©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4) 13 Clinical Management Issues vento chirurgico di resezione ileale [1-4]. Il segmento di intestino tenue asportato, 35 cm, era sede a circa 8,5 cm da uno dei margini di una formazione del diametro di circa 7 cm a estensione transmurale, ulcerata sul versante luminale, infiltrante il tessuto adiposo mesenteriale, istolo- gicamente corrispondente a un tumore stromale gastrointestinale a cellule fusate DESCRIZIONE DEL CASO Il caso clinico riguarda un paziente di sesso maschile di 71 anni, non fumatore, affetto da diabete mellito in trattamento con antidiabetici orali da circa un decennio e in buon compenso. Nel luglio del 2009, per la comparsa di algie addominali diffuse a carattere crampiforme, senza alterazione dell’alvo, il paziente viene inviato dal me- dico curante presso il nostro Ospedale per una visita chirurgica. Gli esami ematochi- mici evidenziavano un’anemizzazione (Hb = 8,6 g/dl), mentre gli esami strumentali mostravano una neoformazione a carico dell’intestino tenue con un importante en- hancement in fase arteriosa alla TAC. Dopo gli accertamenti pre-operatori di routine, tra cui, appunto, la TAC, il paziente è sta- to sottoposto, in data 29-7-2009, a inter- Corresponding author Dott.ssa Lucia Tozzi luciatozzi@live.it Caso clinico Abstract We report a case of a patient with histopathologically diagnosed GIST who had undergone complete tumor resection for primary localized lesion. The patient has received adjuvant imatinib treatment for at least two years. Studies have shown an improvement in RFS with 1 year of adjuvant imatinib, there is no consensus on the appropriate duration of adjuvant. The 2 year RFS rate in ACOSOG Z9000 was 73%, significantly lower than the 1 year RFS rate of 94%. These findings indicate that 1 year of adjuvant is likely to be insufficient, this implies that an extended duration of adjuvant prolongs RFS in patients with high risk of recurrence. The efficacy of re-challenge with imatinib in the subjects who developed recurrence after drug discontinuation indicates that it was probably due to insufficient treatment duration rather than resistence to imatinib. Waiting the results of phase III trial SSGXVIII/AIO about 3 years of treatment with imatinib we conclude that the better choice, for the year 2010, was to treat patient for at least two years. Keywords: GIST; Adjuvant treatment; Imatinib Appropriate durations of adjuvant imatinib in patients with high-risk gastrointestinal stromal tumor (GIST) the better choice, for the year 2010 CMI 2011; 5(Suppl 4): 13-16 1 IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza – Unità Operativa Complessa di Oncologia, San Giovanni Rotondo (FG) Lucia Tozzi 1 Considerazioni sull’appropriatezza della durata della terapia adiuvante con imatinib in un paziente con GIST ad alto rischio: la migliore scelta nell’anno 2010 Perché descriviamo questo caso In merito alla durata del trattamento adiuvante con imatinib fino alla recente pubblicazione dei risultati dello studio clinico scandinavo/tedesco di fase III SSGXVIII/AIO, non vi erano certezze assolute e nemmeno unanime consenso Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4)14 Considerazioni sull’appropriatezza della durata della terapia adiuvante con imatinib in un paziente con GIST ed epitelioidi con un indice mitotico di 12M:50HPF. I margini chirurgici erano esenti da neoplasia. Immunofenotipo: vimentina +, CD34 negativo, CD117 positivo, desmina nega- tiva, alfa-SMA ++, EMA +, sinaptofisina negativa, proteina 100 negativa, cromogra- nina negativa. Analisi mutazionale: mutazione a carico dell’esone 11. In base alla classificazione di Miettinen il paziente è stato inquadrato come GIST del tenue ad alto rischio di ricaduta [5]. Il decorso post-operatorio è stato regolare e al momento della dimissione il paziente era apiretico, canalizzato e si alimenta- va regolarmente. Dopo l’intervento vi era stata una buona ripresa delle condizioni generali e in data 19-08-2009 il paziente iniziava l’assunzione di imatinib 400 mg/ die e prosegue tuttora il trattamento [6-9]. A ogni visita mensile, oltre all’esame fisico, il paziente effettuava esami ematochimici, tra cui emocromo con formula leucocitaria, creatinina, azotemia, GOT, GPT, fosfatasi alcalina. La tossicità è stata monitorata in accordo al CTCAE (National Cancer Insti- tute Common Terminology Criteria), non si è evidenziata alcuna significativa tossicità e il paziente ha osservato la prescrizione senza particolari difficoltà. Dopo un anno di trat- tamento il paziente è stato informato dei ri- sultati incoraggianti nel proseguire la terapia per almeno due anni e di comune accordo si è deciso di prolungare il trattamento. Il follow-up è stato regolare e l’ultima TAC, effettuata il 03-06-2011, mostra che il pa- ziente è tuttora libero da malattia. Domande da porsi y Qual è la durata ottimale del trattamento adiuvante con imatinib? y Imatinib adiuvante influenzerà la rispo- sta al farmaco una volta che questo venga reintrodotto nella fase metastatica? DISCUSSIONE E CONCLUSIONI L’efficacia di imatinib in adiuvante per un anno è stata validata dai risultati dello studio clinico ACOSOG Z9001, che hanno