie mieloproliferative Leucemia mielomonocitica cronica y Leucemia mieloide cronica atipica, BCR-ABL1 negativa y Leucemia mielomonocitica giovanile y Sindromi mielodisplastiche/neoplasie mieloproliferative, inclassificabili y Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi • Neoplasie mieloidi e linfoidi associate a eosinofilia e anomalie genetiche Neoplasie mieloidi e linfoidi associate a riarrangiamento PDGFR y α Neoplasie mieloidi associate a riarrangiamento PDGFR y β Neoplasie mieloidi e linfoidi associate ad anomalie FGFR1 y Tabella I Classificazione dei tumori mieloidi. Modificata da [1] ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)44 Ipereosinofilia ed epatite C quale prurito, dolori osteo-articolari, astenia e febbre, arrivando a sintomi più specifici di danno d’organo cardiaco, polmonare, neuro- logico, gastrointestinale, ecc. Ovviamente la presenza di tale danno influirà sulla scelta e sulla tempistica della terapia. In assenza di sintomi la miglior decisione sarebbe quella di posticipare il trattamen- to. La presenza di un marker molecolare di sensibilità a imatinib è l’unico caso in cui un trattamento precoce sulla monoclonalità eosinofila evita l’evoluzione della malattia, puntando alla remissione clinica e moleco- lare completa. Alcuni Autori esprimono la propria opinione, non supportati dall’evidenza, sull’evitare un trattamento della forma asintomatica idiopatica in presenza di una conta eosinofila “non drammatica” (< 30.000/μl) [2]. L’infezione da virus dell’epatite C si as- socia a volte a disordini di tipo extraepatico quali malattie autoimmuni, crioglobulinemia mista, disordini linfoproliferativi che in alcu- ni casi evolvono in linfoma non Hodgkin di tipo B; studi italiani hanno confermato tale associazione [5]. Svariati casi di ipereosinofi- lia ed epatite C sono riportati in letteratura: tra le casistiche più importanti vi è quella di Tarantino, in cui nel 31% dei casi sono stati ritrovati infiltrati epatici eosinofili, dovuti soprattutto all’assunzione di farmaci più che al virus stesso [6]. I vari passaggi da seguire per raggiunge- re un diagnosi specifica sono riportati nella Figura 3. Tefferi e colleghi hanno elaborato un al- goritmo da seguire considerando lo striscio periferico, la biopsia osteomidollare, l’ana- lisi citogenetica e gli studi molecolari per l’identificazione di geni di fusione tra cui il FIP1L1-PDGFRα, capostipite di una se- rie di proteine di attività tirosin-chinasica implicate nella patogenesi di alcune delle forme mieoloproliferative che rispondono in modo significativo alla terapia con ima- tinib mesilato [2]. Nel 1912 Stillman fu il primo a descrive- re la leucemia eosinofila, ma solo nel 1996 Weide e collaboratori individuarono una sindrome mieloproliferativa caratterizzata da un marcato aumento di eosinofili con una fase acuta e cronica [3,4]. La distinzione tra CEL-NOS e la forma idiopatica spesso risulta arbitraria. La prima è a tutti gli effetti una malattia mieloproli- ferativa caratterizzata da una proliferazione monoclonale di eosinofili che dominano il quadro ematologico sullo striscio periferico e sul midollo osseo in maniera prolungata nel tempo associata alla presenza di una anormalità citogenetica. Entrambe le forme possono essere ac- compagnate da un danno tissutale che può essere il più eterogeneo possibile variando da una sintomatologia del tutto aspecifica Figura 3 Algoritmo diagnostico per l ’eosinofilia clonale o idiopatica. Modificato da [2] CEL-NOS = leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata; FISH = ibridazione fluorescente in situ; HES = sindrome ipereosinofila; PDGFR = Platelet-Derived Growth Factor Receptor; RT-PCR = Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction; TCR = T-Cell Receptor; WHO = World Health Organization Primo passo Screening del sangue periferico per FIP1L1-PDGFRα usando FISH o RT-PCR secondo passo Biopsia del midollo osseo con citogenetica Terzo passo Fenotipizzazione dei linfociti del sangue periferico e studio dei riarrangiamenti genici del TCR Tutti negativi Eosinofilia clonale associata a FIP1L1-PDGFRα Eosinofilia clonale con riarrangiamento di PDGFRβ Eosinofilia clonale con riarrangiamento di FGFR1 CEL-NOS o altra neoplasia mieloide definita dalla WHO Variante “linfocitica” dell’ipereosinofilia Eosinofilia idiopatica inclusa HES Mutazione presente Linfociti anomali o clonali presenti Traslocazione 5q33 presente Traslocazione 8p11 presente Altre anomalie o eccesso di blasti presenti ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 45 C. Bussolino, V. Saracco Un altro caso di ipereosinofilia fu sca- tenato dalla terapia con interferone beta [7]. Tuttavia è stato segnalato un solo caso di leucemia eosinofila cronica associata a epatite cronica HCV correlata [8]. In tale occasione il paziente era stato trattato in un primo momento con steroidi ottenendo un parziale beneficio; continuò poi con la terapia di associazione PEG-interferone e ribavirina. A causa dell’intensa astenia ri- dusse l’interferone con effetti deleteri sulla conta eosinofila e fu apparentemente per questo motivo che, pur avendo tutti i mar- ker di sensibilità a imatinib negativi, iniziò tale farmaco a elevato dosaggio ottenendo la remissione clinica e la normalizzazione della conta eosinofila. Nel nostro caso, come d’altronde in lette- ratura, l’associazione delle due patologie e il ruolo del virus C sull’ipereosinofilia non sono chiari. Un’unica terapia è riuscita per il momento a controllare le due entità no- sologiche verosimilmente con meccanismi differenti. Il follow-up continuerà fino a che il paziente non presenterà danni d’organo. La nostra scelta sarà quella di posticipare qualsiasi trattamento. DIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. BIBlIograFIa Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 1. World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008; 22: 14-22 Tefferi A, Gotlib J, Pardanani A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-2. of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clinic Proc 2010; 85: 158-64 Stillman RG. A case of myeloid leukemia with predominance of eosinophil cells. 3. Med Rec 1912; 81: 594 Weide R, Rieder H, Mehraein Y, Wolf M, Kaiser U, Seifart U et al. 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