Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 3) 13 Clinical Management Issues me immature della serie granuloblastica, con assenza di elementi indifferenziati. Nel sospetto diagnostico di una sindrome mieloproliferativa cronica, si esegue agoa- spirato midollare, il cui esame morfologico evidenzia spiccata iperplasia granuloblastica in tutte le fasi maturative, senza elemen- ti indifferenziati. L’indagine citogenetica convenzionale rivela la presenza della tra- slocazione t(9;22) (q34;q11) nel 100% delle metafasi esaminate, in assenza di alterazioni CASO CLINICO Una donna di 61 anni si presenta alla no- stra osservazione, nel novembre 2008, per riscontro di marcata leucocitosi. Dall’anam- nesi emerge una condizione di BPCO, un pregresso IMA e una tachicardia parossi- stica sopraventricolare (PSVT), esordita in epoca post-infartuale e in trattamento con amiodarone. La paziente riferisce comparsa da circa un mese di astenia fisica e precordialgie. L’esame obiettivo evidenzia una milza debordante di circa 15 cm dall’arcata costale, in assenza di epatomegalia e/o linfoadenomegalie super- ficiali. All’esame emocromocitometrico si osserva leucocitosi (WBC 128.130/mm3), piastrinosi (PLT 699.000/mm3) e valori di Hb 11,4 g/dl; l’esame citologico del sangue venoso periferico mostra la presenza di for- Corresponding author Dottoressa Stefana Impera st.impera@alice.it Caso clinico Abstract Here we describe the case of a 61-year-old woman who developed chronic myeloid leukaemia in chronic phase under treatment with antiaritmic-therapy (amiodarone) for Parossistic Sopraventricular Tachycardia (PSVT). Initially the patient started with imatinib at standard dose of 400 mg/day but after 6 months of treatment she reached only a Minor Cytogenetic Response (“sub-optimal response”, according to European LeukaemiaNet criteria 2006). After 9 months, she was still in a Minor Cytogenetic Response. We therefore performed a mutation screening analysis that highlighted T240S, N322S, T406A, Y435N mutations. The patient switched to nilotinib at the dose of 800 mg day: Complete Cytogenetic Response and Major Molecular Response were reached after 3 months. Nilotinib was safely administered without further QTc prolongation or haematologic and extrahaematologic adverse side effects. Keywords: Chronic myeloid leukemia; Nilotinib; Sub-optimal response; Parossistic Sopraventricular Tachycardia (PSVT). Nilotinib efficacy and safety in CML patient with Parossistic Sopraventricular Tachycardia (PSVT), after sub-optimal response to imatinib CMI 2011; 5(Suppl 3): 13-17 1 UOC Ematologia, PO Garibaldi Nesima, Catania Stefana Impera 1, Ugo Consoli 1, Giuseppina Uccello 1, Patrizia Guglielmo 1 Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta non ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica e tachicardia parossistica sopraventricolare Perché descriviamo questo caso Per segnalare l ’efficacia e la sicurezza dell ’uso di nilotinib anche in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e con comorbidità cardiache Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 3)14 Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta non ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica aggiuntive del cariotipo (ACA). Lo studio molecolare eseguito con RT- PCR eviden- zia la positività per il trascritto BCR/ABL tipo b3a2 (p210); all’esame Q-RT PCR, la ratio BCR-ABL/ABL x 100 è pari a 78,26IS. Un’ecografia dell’addome confer- ma il reperto obiettivo della splenomegalia (DL 27 cm). Viene quindi posta diagnosi di leucemia mieloide cronica in fase cronica (CML-CP) e calcolato un profilo di rischio evolutivo “in- termedio”, sia secondo Sokal score (0,99) sia secondo Hasford score (957.68) APPROCCIO TERAPEUTICO E DECORSO CLINICO La paziente viene inizialmente avviata a terapia citoriduttiva con idrossiurea, effet- tuando per la comorbidità cardiaca anche un controllo cardiologico con ECG (ritmo sinusale) ed ecocardiogramma (FE 55%). Al mese +6 viene effettuata una rivaluta- zione midollare, con indagine citogenetica