©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 55 Clinical Management Issues nella norma. La TC encefalo di controllo a 48 ore mostrava una vasta lesione ischemi- ca fronto-parietale sinistra, ma nello stesso giorno compariva dolore toracico, che, uni- tamente ai risultati dell’elettrocardiogramma suggeriva la diagnosi di sindrome coronari- ca acuta (SCA). Veniva sottoposto a nuova coronarografia con evidenza di trombosi intra-stent sottoposta a rivascolarizzazione, con buon esito della procedura. Nonostante la doppia TA praticata, il paziente ha manifestato quasi contempo- raneamente ben due eventi trombotici in altrettanti distretti vascolari. DIsCussIone Il caso clinico descritto è lo spunto per analizzare la problematica della resistenza alla TA con particolare riferimento ai pa- zienti affetti da DM. Caso ClInICo Descriviamo il caso di un uomo di 75 anni affetto da ipertensione, diabete mellito (DM) in terapia con ipoglicemizzanti orali, dislipidemia e cardiopatia ischemica post- infarto miocardico acuto (post-IMA) già trattata con triplice by-pass aorto-coronarico e successiva angioplastica coronarica percu- tanea transluminale (PTCA) su by-pass. Nel mese di aprile del 2010 veniva sotto- posto a nuova PTCA con posizionamento di stent medicato; dalla dimissione il pazien- te assumeva doppia terapia antiaggregante (TA) (clopidogrel 75 mg/die + acido acetil- salicilico 100 mg/die), oltre a beta-bloccante, ACE inibitore, nitroderivato e insulina. A un mese dalla dimissione veniva nuova- mente ricoverato per dolore toracico associa- to ad afasia ed emiparesi facio-brachio-cru- rale destra, con la prima TC encefalo basale, e curva dei marcatori cardio-specifici seriata Corresponding author Dott.ssa Laura Massarelli Medicina interna A Ospedale Cardinal Massaia corso Dante 202 14100 Asti Tel. 0141488301 massarelli@asl.at.it Caso clinico abstract In our Department arrives a 75-year-old patient with hypertension, diabetes mellitus (DM) treated with hypoglycaemic drugs, dyslipidaemia and ischaemic heart disease post-acute myocardial infarction treated with triple coronary artery bypass surgery and subsequent percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). After a new PTCA and positioning of medical stent he is discharged with a double antiplatelet therapy. But after one month two thrombotic events occur in this patients almost simultaneously. Antiplatelet therapy such as clopidogrel and aspirin in combination, is the current gold standard for reducing cardiovascular events in patients with DM, providing a synergistic platelet inhibition through different platelet activation pathways, but platelets of DM patients are characterised by disregulation of several signalling pathways which may play a role not only in the higher risk of developing cardiovascular events and the worse outcome, but also in the larger proportion of DM patients with inadequate response to antiplatelet drugs compared to non DM subjects. Keywords: diabetes mellitus, acute coronary syndrome, antiplatelet therapy Diabetes mellitus and clopidogrel “resistance” CMI 2011; 5(Suppl 2): 55-58 1 Dipartimento Medico. Ospedale Cardinal Massaia, Asti 2 Divisione di Cardiologia. Ospedali riuniti di Bergamo Laura Massarelli 1, Giuseppe Musumeci 2, Carlo Bussolino 1, Valerio Tomaselli 1 Diabete mellito e “resistenza” a clopidogrel ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)56 Diabete mellito e “resistenza” a clopidogrel [3], ma soprattutto l’ipereattività piastrinica indotta dal DM causa una ridotta efficacia della TA (Figura 2). Per quanto riguarda la resistenza ad ASA, da non confondere con la mancata risposta terapeutica da scarsa compliance e/o inade- guato dosaggio, sono stati individuati dei polimorfismi genici su COX-1. Nei pazienti con DM, in aggiunta alla disfunzione pia- strinica, un