©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4) 7 Clinical Management Issues patologica remota risulta in età infantile un intervento chirurgico per torsione del funi- colo spermatico destro e un grave episodio allergico con shock anafilattico nel 2008, a seguito di assunzione di ampicillina per faringite. DESCRIZIONE DEL CASO Il caso clinico riguarda un paziente di 42 anni che si presenta al Pronto Soccorso dell’Ospedale San Giovani Battista di Tori- no per improvvisa comparsa di intensi dolori addominali nel febbraio 2010. Dall’anamne- si familiare risulta che il padre è affetto da ipertensione arteriosa, in terapia farmacolo- gica; la madre è stata sottoposta a chirurgia e successiva ormonoterapia per neoplasia della mammella ed ora è in buona salute. Ha una sorella di 39 anni in buona salute. Il paziente è sposato, ha due figli in buona salute; vive con la moglie in ambiente urbano. Riferisce primo sviluppo nella norma, ha un titolo di studio di scuola professionale; ha fumato dall’età di 15 anni fino a circa un mese prima e fino ad allora ha avuto un’alimentazione varia, con moderato consumo di alcolici ai pasti. Lavora come autista presso la locale azienda di trasporti pubblici. Dall’anamnesi Corresponding author Dott.ssa Patrizia Lista plista@molinette.piemonte.it Caso clinico Abstract We here report a case of 42 years old man who experienced sudden abdominal cramps and then underwent explorative laparotomy because of the CT-finding of a 23 cm abdominal mass at the stomach. Frozen specimen analysis indicated a probable gastrointestinal stromal tumor (GIST). Radical excision was performed. Definitive pathological analysis revealed a CD34 and CD 117(c-KIT) positive GIST with a mitotic count of 15/50 HPF. These features indicate a disease with an high risk of recurrence within few years. Molecular analysis found a WK557-558 deletion of c-KIT exon 11, that indicates a poor prognosis in patients with completely resected GIST. In april 2010 he started adjuvant therapy with imatinib at standard dose of 400 mg/day that was well tolerated: he reported only G1 periocular edema and conjunctivitis. Considering the risk of disease recurrence he continued adjuvant therapy beyond the first year. Keywords: GIST; Imatinib; Adiuvant therapy Imatinib as adjuvant therapy for high risk GIST: a case report CMI 2010; 5(Suppl 4): 7-12 1 S.C. Oncologia Medica 1, Dipartimento di Ematologia ed Oncologia, A.O.U. San Giovanni Battista, Torino Patrizia Lista 1, Agostino Ponzetti 1 Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno definito in base a parametri clinici, istologici e genotipo tumorale Perché descriviamo questo caso Perché imatinib ha ottenuto indicazione in adiuvante nei pazienti con GIST a “rischio significativo” di ricaduta, ma la decisione di quali pazienti trattare e per quanto tempo è lasciata alla discrezione del clinico. È importante quindi avere chiaro quali parametri (clinici, patolo- gici e genetici) sia necessario valutare e poter quindi motivare un’indicazione che comporta un trattamento farmacologico anche a lungo termine Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4)8 Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno Gli operatori procedono ad eseguire wedge resection della lesione neoplastica. All’esame al congelatore risulta: neoplasia di origine stromale, verosimile GIST (GastroIntesti- nal Stromal Tumor), margini di resezione indenni. All’analisi microscopica del pezzo operatorio risulta: tratto di stomaco di 5 x 6 cm con lesione esofitica ulcerata di 4,5 x 3,5 cm, che giunge a 1 cm nel punto più prossi- mo al margine di resezione. La lesione è in continuità con massa esofitica di 23 x 13 x 4 cm che ingloba in parte il tessuto adiposo omentale di 30 x 20 x 2 cm. Al taglio la massa appare in parte fascicolata ed in parte cistica, con aree emorragiche e necrotiche. All’esame istologico definitivo risulta: numero di mitosi 15/50 HPF; necrosi: pre- sente; reazioni immunoistochimiche con