e nuova Q-RT PCR, dalla quale emerge una risposta citogenetica minore (mCyR: 39% di metafasi Ph+) e una ratio di BCR-ABL/ ABL x100 di 12,47IS. La possibilità che si tratti di una “late- responder” ci induce a proseguire con ima- tinib a dose standard per ancora tre mesi. Al mese +9, lo studio del cariotipo mostra an- cora una mCyR (Ph+ nel 43% delle metafasi esaminate) e una ratio di BCR-ABL/ABL x100 pari a 21,32IS.Viene eseguita pertanto l’analisi mutazionale tramite sequenziamen- to clonale, che evidenzia la presenza delle mutazioni T240S-N322S-T406A-Y435N (Tabella I). Si decide di cambiare inibitore tirosin- chinasico (TKI). La paziente viene sotto- posta a rivalutazione della sua patologia cardiaca con un test ergometrico da sforzo, risultato negativo per segni e sintomi di ischemia miocardica indotta da lavoro. Inol- tre, relativamente alla concomitante terapia antiaritmica, si sostituisce amiodarone con propanololo, la cui efficacia terapeutica vie- ne successivamente verificata tramite ECG dinamico delle 24 ore sec. Holter. La paziente è avviata a terapia con niloti- nib al dosaggio di mg 400 BID. L’outcome successivo mostra già al mese +3 di tratta- mento col nuovo TKI, una risposta citoge- netica completa (CCyR: 0 metafasi Ph+), associata a risposta molecolare maggiore (MMolR: BCR-ABL/ABL x 100 pari a 0,1IS), mantenute alla rivalutazione del mese +9. La risposta molecolare si presenta com- pleta (CMolR) alla rivalutazione del mese +12 (Tabella II). La paziente è attualmente al mese +20 di terapia con nilotinib. Durante tutto il fol- low-up non si sono mai verificati episodi di PSVT e, ai periodici controlli ECG, non è mai stato evidenziato allungamento di QTc o altre alterazioni del tracciato degne di nota. Relativamente al profilo di tollerabilità, nes- sun evento avverso è stato osservato. DISCUSSIONE Imatinib al dosaggio standard di 400 mg/ die trova indicazione nel trattamento di prima linea del paziente affetto da LMC in fase cronica. I time-points a 3, 6, 12 e 18 mesi della risposta al trattamento e la qua- lità della stessa (risposta ottimale, risposta sub-ottimale, fallimento) sono stati definiti Monitoraggio della risposta a imatinib Periodo Ematologica Citogenetica convenzionale Molecolare (BCR-/ABLx100 sec IS) Basale (Ph+ 100%) 78,26IS Mese +3 CHR N. V. 23, 78IS Mese +6 CHR mCyR (Ph+ 37%) 12,47IS Mese +9 CHR mCyR (Ph+ 43%) No ACA 21,32IS T240S-N322S- T406A-Y435N Monitoraggio della risposta a nilotinib Periodo Status Mese +3 CCyR (0/20 metafasi Ph+); MMolR (0,1IS) Mese +6 MMolR (0,02IS) Mese +9 CCyR (0/20 metafasi Ph+); MMolR ( 0,025IS) Mese +12 CCyR (0/20 metafasi Ph+); CMolR (0,000IS) Tabella I Variazioni della risposta citogenetica e molecolare in corso di terapia con imatinib ACA= anomalie cromosomiche aggiuntive; CHR= risposta ematologica completa; mCyR = risposta molecolare minore; Ph + = metafasi Philadelphia positive Tabella II Monitoraggio della risposta citogenetica e molecolare a nilotinib CCyR= remissione citogenetica completa; CMolR= risposta molecolare completa; MMolR= risposta molecolare maggiore; Ph+ = metafasi Philadelphia positive Dopo due settimane di citoriduzione, viene intrapreso trattamento con imatinib a dosaggio standard di 400 mg/die. La risposta ematologica completa (CHR) viene ottenuta dopo 4 settimane di terapia. Al mese +3, si esegue la prima rivaluta- zione quantitativa del trascritto BCR-ABL, che mostra una ratio BCR-ABL/ABL x100 di 23,78IS. La paziente continua il dosaggio standard, mantenendo la CHR. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 3) 15 S. Impera, U. Consoli, G. Uccello, P. Guglielmo e successivamente rivisitati dalle European LeukemiaNet (ELN) Guidelines, rispettiva- mente nel 2006 [1] e nel 2009 [2]. Nel caso clinico descritto, la mCyR a 6 mesi rappresenta una tipo di risposta sub- ottimale [1], la cui incidenza in letteratura è valutata intorno al 20%. I pazienti con ritar- data risposta citogenetica non avrebbero una prognosi favorevole [3,4]. Un paziente che ottiene solo una mCyR a 6 mesi ha il 35% di probabilità di raggiungere una CCyR a 12 mesi; di contro, presenta il 38% di rischio di sviluppare una resistenza e l’11% di rischio di evoluzione in crisi blastica. Esisterebbe una sovrapposizione, in termini prognostici, delle definizioni di risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi con i criteri di fallimento [3]. An- che in un gruppo di pazienti trattati con alti dosaggi di imatinib, è stato osservato che il paziente con risposta sub-ottimale a 6 mesi presenta una Event Free Survival (EFS) e una Transforming Free Survival (TFS) pa- ragonabili a quelle dei pazienti considerati in fallimento terapeutico allo stesso time-point, mentre ai 12 e 18 mesi la TFS dei pazienti sub-ottimali è sovrapponibile a quella degli ottimali [5]. Questi dati suggeriscono che la categoria sub-ottimale è estremamente eterogenea e che verosimilmente i pazienti con risposta sub-ottimale a 6 mesi rappresentano un sub- set candidabile a un cambiamento terapeu- tico precoce. A tal proposito uno screening mutazionale viene raccomandato nei pazien- ti con risposta sub-ottimale o failure a ima- tinib [1,2,6]. Il meccanismo più comune di resistenza a imatinib è infatti rappresentato dalle mutazioni puntiformi di BCR-ABL. L’incidenza di resistenza a imatinib dovuta a mutazioni è riportata dalla letteratura pari al 40-50%, nella fase cronica di malattia. Nel caso clinico descritto, la paziente è stata sottoposta ad analisi mutazionale, che ha evidenziato la presenza di muta- zioni che, seppur di non chiaro significato clinico e non associate a resistenze note in letteratura verso un particolare TKI di I o II generazione, rappresentano sicuramente un indice di instabilità genetica del clone leucemico [7]. La scelta di avviare la paziente a tratta- mento di seconda linea con nilotinib a dose standard (400 mg BID) è stata effettuata sulla base di diverse considerazioni. In primo luogo, sono state valutate le sue caratteristi- che farmacologiche: maggiore selettività e affinità di legame con il dominio chinasico di BCR-ABL rispetto a imatinib, di cui risulta 20-30 volte più potente, e apparente minore mutagenicità. In secondo luogo, abbiamo osservato i dati della letteratura relativi alla qualità della risposta e alla sopravvivenza: in un recente aggiornamento dei risultati di uno studio di fase II condotto su 321 pazien- ti resistenti o intolleranti a imatinib, è stato osservato che a 24 mesi di trattamento con nilotinib il 59% dei pazienti ha raggiunto una MCyR. Una CCyR è stata osservata nel 44% dei pazienti, il 56% dei quali ha an- che presentato una MMolR, con un tempo mediano al raggiungimento di 5,6 mesi. La risposta citogenetica raggiunta viene man- tenuta nell’84% dei pazienti in CCyR valu- tati a 24 mesi. La MMolR è stata raggiunta dal 28% dei pazienti. La sopravvivenza glo- bale (OS) stimata a 2 anni è risultata pari all’87%, con un rate di sopravvivenza libera da progressione (PFS) pari al 64% e di EFS del 55% [6,8] . Infine, è stato scelto nilotinib per i risul- tati di ampi studi che hanno verificato il suo profilo di sicurezza, soprattutto in relazione agli eventi avversi cardiologici. Tra questi, lo studio ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) [9,10], condotto allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurez- za di nilotinib su 1.793 pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, ha evi- denziato un’incidenza < 1% di alterazioni elettrocadiografiche (prolungamento QTc> 500 msec) (Tabella III). Il caso clinico descritto evidenzia come nilotinib possa essere somministrato an- che in pazienti con patologie cardiache, se preliminarmente valutati e adeguatamen- te monitorizzati, in corso di trattamento, LMC-CP n = 1.422 (%) LMC- AP n = 181 (%) LMC-BC n = 190 (5) Totale n = 1.793 (%) Cambiamento QTc dal basale > 60 msec 18 (1) 5 (3) 9 (5) 32 (2) Prolungamento QTc > 450 msec 233 (16) 22 (12) 24 (13) 279 (16) Prolungamento QTc > 480 msec 30 (2) 3 (2) 6 (3) 39 (2) Prolungamento QTc > 550 msec 4 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 6 (<1) Tabella