contributo essenziale alla resi- stenza farmacologica è dato dall’iperglicemia che, attraverso un’esaltata glicosilazione delle piastrine, riduce l’efficacia dell’ASA. Gli studi sulla mancata risposta a clopi- dogrel hanno identificato tra i fattori deter- minanti, oltre alla scarsa compliance e alla variabilità dell’assorbimento del farmaco, anche un disturbo enzimatico sul citocromo CYP2C19, che ossida clopidogrel a metabo- lita attivo. Tale deficit enzimatico può essere acquisito (interazioni farmacologiche) [4], o genetico. Il difetto genetico più rilevan- te consiste in un polimorfismo genico su CYP2C19: la correlazione percentuale tra polimorfismo genico presente nella popola- zione generale (30% circa) e resistenza alla TA riscontrata nei pazienti in trattamento con clopidogrel (30% circa) [4] ne ha di- mostrato la rilevanza. Ma altri meccanismi sono implicati nella resistenza nei soggetti con DM; infatti, oltre all’iper-reattività pia- strinica strettamente legata alla patologia, nei soggetti che utilizzano insulina vi è una ridotta risposta alle tienopiridine. Questo fenomeno si spiega grazie al fatto che l’in- sulina interagisce “fisiologicamente” con le piastrine causando una soppressione della normale attività piastrinica, ma nei soggetti La TA è di primaria importanza nella te- rapia degli eventi cardiovascolari acuti. At- tualmente si avvale dell’utilizzo di molecole appartenenti a 3 categorie farmacologiche (Figura 1): gli inibitori della ciclossigenasi-1 (COX- y 1) come l’acido acetilsalicilico (ASA); gli antagonisti dei recettori P2Y (presenti y sulla membrana delle piastrine) per l’ADP (tienopiridine); gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa y [1], utilizzati solo in acuto. Nella letteratura sono numerosi gli studi che riportano recidive trombotiche in pa- zienti in trattamento cronico con antiaggre- ganti, al punto che si parla correntemente di “resistenza alla TA”. La presenza di resisten- za ha indotto, negli anni passati, la ricerca dei possibili fattori che la causano al fine di poterla prevedere e quindi di intraprendere delle soluzioni terapeutiche adeguate. Sono stati individuati i meccanismi che causano resistenza alla TA: fattori cellulari (emivita delle piastrine, y iperespressione di P2Y, aumentata sensi- bilità ad ADP, ecc.); genetici (polimorfismi genetici CYP2C19 y e COX-1, ecc.); cofattori (DM, SCA, compliance terapeu- y tica, dosaggio non adeguato, ecc.); fattori “ambientali” (interazioni farmaco- y logiche, tabagismo, ecc.) [2]. Il DM è stato dimostrato essere un fattore protrombotico che agisce a vari livelli: alte- rando l’attivazione piastrinica, sbilanciando i fattori della coagulazione, agendo sulla disfunzione endoteliale e sulla fibrinolisi Figura 1 Siti d ’azione degli antiaggreganti piastrinici ADP = adenosin difosfato; ASA = acido acetilsalicilico; cAMP = adenosin monofosfato ciclico; COX = ciclossigenasi; GP = glicoproteina; TXA2 = trombossano A2 Ticlopidina HCI Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Abciximab Tirofiban Eptifibatide ASA Collageno Trombina TXA 2 ADP attivazione ADP ↑ caMP TXA 2 CoX P2Y 12 aDP GP IIb/IIIa ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2) 57 L. Massarelli, G. Musumeci, C. Bussolino, V. Tomaselli P2Y, in avanzata fase di sperimentazione quali prasugrel, ticagrelor, cangrelor ed eli- nogrel. In particolare prasugrel utilizzato in pazienti con SCA trattati con PTCA ha dimostrato una protezione da nuovi eventi cardiovascolari maggiore rispetto a clopi- dogrel [10]; i dati dello studio evidenziano come siano specialmente i pazienti diabetici ad avvantaggiarsene. In conclusione per la prevenzione primaria nei pazienti diabetici con età superiore a 40 anni e con fattori di rischio cardiovascolare è indicata solo ASA (75-162 mg/die), con pos- sibilità d’uso di