anticorpi anti-actina di muscolo liscio e anti S100 negative; reazioni immunoisto- chimiche con anticorpi anti-CD34 e anti- CD117: positive; indice di proliferazione (valutato con anticorpo anti-Ki67 – clone MIB-1): 12%. Viene pertanto posta diagnosi di GIST gastrico ulcerato ad alto rischio di comportamento biologico maligno, sia se- condo la classificazione di Fletcher [1], sia secondo la classificazione di Miettinen [2], infiltrante la mucosa gastrica ed il tessuto adiposo perigastrico. Margini di resezione gastrici indenni; la neoplasia giunge focal- mente al margine di resezione circonferen- ziale. Il post-operatorio è regolare, eccetto per difficoltà a riprendere l’alimentazione per via orale e per astenia persistente. È dimesso in dodicesima giornata, con un appuntamento per consulenza oncologica. Al momento della visita (in marzo 2010) il paziente si presenta in condizioni generali appena discrete, lamentando ancora intensa astenia; il peso corporeo è di 68 kg (in pieno benessere 75 kg). Sta assumendo terapia con ferro e folati. All’esame obiettivo si osserva l’incisione laparotomica in avanzato stato di cicatrizzazione. Non presenta altri reperti di rilievo. Sulla base della documentazione cli- nica sopra descritta già in questa occasione proponiamo al paziente la terapia adiuvante con imatinib, previa analisi mutazionale da eseguire sul pezzo operatorio e rivalutazione strumentale. Gli illustriamo le peculiari ca- ratteristiche biologiche del GIST, la natura del farmaco, i principali effetti collaterali, le premesse in base alle quali gli è stato ricono- sciuto un ruolo appunto adiuvante e in quali casi. Riguardo alla durata del trattamento, in considerazione del rischio clinico, gli pro- spettiamo la possibilità di proseguire anche Alla valutazione obiettiva l’addome risulta poco trattabile per dolorabilità nei quadranti superiori. È sottoposto a prelievi per emato- chimici da cui risulta anemizzazione mode- rata (Hb = 9,2 g/dl), leucocitosi neutrofila, lieve incremento di ALT e GGT, funzione renale e coaugulazione nella norma. In data 13/02/10 è sottoposto a TC addome com- pleto con mezzo di contrasto: riscontro di voluminosa massa di 23 x 10 x 10 cm che oc- cupa i quadranti superiore e medio di sx nel- la porzione anteriore, estesa dal diaframma all’ombelicale trasversa, strettamente adesa alla parete gastrica anteriore con aspetto di mammeloni che aggettano nel lume. Lo sto- maco è nettamene compresso e dislocato; la massa appoggia sulla coda pancreatica con margine di contatto di 5 cm ed è contigua alla cupola diaframmatica. Il colon trasverso ed il piccolo intestino sono dislocati ante- riormente, i vasi splenici sono improntati e dislocati infero-posteriormente, i vasi me- senterici nei quadranti di dx. La massa è polilobulata, disomogenea per componente solida e che assume il mezzo di contrasto in periferia, mentre centralmente è presente un’area necrotica. Il tessuto adiposo perito- neale è disomogeneo, micronodulare, ed è presente esile falda di versamento perito- neale nello scavo pelvico. Il reperto sembra deporre per lesione espansiva a origine dalla parete gastrica. Il fegato è privo di lesioni fo- cali, le vie biliari e il dotto di Wirsung non sono dilatati. Milza, pancreas (eccetto per il suddetto contatto), surreni e reni hanno normale aspetto TC; non si riconoscono adenopatie. In data 15/02/2010 il paziente è ricoverato nel reparto di Chirurgia d’Urgenza dove è sottoposto ad esofago-gastro-duodenosco- pia da cui risulta la presenza di una lesione vegetante ulcerata con orifizio al centro, probabilmente a fondo cieco. I margini, re- golari, sono friabili. Sono eseguite 4 biopsie che determinano discreto sanguinamento, autolimitantesi. All’esame istologico: lembi di mucosa di tipo cardiale, non evidenza di infiltrazione neoplastica. A un nuovo con- trollo dell’emocromo, in data 16/02/2010, si riscontra ulteriore riduzione dell’emoglo- binemia (8,5 g/dl), con sideropenia. In data 19/02/10 il paziente è sottoposto a laparo- tomia; all’ispezione della cavità addominale non si evidenziano secondarietà epatiche, carcinosi peritoneale né infiltrazione di colon, pancreas e milza. Si riscontra inve- ce una perforazione gastrica coperta, con raccolta purulenta tra milza e diaframma. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4) 9 P. Lista, A. Ponzetti neamente proseguendo la terapia pertanto non è stato ritenuto correlato all’assunzione del farmaco. È stato sottoposto a rivalutazio- ne strumentale ogni 3 mesi con Rx torace e, inizialmente, TC addome; in seguito, aven- do sperimentato una reazione allergica al mezzo di contrasto TC, anche con adeguata profilassi, con ecografia alternata a risonan- za magnetica dell’addome. Avendo consi- derato la buona tollerabilità, il genotipo e la presentazione di malattia (ad alto rischio di comportamento biologico maligno) abbia- mo concordato con il paziente di proseguire il trattamento con imatinib, che è a tutt’og- gi in corso. Considerati i recenti risultati dello studio scandinavo SSGXVIII/AIO [5] sull’efficacia di imatinib nel trattamento adiuvante a 3 anni, la decisione presa appare più che giustificata. Domande da porsi y Quando proporre un trattamento adiu- vante con imatinib dopo chirurgia radi- cale per GIST? y Per quanto deve essere proseguito il trat- tamento? DISCUSSIONE I GIST rappresentano il 5% di tutti i sarcomi e l’82% dei tumori mesenchimali gastrointestinali [6]. Il trattamento stan- oltre l’anno di terapia, se il farmaco risultasse ben tollerato. Il paziente accetta. L’analisi mutazionale degli esoni 9,11,13,14 e 17 del gene c-Kit e degli esoni 12,14 e 18 del gene PDGFrA, mediante sequenziamen- to diretto dei frammenti di amplificazione corrispondenti agli esoni in esame ottenuti tramite PCR, evidenzia la mutazione del WK557-558 a livello dell’esone 11 del gene c-Kit [3]. Alla rivalutazione strumentale (Rx torace e TC addome, in data 18/04/10): non evidenza di ripresa di malattia, segnalata cisti epatica di 5 mm. In data 28/04/2010 l’astenia è nettamente ridotta, il paziente è tornato a una vita attiva. Dal controllo degli ematochi- mici (emocromo, enzimi epatici, bilirubina, creatinina, elettroliti) risulta unicamente modesta anemia sideropenica (Hb = 11 g/dl) ma un successivo esame delle feci risulta ne- gativo. In quella stessa data il paziente inizia ad assumere imatinib 400 mg/die. I controlli clinici e gli esami ematochimici, eseguiti a cadenza mensile, hanno rilevato una buo- na tolleranza al trattamento. Ha lamentato edemi perioculari e, di recente, congiuntivite entrambi di grado 1 secondo CTCAE v 4.0 [4]. Tali eventi avversi sono stati ritenuti di correlazione sospetta con il farmaco e sono stati debitamente segnalati al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza. Per il problema degli edemi è stata instaurata terapia diuretica a basse dosi con moderato beneficio. Il paziente inoltre ha riferito occasionali dolori crampiformi ai polpacci, di lieve entità, con potassiemia nella norma; tale effetto si è risolto sponta- Classificazione Categoria di rischio DIM (cm) CM (/50 hpf) Fletcher [1] Molto basso < 2 < 5 Basso 2-5 < 5 Intermedio < 5 6-10 5-10 < 5 Alto > 5 > 5 > 10 Qualsiasi Qualsiasi > 10 Gruppo DIM (cm) CM (/50 HPF) GIST Gastrico GIST Tenue %PD PM %PD PM Miettinen [2] 1 ≤ 2 ≤ 5 0 Minimo 0 Minimo 2 > 2, ≤ 5 ≤ 5 1,9 Basso 4,3 Basso 3 a > 5, ≤ 10 ≤ 5 3,6 Basso 24 Intermedio 3 b > 10 ≤ 5 12 Intermedio 52 Alto 4 ≤ 2 > 5 0 Basso 50 Alto 5 > 2, ≤ 5 > 5 16 Intermedio 73 Alto 6 a > 5, ≤ 10 > 5 55 Alto 85 Alto 6 b > 10 > 5 86 Alto 90 Alto Tabella I Confronto tra le classi di rischio di Fletcher [1] e quelle di Miettinen [2] %PD = percentuale di paziente con progressione durante il follow-up; CM = conta mitotica (/50 high power field); DIM = maggiore dimensione della neoplasia; PM = potenziale maligno ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4)10 Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno anno [15]. Analoga conclusione ha