©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 47 Clinical Management Issues La struttura dell’amiloide varia a secon- da che si tratti di una forma secondaria (amiloidosi AA, che si osserva in patologie infiammatorie, autoimmuni, infettive o ne- oplastiche) o di una forma primitiva, spesso associata al mieloma multiplo soprattutto di tipo micromolecolare, detta AL (amiloide a catene leggere) perché le fibrille sono forma- te dal frammento N-terminale di una catena leggera immunoglobulinica monoclonale, prodotta da un clone plasmacellulare neopla- stico; l’amiloidosi da catene leggere (AL) è la forma più comune di amiloidosi sistemica nei Paesi occidentali, con un’incidenza stimata di 0,9 per 100.000 persone-anno [3]. Le stesse caratteristiche molecolari delle catene leggere amiloidogeniche sono, alme- no in parte, responsabili del tropismo d’or- gano dei depositi d’amiloide e, per la loro variabilità (sono infatti costituite dalla por- zione variabile della catena leggera immu- noglobulinica) determinano manifestazioni sintomatologiche e cliniche multiformi e peculiari a seconda dei tessuti e degli organi interessati [1]. IntroduzIone Amiloidosi sistemica L’amiloidosi è una patologia sistemica o localizzata, caratterizzata da accumulo extra- cellulare di amiloide, sostanza proteica fibril- lare omogenea e amorfa al microscopio ot- tico. Dopo colorazione con Rosso Congo al microscopio a luce polarizzata, a causa della sua struttura fibrillare, appare birifrangente assumendo un colore “verde mela” [1]. Mentre la deposizione localizzata di so- stanza amiloide gioca un importante ruolo patogenetico nell’evoluzione di gravi pato- logie quali il morbo di Alzheimer (placche contenenti beta-proteina) e il diabete mel- lito (presenza di amilina nelle isole del Lan- gerhans), nelle forme sistemiche vengono coinvolti più organi. I tipi principali sono quattro [2]: amiloidosi ATTR; y amiloidosi Abeta2M; y amiloidosi AA; y amiloidosi AL. y Corresponding author Dott.ssa Erica Delsignore eridelsi@tiscali.it Caso clinico Abstract A 72-year-old woman was admitted to our Department for syncopes, diarrhoea, and weight loss. We suspected the diagnosis of systemic amyloidosis after the detection of macroglossia and periorbital purpura, despite the biopsy of the previous year, that resulted negative for amyloid substance. We confirmed the diagnosis after the histological evidence of deposits of amyloid in bone marrow and the clinical evidence of pneumatosis of bladder wall. Chemotherapy improved only temporarily clinical condition. Keywords: amyloidosis, pneumatosis of bladder wall, λ chains, k chains Systemic amyloidosis and pneumatosis of bladder wall CMI 2011; 5(Suppl 2): 47-54 1 SC Medicina Interna. Ospedale S. Andrea, Vercelli 2 SC Anatomia Patologica. Ospedale S. Andrea, Vercelli 3 SC Laboratorio Analisi. Ospedale S. Andrea, Vercelli 4 SC Radiologia. Ospedale S. Andrea, Vercelli Erica Delsignore 1, Luciano Bellan 1, Maria Cristina Bertoncelli 1, Roberto Cantone 1, Margherita Francese 1, Luigi Olivetto 1, Annamaria Varese 1, Paola Migliora 2, Giovanna Patrucco 3, Riccardo Vigone 4 Amiloidosi sistemica e pneumatosi vescicale ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)48 Amiloidosi sistemica e pneumatosi vescicale Nell’eziologia infettiva, tra i patogeni chia- mati in causa più frequentemente si trova- no: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes, Staphylococcus aureus, Proteus, Clostridium perfringens, Candida albicans [8]. Il meccanismo di formazione del gas nella parete della vescica è controverso; nel diabe- tico scompensato è attribuito