dimo- strato un significativo miglioramento nella sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nei pazienti con GIST localizzato superiore di 3 cm e hanno portato, nel dicembre 2008, all’approvazione da parte dell’FDA dell’uti- lizzo di imatinib in adiuvante [10]. Successivamente anche l’EMEA ha dato parere positivo all’indicazione per uso adiu- vante di imatinib in pazienti adulti con ri- schio significativo di recidiva dopo chirur- gia nei GIST Kit-positivi. I pazienti con rischio basso o molto basso non sono can- didati alla terapia adiuvante. Non vi erano, tuttavia, indicazioni certe sulla durata del trattamento. La decisione, condivisa con il paziente, di estendere il trattamento almeno per due anni era stata suffragata da considerazioni indirette ricavate dalla letteratura. Difatti il RFS rate nello studio ACOSOG Z9000 era al secondo anno del 73%, note- volmente più basso rispetto al primo anno (94%), ciò indicava che un anno di terapia adiuvante con imatinib è praticamente in- sufficiente e suggeriva che l’estensione del- la durata della terapia adiuvante prolunga l’RFS in pazienti ad alto rischio di recidiva [6,11]. L’efficacia della re-challenge con imatinib in soggetti che sviluppano recidiva dopo l’in- terruzione del farmaco, indica infatti che la ripresa di malattia è probabilmente dovuta all’insufficiente durata del trattamento piut- tosto che alla resistenza a imatinib. Anche le linee guida del National Comprehensive Cancer Network già nel 2009 [12] suggeri- vano che la durata della terapia adiuvante dovrebbe essere ≥ 12 mesi nei pazienti con rischio intermedio o alto di ricaduta e che i pazienti con elevato rischio potevano ne- cessitare di un periodo più lungo di tratta- mento. Possiamo concludere che la miglio- re scelta terapeutica, per l’anno 2010, era Figura 1 Disegno dello studio SSGXVIII/AIO [13] ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4) 15 L. Tozzi pertanto quella di trattare il paziente per almeno due anni. Attualmente abbiamo delle chiare indica- zioni sulla durata ottimale del trattamento adiuvante dai risultati dello studio clinico scandinavo/tedesco di fase III SSGXVIII/ AIO che sono stati presentati all’ASCO nel giugno 2011 a Chicago [13]. Questo studio ha analizzato i pazienti con GIST ad alto rischio di recidiva trattati per 1 anno con terapia adiuvante versus i pazienti trattati per 3 anni (Figura 1). Obiettivo primario dello studio era valutare la RFS (Recurrence- Free Survival), cioè il periodo di tempo dalla randomizzazione alla comparsa di recidiva di malattia o morte. Dal 2004 al 2008, 400 pazienti sono stati inclusi nello studio e sono stati trattati con 400 mg/die di imatinib; il Figura 3 Sopravvivenza globale dopo 1 anno vs 3 anni di terapia adiuvante con imatinib [13] Figura 2 RFS dopo 1 anno vs 3 anni di terapia adiuvante con imatinib [13] follow-up mediano è stato di 54 mesi (qua- si 4 anni e mezzo). I risultati mostrano che dopo cinque anni il 66% dei pazienti trattati con imatinib per 3 anni è rimasto libero da recidiva rispetto al 48% che aveva ricevuto imatinib per 1 solo anno, con un chiaro van- taggio per la terapia adiuvante condotta per 3 anni (Figura 2). Inoltre, osservando anche il dato di sopravvivenza globale (endpoint secondario), emerge un vantaggio per il 92% dei pazienti trattati con imatinib adiu- vante per 3 anni, rispetto all’82% che aveva ricevuto imatinib in adiuvante per 1 solo anno (Figura 3). I risultati finali di questo studio indicano, quindi, un nuovo standard di 3 anni per la terapia con imatinib adiu- vante nei pazienti con GIST ad alto rischio di recidiva. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 4)16 Considerazioni sull’appropriatezza della durata della terapia adiuvante con imatinib in un paziente con GIST REFERENCES 1. Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; Suppl 5: v98-102 2. Dematteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival Ann Surg 2000; 231: 51-8 3. Bucher P, Egger JF, Gervaz P, Ris F, Weintraub D, Villiger P et al. An audit of surgical management of gastrointestinal stromal tumours (GIST). Eur J Surg Oncol 2006; 32: 310-4 4. 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Molto rassicurante è l ’osservazione che la risposta e il controllo del tumore si sono avuti in quasi tutti i pazienti che, dopo aver interrotto imatinib nello studio francese BFR14, successivamente lo hanno ripreso [14]. Un para- metro essenziale da valutare negli studi clinici sull ’adiuvante sarà, perciò, il tempo alla comparsa della resistenza secondaria nella malattia avanzata nel paziente trattato per recidiva dopo aver eseguito la terapia adiuvante Ottimizzazione della dose di imatinib a seguito della progressione della malattia in un paziente con GIST metastatico Mariangela Parodi 1, Monica Boitano 1, Luciano Canobbio 1 Caso clinico Imatinib adiuvante in paziente con GIST ad alto rischio di comportamento maligno definito in base a parametri clinici, istologici e genotipo tumorale Patrizia Lista 1, Agostino Ponzetti 1 Caso clinico Considerazioni sull’appropriatezza della durata della terapia adiuvante con imatinib in un paziente con GIST ad alto rischio: la migliore scelta nell’anno 2010 Lucia Tozzi 1