raggiun- to lo studio di fase II dell ’American College of Surgeon Oncology Group (ACOSOG) Z9000, in cui, con una casisitica di 107 pazienti si è osservato un incremento della sopravvivenza globale (OS) a 1,2 e 3 anni, con un follow up medio di 4 anni [16]. Lo studio ACOSOG Z9001, pubblicato nel 2009, è il primo studio di fase III mul- ticentrico in cui sia stato valutato l’utilizzo di imatinib in adiuvante. I paziente arruo- lati sono stati sottoposti ad asportazione macroscopicamente completa di GIST c-Kit positivo maggiore di 3 cm e quindi randomizzati a trattamento per un anno con imatinib 400 mg al giorno vs placebo. Lo studio è stato interrotto quando l’analisi ad interim ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nei pazienti trattati. Non si è osservato un aumento della sopravviven- za globale (OS) ma i pazienti trattati con placebo alla ricaduta iniziavano ad assumere il farmaco. Il vantaggio è stato osservato in tutte le categorie di pazienti a prescindere dalle dimensioni del tumore anche se lo studio non aveva il potere statistico per evi- denziare queste differenze [17]. I risultati di questo trial hanno anche confermato che la determinazione del genotipo nei GIST ha valore predittivo della risposta al tratta- mento: i pazienti con GIST in cui si sono riscontrate mutazioni dell’esone 11 di c-Kit o di PDGFRα hanno avuto giovamento dal trattamento adiuvante con imatinib men- tre questo non è successo nei pazienti Wild Type [18]. In seguito alla pubblicazione di questi dati dal 2009 imatinib ha ottenuto l’indicazione all’uso in adiuvante, in caso di rischio significativo di ricaduta; tuttavia la durata ottimale del trattamento non è stata ancora definita. Sono di recentissima presentazione (ASCO 2011) i dati relativi allo studio SSGXVII/AIO (randomizzato multicentri- co di fase III condotto nei paesi scandinavi dard consiste nella chirurgia radicale ma comunque il rischio di ripresa di malattia, di solito con metastasi epatiche e/o peritonea- li, varia a seconda della localizzazione, delle dimensioni e della conta mitotica [6,7]. La predizione di un comportamento clinico più o meno aggressivo sulla base dei fattori prognostici è fondamentale per decidere per esempio la frequenza degli esami di follow- up o l’indicazione alla terapia adiuvante. ll volume del tumore e l’indice mitotico sono state le due variabili inizialmente utilizzate nel primo sistema di stratificazione del ri- schio che ha avuto un largo consenso [1]. In seguito Miettinen e Lasota hanno eviden- ziato il peso prognostico della localizzazio- ne di malattia (migliore lo stomaco, peggiori progressivamente il digiuno, l’ileo e il colon) [2,8,9]. Come si può dedurre consultando le due classificazioni, riassunte in Tabella I, il GIST del paziente in questione rientra per entrambi nella categoria ad alto rischio, per dimensioni e numero di mitosi; anche se la sede di malattia è lo stomaco. Più recentemente si è valutato anche il ruo- lo del genotipo del tumore. L’attivazione del gene c-Kit è responsabile della tumorigenesi dell’80% dei casi di GIST, nel 5-8% dei casi si tratta invece di una mutazione attivante PGFRA mentre nel 12-15% dei casi non si riscontrano mutazioni in entrambi i geni [10-12]. Il tipo e la sede di mutazioni hanno significato prognostico. In particolare la dele- zione dei codoni 557-558 dell’esone 11, quella osservata nel caso clinico in esame, comporta un rischio sensibilmente peggiore di ripresa di malattia entro 5 anni rispetto a mutazioni non delezione [3]. In considerazione dei benefici osservati con l’uso di imatinib nei pazienti af- fetti da GIST in fase avanzata [13,14] è stato valutato il suo uso come terapia adiuvante. Uno studio pilota del 2007 condotto su 23 pazienti dopo chirurgia radicale ha dimostra- to una netta riduzione delle riprese di malat- tia rispetto ai controlli storici, utilizzando il farmaco alla dose di 400 mg al giorno per un Braccio standard Braccio 3 anni HR (p) Numero pazienti 200 200 - Durata