all’iperglicemia e alla glicosuria che inducono proliferazione di batteri fermentanti il glucosio, con for- mazione di CO2; nei non diabetici possono costituire un substrato per la produzione di gas il lattulosio urinario e le proteine dei tessuti necrotici [5,7]. Manovre strumentali quali la cistoscopia a elevata pressione di irrigazione, contem- poraneamente alla presenza di un’area di resistenza ridotta di parete, quindi più sen- sibile a traumi, potrebbero creare soluzioni di continuo e causare infiltrazione di aria nella parete vescicale [9]. Contribuiscono poi al passaggio di gas nella parete del viscere l’infiammazione locale e l’aumento della pressione endo- luminale dovuta a processi ostruttivi, che provocano necrosi tissutale su base ische- mica, buon terreno di coltura per batteri produttori di gas. CAso ClInICo La Signora G. di 72 anni veniva ricoverata il 13/01/2010 presso la nostra SOC (strut- tura operativa complessa) per sincopi reci- divanti, calo ponderale di circa 50 kg nell’ul- timo anno e diarrea cronica protratta da 18 mesi e peggiorata nelle ultime settimane. Nel 2009 era stata indagata con colonscopia il cui unico reperto era di diverticolosi intestinale; una recente esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS) mostrava un quadro endoscopico nella norma. All’anamnesi remota la paziente riferiva istero-annessiectomia a 47 anni per fibro- matosi uterina, exeresi di lipoma cervicale; ipertensione arteriosa anamnestica ormai non trattata per costante riscontro, duran- te tutta la degenza, di ridotti valori tensivi; polineuropatia sensitivo-motoria; sindrome dell’intestino irritabile nota da anni, ma ag- gravatasi nell’ultimo anno, dalla morte del coniuge. Al momento del ricovero (13/01/2010) la paziente presentava scadimento delle condizioni generali, peso = 55 kg, pressio- ne arteriosa (PA) = 105/60 mmHg, attività Pneumatosi cistica vescicale La pneumatosi cistica vescicale (PCV ) è una rara condizione, descritta per la prima volta nel 1882 da Keyes e caratterizzata dal- la presenza di bolle di gas nella parete del viscere [4]. L’eziologia può essere traumatica, infetti- va o ricondotta a fistole vescico-intestinali, vescico-vaginali o vescico-cutanee. Situazioni predisponenti sono il diabe- te mellito (presente in almeno il 50% dei pazienti con PCV ), la vescica neurologica, la nefrolitiasi, l’alcolismo, la malnutrizione, le malattie ematologiche e altre condizioni debilitanti [5-7]. Altre situazioni che sono state associate alla PCV includono l’insufficienza renale terminale, il trapianto renale, l’infarto renale, il lupus eritematoso sistemico e l’utilizzo di agenti immunosoppressori quali ciclofosfa- mide e corticosteroidi [6]. Parametri risultati Valori normali WBC 13.570/mm3 4.500-11.000/mm3 Hb 12,4 g/dl 11,5-15,5 g/dl Plts 175.000/mm3 130.000-400.000/mm3 Neutrofili 96% - Linfociti 2% - Monociti 1% - Creatinina 1,55 mg/dl 0,6-1,1 mg/dl Na+ 143 mmol/l 135-145 mmol/l K+ 3,3 mmol/l 3,5-4,5 mmol/l Ca++ 9,3 mg/dl 8,5-10,5 mg/dl Cl- 101 mmol/l 100-108 mmol/l Proteinuria delle 24 ore 1.000 mg/die < 150 mg/die Sodiuria 139 mmol/24 ore 40-220 mmol/24 ore Potassiuria 47 mmol/24 ore 20-125 mmol/24 ore Bilirubina totale 0,3 mg/dl < 1 mg/dl AST 10 U/l 8-37 U/l ALT 20 U/l 10-65 U/l GGT 11 U/l 5-70 U/l Fosfatasi alcalina 71 U/l 40-150 U/l Lipasi 72 U/l 114-286 U/l Proteine totali 49 g/l 64-83 g/l Albuminemia 24,4 g/l 33,6-52,8 g/l ProBNP 8.295 ng/l 0-85 ng/l Troponina 0,1 ng/ml 0-0,05 ng/ml PCR 3,0 mg/l < 8 mg/l Fattore reumatoide 8,0 UI/ml < 20 UI/ml TSH 1,57 μUI/ml 0.4-4 μUI/ml PTH 5,2 pmol/l 0,9-8 pmol/l PRL 116 ng/ml 1,9-25 