III Lo studio ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) è stato condotto su 1.793 pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, per valutare l ’efficacia e la sicurezza di nilotinib in uno scenario di pratica clinica I dati raccolti su tipi e gestione degli eventi avversi (AE), hanno dimostrato, relativamente agli eventi avversi cardiologici, un’incidenza <1% di alterazioni elettrocadiografiche. Modificato da [10] AP = fase accelerata; BC = crisi blastica; CP = fase cronica ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 3)16 Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta non ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica con indagini strumentali e di laboratorio (ECG in basale e poi periodicamente; do- saggio periodico degli elettroliti sierici), nonché controllati nelle terapie concomi- tanti (ad es. con antiaritmici) In particolare, nilotinib ha conferma- to quanto riportato in letteratura circa il buon profilo di tollerabilità, efficacia e si- curezza, in una paziente con preesistente morbidità cardiaca. BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al; European LeukemiaNet. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leucemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20 2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51 3. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 4437-44 4. Deininger M, O’Brien S, Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A, Hughes TP et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukaemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood 2009; 114: 1126 5. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. 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Expanding nilotinib access in clinical trials (ENACT) study in adult patients with imatinib- resistant Punti chiave y Quali sono i dati di tossicità cardiologica e di sicurezza di nilotinib nei pazienti con co- morbidità cardiaca? y I dati emersi dagli studi di fase II su efficacia e sicurezza di nilotinib e dallo studio ENACT su tipi e gestione degli eventi avversi (AE) hanno dimostrato, relativamente agli eventi avversi cardiologici, un’ incidenza < 1% di alterazioni elettrocardiografiche. Nilotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc. Tuttavia, il caso clinico descritto evidenzia come nilotinib possa essere somministrato in specifici pazienti con comorbilità cardiaca, qualora questi pazienti siano sottoposti a valutazione preliminare dei trattamenti concomitanti (con antiaritmici o con altre sostanze che possono prolungare il QTc) ed a successivo e attento monitoraggio strumentale (ECG in basale e controlli periodici) e laboratoristico (dosaggio degli elettro- liti sierici e correzione di eventuale ipokaliemia e/o ipomagnesemia) e qualora il giudizio del clinico ritenga il trattamento con nilotinib opportuno ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 3) 17 S. Impera, U. Consoli, G. Uccello, P. Guglielmo or intolerant chronic myeloid leukaemia (CML): updated safety analysis. Haematologica 2008: 2: abstr 134 10. Nicolini FE, Alimena G, Al-Ali HK, Turkina AT, Shen Z, Jootar S et al. Final safety analysis of 1,793 CMl patients from ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) study in adult patients with imatinib- resistant or intolerant chronic myeloid leukaemia. Haematologica 2009; 94 (s2): 255-6 Quesiti terapeutici in corso di leucemia mieloide cronica Bruno Martino 1 Efficacia di nilotinib in un paziente ricaduto dopo 9 anni di terapia con imatinib e in risposta citogenetica completa stabile Marzia Defina 1 Efficacia e sicurezza di nilotinib, dopo risposta sub-ottimale a imatinib, in paziente con leucemia mieloide cronica e tachicardia parossistica sopraventricolare Stefana Impera 1, Ugo Consoli 1, Giuseppina Uccello 1, Patrizia Guglielmo 1 Differente risposta a imatinib e nilotinib in relazione al tempo di somministrazione Paolo Danise 1 Rapida e duratura risposta molecolare con nilotinib in una paziente in risposta sub-ottimale a imatinib Mario Annunziata 1