imatinib adiuvante 12 mesi 36 mesi - Follow up mediano 54 mesi - Relapse-free survival a 5 anni* 47,9% 65,6% 0,46 (< 0,0001) Overall survival a 5 anni 81,7% 92% 0,45 (0,019) Interruzione del trattamento non correlata a ripresa di malattia 12,6% 25,8% (0,001) Tabella II Studio SSGXVII/AIO su 12 vs 36 mesi di imatinib in adiuvante in GIST ad alto rischio secondo classificazione di Fletcehr [1,5] * Endpoint primario ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4) 11 P. Lista, A. Ponzetti alto (EORTC 62024) e in secondo luogo gli effetti di un trattamento adiuvante protratto per 5 anni (PERSIST-5). CONCLUSIONE Nella pratica clinica è ormai consolidato il ruolo di imatinib come trattamento adiu- vante dopo resezione macroscopicamente completa del GIST, almeno nei casi a ri- schio di comportamento maligno interme- dio e alto. È di fondamentale importanza la va- lutazione del rischio di ricaduta. I dati presentati all’ASCO ci danno una prima risposta sulla durata ottimale della terapia adiuvante, dimostrando che prolungare il trattamento adiuvante a 3 anni porta a dei benefici in termini di RFS e OS. I risultati degli studi ancora in corso potranno fornire ulteriori informazioni sull’eventuale insor- genza di resistenza in corso di trattamento adiuvante o sull’opportunità di protrarlo ulteriormente. e in Germania), che valuta l’efficacia e la tollerabilità di imatinib 400 mg al giorno in adiuvante per 3 vs 1 anno in pazienti sotto- posti a chirurgia radicale per GIST localiz- zato ad alto rischio, secondo classificazione di Fletcher (Tabella II). A un follow-up mediano di 54 mesi, 3 anni di trattamento con imatinib migliorano significativamente la RFS e OS riducendo il rischio relativo di ricaduta del 54% e il rischio relativo di morte del 55%. Il trattamento è risultato ben tollerato, con un profilo di sicurezza sovrapponibile ai dati storici [5]. È stata ri- scontrata maggiore incidenza (p < 0,05) di alcuni eventi avversi (tutti i gradi) nel braccio 3 anni anche se nella maggior parte dei casi sono risultati essere di grado 1 e 2. Mentre nessuna differenza significativa è stata osser- vata nell’incidenza di eventi avversi di gra- do 3-4. Sono attualmente in corso altri due studi multicentrici (Figura 1) volti a definire innanzitutto se il trattamento adiuvante con imatinib influisce sul tempo alla comparsa di resistenza secondaria nei pazienti operati radicalmente di GIST a rischio intermedio- Figura 1 Studi clinici di terapia adiuvante con Imatinib nei GIST resecati attualmente in corso Studio EORTC-ITALIAN SARCOMA GROUP-FSG-AGIT 62024 (NCT00103168) GIST resecati a rischio intermedio o alto Studio PERSIST-5 (NCT00867113) GIST resecati ad alto rischio Imatinib 400 mg/die per 2 anni vs Osservazione Imatinib 400 mg/die per 5 anni Endpoint I: Tempo di insorgenza resistenza secondaria Endpoint I: Relapse-free survival Risposte a i quesiti emersi y Si ritiene indicato proporre un trattamento adiuvante con imatinib nei pazienti operati radicalmente per GIST a rischio intermedio o alto y La durata del trattamento può essere anche superiore all ’anno, alla luce degli ultimi dati anche fino a tre, almeno nei pazienti con rischio alto, considerata anche l ’elevata tollera- bilità del farmaco ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4)12 Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno BIBLIOGRAFIA 1. 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J Clin Oncol 2008; 26: 5360-7 Ottimizzazione della dose di imatinib a seguito della progressione della malattia in un paziente con GIST metastatico Mariangela Parodi 1, Monica Boitano 1, Luciano Canobbio 1 Caso clinico Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno definito in base a parametri clinici, istologici e genotipo tumorale Patrizia Lista 1, Agostino Ponzetti 1 Caso clinico Considerazioni sull’appropriatezza della durata della terapia adiuvante con imatinib in un paziente con GIST ad alto rischio: la migliore scelta nell’anno 2010 Lucia Tozzi 1