ng/ml Cortisolo 455 nmol/l 138 -690 nmol/l Elastasi fecale 187 μg/g di feci ≥ 200 μg/g di feci tabella I Risultati degli esami di laboratorio effettuati alla paziente al momento del ricovero ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; GGT = gamma glutamiltransferasi; Hb = emoglobina; PCR = proteina reattiva; Plts = piastrine; PRL = prolattina; ProBNP = pro-Brain Natriuretic Peptide; PTH = paratormone; TSH = ormone tireostimolante; WBC = globuli bianchi ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 49 E. Delsignore, L. Bellan, M. C. Bertoncelli, R. Cantone, M. Francese, L. Olivetto et al e si evidenziava un blocco atrio-ventricolare (BAV ) di I grado, con sovraccarico ventri- colare sinistro e bassi complessi nelle deri- vazioni periferiche. L’ECG secondo Holter mostrava un ritmo sinusale con trend della frequenza cardiaca piatto, battiti extrasi- stolici sopraventricolari (BESV ) isolati e alcuni battiti condotti con blocco di branca sinistra (BBsx); non erano rilevate pause patologiche. All’Rx torace non sono state evidenziate lesioni pleuroparenchimali con caratteri- cardiaca valida, ritmica, frequenza cardiaca (FC) = 60 battiti/min, pause apparente- mente libere, murmure vescicolare presente ubiquitariamente, addome lievemente glo- boso, trattabile non dolente né dolorabile alla palpazione superficiale e profonda, organi splancnici non apprezzabili, edemi declivi improntabili con fovea, porpora periorbitaria e macroglossia. Venivano dunque eseguiti alcuni esami di laboratorio, da cui si ottenevano i risultati elencati in Tabella I. L’elettroforesi sieroproteica, oltre all’ipoal- buminemia (Tabella I), rilevava anche ipo- gammaglobulinemia, a seguito della quale si decideva di eseguire il dosaggio delle im- munoglobuline sieriche (IgG, IgA, IgM) e delle catene leggere libere. Mentre le prime risultavano nella norma, le catene k libere apparivano lievemente sopra i limiti della norma (23 mg/l per range della norma = 3,3-19,4) e le catene λ libere mostravano un netto aumento (191 mg/l per valori normali = 5,71-26,3). Risultavano inoltre alterati il rapporto k/λ = 0,12 (vn = 0,26-1,65) e la β2-microglobulina = 4,8 mg/l (vn = 0,8-2,4), mentre si rivelava assente la proteinuria di Bence-Jones. Gli elevati valori di proBNP (pro-Brain Natriuretic Peptide) e troponina suggerivano un coinvolgimento cardiaco. La ricerca per i marker CEA, CA 19.9, alfafetoproteina, CA 15.3 risultava negati- va; anche i valori di β2-glicoproteina 1 IgG e IgM e degli anticorpi anti-cardiolipina apparivano nella norma. Diversi anticorpi cercati risultavano assen- ti o comunque nel range della normalità: LAC (anticorpi lupici); y anti-gliadina; y anti-transglutaminasi; y anti-endomisio; y ENA (anti-antigeni nucleari estraibili); y ANA (anticorpi anti-nucleari); y anti-HIV. y Il Toxo test era negativo per infezioni in atto o pregresse, mentre la ricerca per gli anticorpi anti-CMV (anti-Citomegalovirus) rivelava una pregressa infezione. L’urinocoltura risultava positiva per E. coli, mentre si rivelavano negativi gli esami co- proparassitologico e coprocolturale; il basso valore di elastasi fecale (Tabella I) indicava insufficienza esocrina moderata. La ricerca di grassi fecali risultava negativa. All’elettrocardiogramma (ECG) il ritmo sinusale risultava alla frequenza di 55 bpm, Figura 1 Esame istologico effettuato sulla paziente: la colorazione con Rosso Congo mostra depositi midollari di sostanza amiloide intracitoplasmatica. Depositi a livello del midollo osseo sono dimostrabili solo nel 30% dei casi Figura 2 Esame istologico effettuato sulla paziente: sono visibili