clopidogrel nei pazienti ad alto rischio e/o intolleranti ad ASA [11]. Nella prevenzione secondaria dello stroke ASA, clopidogrel, ASA + clopidogrel o ASA + dipiridamolo sono tutte opzioni valide e raccomandate da adattare alle caratteristiche individuali dei pazienti [12]. Nella preven- zione secondaria cardiovascolare viene cor- rentemente utilizzata la doppia antiaggre- gazione con ASA + clopidogrel, soprattutto nei soggetti diabetici, sulla scorta dei risultati di alcuni trial, anche se non vi sono chiare indicazioni [13]. DIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. affetti da insulino-resistenza (anche piastri- nica) causa una up-regulation recettoriale P2Y che ne accentua l’iper-reattività [5]. Inoltre altri meccanismi quali l’aumentato turnover piastrinico e l’incremento del cal- cio citosolico contribuiscono alla resistenza a clopidogrel [3]. Tutti questi dati confermano che nei pa- zienti con DM esiste un’aumentata pro- babilità di resistenza alla TA strettamente legata al DM, che, sommata alle resistenze genetiche e ambientali, espone tali pazienti a un’inadeguata risposta farmacologica alla TA con conseguente aumento degli eventi trombotici e della mortalità. La possibilità di utilizzare una doppia antiaggregazione sembra abbia limitato la resistenza alla TA in senso lato: ma di quali altre opzioni te- rapeutiche potrebbero beneficiare i pazienti con DM? Per quanto riguarda l’ASA un aumento del dosaggio a partire da quello corren- temente utilizzato di 75-162 mg/die, per arrivare a 325 mg/die non ha dimostrato una migliore risposta [6], ma solo un in- cremento di eventi avversi, soprattutto i sanguinamenti gastrointestinali [7]. D’al- tro canto l’elevato turnover piastrinico dei diabetici unito alla breve emivita dell’ASA renderebbe ragionevole dividere la dose di ASA in due somministrazioni giornaliere allo scopo di inibire un più alto numero di neonate piastrine nell’arco delle 24 ore; tale opzione terapeutica nella prevenzione secon- daria dello stroke prevede la doppia TA con ASA 25 mg + dipiridamolo 200 mg bis in die [8]. Per clopidogrel il raddoppio della dose sembra avere una certa efficacia, ma non vi sono sufficienti dati sul profilo di sicurezza [1]. Esiste anche la possibilità di una tripli- ce antiaggregazione in cronico; attualmente un inibitore della fosfodiesterasi III, cilosta- zolo, viene utilizzato come antiaggregante nella prevenzione secondaria dello stroke e, aggiunto alla doppia TA, ha mostrato un aumento dell’inibizione piastrinica, ma il suo utilizzo è gravato da un’alta prevalen- za di eventi avversi (specialmente cefalea e disturbi gastroenterici) che ne rendono poco praticabile l’uso in cronico [9]. Infine vi sono nuove molecole, tutti antagonisti Figura 2 Modificazioni che inducono uno stato protrombotico nel soggetto diabetico AT-III = antitrombina III; CD40L = ligando di CD40; ET-1 = endotelina 1; FVII = fattore VII della coagulazione; FVIII = fattore VIII della coagulazione; GP = glicoproteina; NFkB = fattore nucleare kB; NO = monossido di azoto; PAI-1 = Plasminogen Activator Inhibitor 1; Psel = selectina P; t-PA = Tissue Plasminogen Activator; VCAM = Vascular Cell Adhesion Molecule; vWF = fattore di von Willebrand Fibrinolisi ↑ PAI-1, a-2 antiplasmina ↓ t-PA reattività piastrinica ↑ Adesione, aggregazione/attivazione (GP IIb/IIIa, Psel, CD40L) Trombosi Coagulazione ↑ Fibrinogeno ↑ vWF ↑ Trombina ↑ FVII, FVIII ↓ AT-III ↓ Eparina Disfunzione endoteliale ↑ Molecole di adesione (VCAM, ecc) ↑ Interazione leucociti-endotelio ↑ Stress ossidativo (induzione NFkB) Squilibrio vasodilatazione (↑ ET-1; ↓ NO) Ridotta rigenerazione endoteliale ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 2)58 Diabete mellito e “resistenza” a clopidogrel BIBlIoGraFIa Angiolillo DJ. 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