catene leggere λ a espressione intracitoplasmatica stiche radiologiche di evolutività e l’ombra cardiaca è risultata nei limiti. All’ecocardiogramma sono state trovate: marcata ipertrofia ventricolare sinistra, au- mentata ecoriflettenza a vetro smerigliato, ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)50 Amiloidosi sistemica e pneumatosi vescicale tra- ed extraepatiche e il dotto di Wirsung non erano dilatati, ma si evidenziava una piccola falda liquida epato-pancreatica. La colecisti appariva normodistesa, e presentava numerosi calcoli, uno dei quali localizzato in sede infundibolare. La TC encefalo eseguita il 22/01/10 non evidenziava segni di espansi né accumuli anomali del liquido di contrasto. Le strut- ture della linea sagittale mediana risultava- no in asse. La TC torace e addome con mdc effettua- ta il 22/01/10 rivelava addensamenti polmo- nari flogistici al segmento posteriore del lobo inferiore destro, al segmento postero-basale controlaterale e in sede paraortica; vi era una minima quantità di liquido pericardico. Si evidenziavano inoltre ipodensità dei tessuti lassi, come nei quadri disprotidemici, mi- nima falda liquida periepatica, perisplenica e pericolecistica, fegato regolare per forma e dimensioni con formazione angiomatosa al passaggio VI-VII segmento in sottoglis- soniana, analoga formazione in retrocavale al VI segmento e falda aerea in corrispon- denza delle pareti vescicali riferita a pneu- matosi cistica. Dalla enteroTC si scopriva un tenue e diffuso ispessimento delle pareti del picco- lo intestino con aumento dell’enhancement dopo somministrazione di mdc per possibile accumulo parietale di amiloide. Si decideva di trattare la polmonite a foco- lai multipli con la combinazione di antibio- tici levofloxacina + tazobactam/piperacillina e si otteneva in questo modo una completa guarigione. Per la comparsa di ritenzione urinaria, secondaria a vescica neurologica, la pazien- te veniva sottoposta a visita urologica, con conferma ecografica del quadro di enfisema vescicale («bolle aeree ai quadranti supe- riori delle pareti vescicale, della cupola e intramurali») già evidenziato dall’indagine TC, e a posizionamento di catetere vesci- cale (Figura 3). Veniva posta l’indicazione a effettuare biopsia vescicale, poi mai eseguita per la contemporanea presenza di infezione delle vie respiratorie e per lo scadimento generale delle condizioni della paziente. Si arrivava pertanto alla diagnosi di ami- loidosi sistemica AL con pneumatosi ve- scicale associata. Come raccomandato dalle linee guida per la terapia dell’amiloidosi si- stemica AL, alla paziente è stata attribuita una classe di rischio elevato, per essere inclu- si nella quale è sufficiente che sia soddisfatta una delle seguenti condizioni [10]: atrio sinistro moderatamente dilatato, ver- samento pericardico circonferenziale di lieve entità senza segni di impegno, lieve insuffi- cienza mitralica e tricuspidalica. La presenza di catene leggere libere, in assenza di picchi dimostrabili all’elettro- foresi sieroproteica, è stata indagata con biopsia osteomidollare e mieloaspirato: il primo esame ha rivelato un midollo nor- mocellulare con plasmocitosi interstiziale del 15%, con espressione esclusiva di catene leggere λ e focali depositi di sostanza ami- loide (Figure 1 e 2). Dalla citofluorimetria è emerso un quadro di midollo normoma- turante senza alterazioni immunofenoti- piche, mancata evidenza di popolazione B clonale e presenza di quota plasmacellulare dell’1,7%. L’anno precedente alla paziente era stato già posto il sospetto di tale patologia in altra sede, ma la biopsia del grasso periombelicale allora eseguita aveva dato esito negativo per la ricerca di sostanza amiloide, quindi questa ipotesi era stata abbandonata. Per l’improvviso presentarsi di algia addo- minale di modica entità è stata eseguita Rx diretta addome con evidenza di sottile ban- da aerea disposta a semicerchio in regione ipogastrica con sospetto di lesione occupante spazio in regione pelvica o possibile falda di perforazione retroperitoneale. C’era però un’evidente discrepanza tra quadro radiologico e obiettività di addome trattabile, senza aggravamento alla palpazio- ne della dolenzia spontanea, con presenza di peristalsi. Si decideva allora di effettuare una ri- sonanza magnetica al pancreas, che però non metteva in luce significative alterazioni morfologiche e di segnale; le vie biliari in- Figura 3 Falda aerea in corrispondenza delle pareti vescicali riferita a pneumatosi cistica ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 51 E. Delsignore, L. Bellan, M. C. Bertoncelli, R. Cantone, M. Francese, L. Olivetto et al zione: epatomegalia, splenomegalia, diarrea e sindrome da malassorbimento, porpora cutanea, macroglossia, emorragie cutanee e mucose, insufficienza renale o glomerulone- frite, trombosi della vena renale, sincopi e ipotensione, scompenso cardiaco congestizio e neuropatia periferica [3]. Tale variabilità di sintomatologia è dovuta alle caratteristiche molecolari delle catene leggere amiloidoge- niche presenti. La diagnosi si basa sull’osser vazione dell’accumulo di sostanza amiloide negli or- gani bersaglio o più comunemente nel gras- so periombelicale o a livello rettale, mentre depositi a livello del midollo osseo sono di- mostrabili solo nel 30% dei casi [3]. La dimostrazione di sostanza amiloide in un sito sommata al coinvolgimento clinico di altri organi è sufficiente a porre diagnosi di amiloidosi sistemica [2]. Il successivo passo, la determinazione cioè del tipo di amiloide, indirizza la terapia: spesso già le caratteristiche cliniche pos- sono orientare verso l’una o l’altra forma di amiloidosi sistemica, ma una diagnosi certa si ottiene saggiando con tecniche di immu- noistochimica e con antisieri anti-catene k e λ i frammenti bioptici degli organi coin- volti [2]. Il dosaggio immunonefelometrico del- le catene leggere libere e del loro rapporto costituisce un utile strumento di conferma biochimica in affiancamento all’immunofis- sazione elettroforetica nella diagnosi di ami- loidosi AL primitiva o associata a discrasie plasmacellulari [11]. In pazienti con amiloidosi sistemica AL dovrebbe essere evidenziabile una discrasia plasmacellulare monoclonale con overpro- duzione di catene leggere k o, più frequen- temente, λ nel midollo osseo, nel sangue o nelle urine; approssimativamente nel 10- 15% dei pazienti l’amiloidosi sistemica AL è associata al mieloma multiplo [12] e non sempre la distinzione tra la forma primitiva e quella secondaria è di facile attuazione, soprattutto nei casi di amiloidosi associata a mieloma micromolecolare [13]. L’attuale razionale terapeutico alle amiloi- dosi sistemiche è basato sulla possibilità di regressione della disfunzione d’organo qua- lora i depositi di amiloide vengano riassorbiti e la sintesi del precursore amiloidogenico ridotta o annullata. Pertanto, al momento attuale, la terapia dell’amiloidosi AL consiste nell’eradicazione del clone plasmacellulare produttore e nella conseguente rapida ridu- zione delle catene leggere circolanti [10]. NT-proBNP ( y N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide) > 332 ng/l (o BNP superiore al limite di riferimento) e cTnI (troponina I cardiaca) > 0,1 ng/ml o cTnT (troponina T cardiaca) > 0,035 ng/ml; aritmie ventricolari ripetitive all’ECG di- y namico secondo Holter non corrette dal trattamento con amiodarone; performance status (ECOG) ≥ 3, a meno y che non sia determinata da interessamento del sistema nervoso periferico. Nel nostro caso erano soddisfatte due condizioni su tre. Come da protocollo, in quanto paziente ad alto rischio con amiloidosi sistemica, è stata trattata con terapia attenuata con melfalan e desametasone (MDex-a). Lo scadimento progressivo delle condizio- ni generali della paziente, legato a grave ano- ressia, nausea, vomito e sintomi dispeptici persistenti, rendeva necessario un supporto nutrizionale integrativo parenterale. Alla luce della diagnosi di amiloidosi con verosimile coinvolgimento sistemico, alla ri- soluzione della polmonite a focolai multipli, dal 2/02 al 5/02/10 veniva trattata con ciclo di melfalan e desametasone (melfalan 0,22 mg/kg/die per os e desametasone 20 mg/die nei giorni nei giorni 1-4 [10]). A fronte di un iniziale miglioramento soggettivo, con riduzione di diarrea, nausea e vomito, si è assistito però a un peggioramen- to del quadro laboratoristico con aumento di proBNP (22.987 ng/l), di troponina (0,21 ng/ml), delle catene leggere libere plasma- tiche (catene k libere = 19 mg/l e catene λ 215 mg/l) e comparsa della proteinuria di Bence-Jones. Un Rx addome in bianco eseguito il 14/03 non dimostrava falde aeree subfreniche, né sovradistensione gassosa intestinale, né im- magini di livelli idro-aerei. Dal 2/03 al 5/03/10 è stato effettuato il secondo ciclo di melfalan (con adeguamen- to posologico alla conta dei neutrofili e delle piastrine effettuata 14 giorni dopo il primo ciclo secondo le linee guida 2009) e desame- tasone (8 mg + 4 mg + 8 mg/die ev) [10]. Successivamente la paziente è andata in- contro a un rapido peggioramento clinico fino all’exitus. dIsCussIone Nell’amiloidosi sistemica, oltre ai sintomi costituzionali di accompagnamento, possono essere presenti in diverso grado e combina- ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)52 Amiloidosi sistemica e pneumatosi vescicale Il successo nel trattamento dipende dal- la diagnosi precoce e dalla correzione delle cause sottostanti (es. iperglicemia), mentre la terapia chirurgica viene considerata in se- guito al fallimento del trattamento medico conservativo o al presentarsi di complicanze, come la peritonite, lo pneumoperitoneo o la formazione di ascessi perivescicali [6]. La prognosi può essere favorevole nei casi precocemente diagnosticati e trattati, men- tre può essere fatale per comparsa di sepsi grave soprattutto nei pazienti immunocom- promessi [6]. Nel caso clinico in esame la principa- le difficoltà incontrata nel raggiungere la diagnosi è stata l’eterogenea presentazione clinica, legata alla localizzazione sistemica della sostanza amiloide: essa può essere in- fatti considerata l’emblema della patologia internistica e della sua complessità. Manifestazioni così varie però mimano una polipatologia rischiando di far attribuire i sintomi accusati e i segni correlati ad al- trettante malattie che coesisterebbero nello stesso malato (malassorbimento, disturbi del ritmo, cardiopatia ipertensiva, ecc.). Riepilogando, i nostri reperti erano i se- guenti: BOM positiva per presenza di sostanza y amiloide, con reperto di catene λ intraci- toplasmatiche; presenza di catene leggere libere sieriche y con rapporto k/λ alterato; evidenza clinica/strumentale di coinvol- y gimento multiorganico: cuore (ECG, ecocardiogramma, ECG y secondo Holter); rene (sindrome nefrosica con proteinu- y ria > 0,5 g/die); macroglossia; y cute (porpora periorbitaria); y intestino (sindrome da malassorbimen- y to con diarrea cronica e quadro radio- logico compatibile con deposizione di amiloide nella parete del piccolo inte- stino all’enteroTC); sistema nervoso periferico e autonomo y (neuropatia periferica, sincopi, ipoten- sione ortostatica). Nella diagnosi di amiloidosi sistemica è raccomandata la dimostrazione della sostan- za amiloide in due differenti organi o tessuti: per questa dimostrazione è sufficiente avere la conferma istologica di un sito (come il midollo osseo, la pelle o il retto) e il coin- volgimento clinico di un altro sito (come Le linee guida 2009 redatte dalla Società Italiana per l’Amiloidosi riconoscono come punti cardine la suddivisione in classi di rischio (rischio basso, intermedio e alto) basata su indici di funzione miocardica (troponina I, NT-proBNP), la valutazione ematologica della risposta alla terapia ba- sata sulla concentrazione delle catene leg- gere libere circolanti e la valutazione della risposta cardiaca basata sulle variazioni di NT-proBNP [10]. Su tali elementi si basano quindi le deci- sioni terapeutiche con scelta di agenti che- mioterapici via via diversi a seconda della classe di rischio attribuita al paziente: melfa- lan 200 mg/m2 seguito da eventuale trapian- to autologo di cellule staminali nella classe a basso rischio, melfalan/desametasone nei pazienti a rischio intermedio di età > 60 anni o CDTa (acido 1,2-cicloesandiamminote- tracetico) nei pazienti a rischio intermedio di età < 60 anni, mentre la terapia attenuata con melfalan e prednisone è oggi riservata principalmente ai pazienti a cattiva prognosi e con scarso performance status. Nuove prospettive terapeutiche prevedono poi l’utilizzo di associazioni di bortezomib e desametasone o lenalidomide e desame- tasone nei pazienti refrattari alla terapia di prima linea [10]. La sintomatologia della PCV, invece, è solitamente indistinguibile da quella che si osserva nelle infezioni delle basse vie urinarie (disuria, macroematuria, dolore ipogastrico) ed è spesso modesta: pertanto la diagnosi viene fatta casualmente con una radiografia diretta dell’addome che mostra presenza di gas libero nella piccola pelvi [6]. Questa entità clinica può presentare facil- mente reperti aspecifici, ma segni di altera- zione delle condizioni generali in un pazien- te diabetico con infezione delle vie urinarie in corso dovrebbero indurre all’esecuzione di una radiografia diretta dell’addome [14]. L’ecografia mostra ispessimento della pa- rete vescicale associato a irregolarità ecogena con ombre posteriori irregolari, caratteristi- che delle bolle di gas. La TC è la migliore tecnica di imaging: lo- calizza accuratamente il gas che appare come un anello che circonda parzialmente o total- mente il viscere e può essere repertato anche nel lume e in sede extravescicale [14]. Il trattamento appropriato comprende terapia antibiotica ad ampio spettro e il posizionamento di catetere vescicale che permetta il collabimento delle pareti infil- trate dal gas. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 53 E. Delsignore, L. Bellan, M. C. Bertoncelli, R. Cantone, M. Francese, L. Olivetto et al È poi importante ricordare che anche le forme di amiloidosi sistemica secondarie a MGUS (Monoclonal Gammopathy of Unde- termined Significance, discrasia presente nel 3% delle persone > 70 anni) o a mieloma multiplo non necessariamente sono di tipo AL, ma soprattutto AA e che l’amiloidosi sistemica senile SSA può occorrere associata incidentalmente a una MGUS [2,16]. È stata inoltre d’aiuto per la conferma laboratoristica la recente introduzione del dosaggio delle catene leggere libere con immunonefelometria, che ha per esse una sensibilità 10 volte maggiore rispetto all’im- munoelettroforesi. Poiché il dosaggio delle catene leggere libere è quantitativo, la nuo- va metodica è utile non solo per la diagnosi, identificando frammenti di catene leggere delle Ig di natura monoclonale sia k sia λ, ma anche per seguire la progressione della malattia e la risposta al trattamento [12]. Il caso di amiloidosi qui descritto ci ha colpito particolarmente anche per l’asso- ciazione con un altro raro reperto, cioè la pneumatosi vescicale: le scadute condizioni generali non hanno consentito l’esecuzione di una biopsia vescicale che potesse dimo- strare la presenza di sostanza amiloide an- che all’interno della parete del viscere, ma riteniamo con buona probabilità che questa possa esserne la causa. Dai dati della letteratura emerge un solo caso, alla consultazione di PubMed, in cui l’amiloidosi sia stata dimostrata causa di pneumatosi cistica vescicale [17]. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. sindrome nefrosica, epatomegalia, macro- glossia o cardiomiopatia) [2]. Poteva facilmente indurre in errore una precedente biopsia di grasso periombelicale risultata negativa. Sono stati invece i dati obiettivi di macroglossia (tipica e presente solo nell’amiloidosi AL) e porpora periorbi- taria, a dispetto dell’iniziale esclusione labo- ratoristica della patologia, a essere fortemen- te indicative incoraggiandoci a proseguire la ricerca, ricordandoci ancora una volta l’im- portanza della clinica. È infatti la clinica a dover guidare il nostro iter diagnostico e a far scegliere gli accertamenti strumentali il cui compito è invece quello di confermare o escludere. Un forte sospetto clinico dovreb- be sempre incoraggiarci nella nostra ricerca, anche a dispetto di accertamenti diagnostici inizialmente negativi. Il secondo ostacolo che abbiamo incontra- to è stato la diagnosi differenziale tra le varie forme di amiloidosi sistemica, soprattutto tra la forma primitiva e la forma associata a mieloma multiplo, in particolare nella varietà smoldering, nella quale l’amiloidosi a catene leggere può decorrere anche in forma asinto- matica in circa il 2% dei casi: la diagnosi dif- ferenziale non è sempre facile e si basa sulla dimostrazione della deposizione di sostanza amiloide nei tessuti con varie colorazioni, microscopio elettronico e a luce polarizza- ta e sull’applicazione nei tessuti infiltrati di antisieri anti-catene k e λ [2,15]. Il dato TC di probabile deposizione di sostanza amiloide a livello della parete del piccolo intestino entrava in diagnosi diffe- renziale con linfoma intestinale, ma differiva da questo per la diffusa deposizione e per la dimostrazione di amiloidosi AL, mentre nel linfoma intestinale l’amiloidosi sarebbe stata secondaria a patologia neoplastico/infiam- matoria e quindi di tipo AA. BIBlIogrAFIA Rugarli C, Caligaris Cappio F, Cantalamessa L, Cappelli G, Cappellini MD, Cavallo Perin P 1. et al. Medicina Interna sistematica. Milano: Elsevier Masson, 2005; V edizione Hazenberg BP, van Gameren II, Bijzet J, Jager PL, van Rijswijk MH. Diagnostic and therapeutic 2. approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62: 121-8 Castoldi G, Liso V. Malattie del sangue e degli organi ematopoietici. Milano: McGraw-Hill, 3. 2001, III edizione Keyes EL. Pneumo-uria. 4. Med News 1882; 41: 675-8 Leclercq P, Hanssen M, Borgoens P, Bruyère PJ, Lancellotti P. Emphysematous cystitis. 5. 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