21 Clinical Management Issues CASO CLINICO Nel 1997 viene posta diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC) in una donna di 43 anni; il rischio Sokal è intermedio. Non sono disponibili donatori compatibili per un probabile trapianto allogenico. PERCORSO TERAPEUTICO Viene praticata terapia citoriduttiva con idrossiurea per 6 mesi, dopodiché viene intrapresa terapia con interferone-alfa con raggiungimento di una risposta ematologica completa (CHR). Dopo tre anni di tratta- mento interferone-alfa la paziente sviluppa una grave tossicità tiroidea e si decide di so- Perché descriviamo questo caso La terapia con gli inibitori delle tirosin chinasi, oltre ad aver rivoluzionato la prognosi della LMC, offre una terapia che può essere modulata in base alla ri- sposta e ai possibili eventi avversi, anche alternando in alcuni casi, come in questo, i vari inibitori conosciuti. Il caso ripor- tato offre, a nostro avviso, diversi spunti di riflessione e cioè mette in evidenza la possibilità di prosecuzione della terapia con ottenimento di risultati insperati in pazienti pluritrattati e con molti anni di malattia e, inoltre, ci suggerisce la pos- sibilità di utilizzo sequenziale dei vari inibitori tra loro Corresponding author Dott.ssa Maria Iovine maria.iovine1@tin.it Caso clinico Abstract In 1997, a forty-three years old woman was diagnosed with CML and treated with alfa- Interferon, achieving complete haematological response (CHR). Three years later, patient was switched to hydroxiurea due to thyroid toxicity. For logistic reasons, therapy with imatinib 400 mg/die was initiated only in 2003, obtaining complete cytogenetic response (CCyR) and suboptimal molecular response in twelve months. CCyR and CHR were then lost three years later. Doubling imatinib dose to 800 mg/die gave no positive results. Mutational analysis performed in September 2007 showed F317L point mutation of the Bcr-Abl kinase domain. In October 2007 dasatinib was started and in April 2008 CCyR was reached with suboptimal molecular response. In March 2009 Bcr-Abl transcript progressively increased, and in August 2009 cytogenetic analysis showed loss of CCyR. Therapy with nilotinib 800 mg/die was started, and in October 2009 the patient obtained complete molecular response (CMR). Bcr-Abl kinase-domain point mutations, acquired during first line therapy, are a common cause of resistance to tyrosine kinase inhibitors. While several Bcr-Abl mutations have been identified, involvement of codon 317 has been reported in the literature following treatment with imatinib and dasatinib. Keywords: Complete Molecular Response; nilotinib; CML; F317L mutation; Bcr-Abl kinase domain Complete Molecular Response due to nilotinib as III line treatment in a patient with CML and F317L point mutation of the Bcr-Abl kinase domain CMI 2011; 5(Suppl 5): 21-25 1 U.O.C. Oncoematologia, A.O. S. Anna e S. Sebastiano, Caserta Maria Iovine 1, Giuseppe Monaco 1, Mario Troiano 1, Antonio Abbadessa 1 Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. 22 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia tirosin chinasi e la scelta cade su dasatinib, essendo l’unico inibitore di seconda gene- razione in commercio. Inizia quindi terapia con dasatinib 100 mg/die e dopo 6 mesi si osserva una risposta citogenetica completa senza risposta molecolare (Tabella I) [1]. Dopo 18 mesi di terapia con dasatinib, l’analisi del cariotipo mostra la perdita della risposta citogenetica completa. Si sospende terapia con dasatinib e viene intrapresa tera- pia con nilotinib alla dose di 800 mg/die raggiungendo dopo 3 mesi sia la risposta mo- lecolare completa (CMR) sia la risposta ci- togenetica completa. Purtroppo, a causa di una grave tossicità cutanea (comparsa di ec- zema al volto e agli arti), correlabile all’uti- lizzo del farmaco e debitamente segnalata alla nostra farmacovigilanza, si decide di sospen- dere nilotinib per due settimane e di trattare la paziente con terapia corticosteroidea. Dopo circa tre settimane, alla risoluzione dell’ecze- ma, viene sospeso il trattamento steroideo e viene reintrodotto in terapia nilotinib al do- saggio ridotto di 600 mg/die. Dopo circa dieci giorni si assiste alla ricomparsa dell’ec- zema in forma più grave con estensione alle mucose che appaiono sanguinanti, la pazien- te sospende nilotinib e viene reintrodotta terapia con corticosteroidi. Dopo circa tre settimane dalla sospensione di nilotinib, la paziente riavvia nuovamente la terapia con dasatinib 100 mg/die. Si assiste a una rapida perdita dell’ottimo risultato molecolare e ci- togenetico con un repentino incremento del trascritto bcr/abl pari a circa 7 log. Si pro- spetta alla paziente la possibilità di ricevere un trapianto allogenico, ma lei rifiuta l’opzio- ne fermamente. Si attende la risoluzione completa dell’eczema diffuso agli arti e alle mucose, e viene reintrodotta terapia con ni- lotinib 600 mg/die. Dopo meno di un mese l’eczema è ricomparso seppure in forma mol- to più lieve e tale da consentire alla paziente una perfetta aderenza alla terapia e una buo- na qualità della vita. Dopo tre mesi la pazien- te ha riottenuto la risposta citogenetica com- pleta e dopo sei mesi si è avuta la riduzione di BCR/ABL di un logaritmo. Dopo un anno la paziente è in risposta ematologica e cito- genetica completa, i livelli del trascritto bcr/ abl sono in diminuzione, ma non ha ancora ottenuto una seconda risposta molecolare completa (Tabella II, Figura 1). DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Il caso clinico descritto ha mostrato l’otti- mo risultato ottenuto con nilotinib in una pa- Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta subottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1-35%) 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento nel corso della terapia MMolR stabile o in miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni* Perdita di CHR Perdita di CCyR Mutazioni** CCA/Ph+ Aumento nei livelli di trascritto CCA/Ph– Tabella I. Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet (ELN) 2009 confrontate con quelle del 2006 (in grassetto le aggiunte ELN 2009) CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale * Bassi livelli di insensibilità a imatinib ** Alta insensibilità a imatinib Periodo Evento/trattamento Risultato 1997 Diagnosi di LMC, rischio Sokal intermedio Terapia citoriduttiva con idrossiurea (6 mesi) Inizia terapia con IFN-alfa Risposta ematologica completa 2000 Si sospende IFN-alfa per grave tossicità tiroidea 2003 Inizia terapia con imatinib 400 mg/die Risposta citogenetica completa Risposta molecolare sub-ottimale 2007 Perdita risposta citogenetica ed ematologica Aumento della dose di imatinib a 800 mg/die Nessun risultato L’analisi mutazionale del dominio tirosin-chinasico di bcr/abl rivela una mutazione puntiforme F317L Inizia terapia con dasatinib 100 mg/die 2008 Terapia con dasatinib 100 mg/die Risposta citogenetica completa senza risposta molecolare 2009 Perdita della risposta citogenetica completa Inizia terapia con nilotinib 800 mg/die Risposta molecolare completa (dopo 3 mesi) Sospensione di nilotinib per comparsa di eczema al volto e agli arti 2010 Si riprende terapia con dasatinib 100 mg/die Perdita della risposta molecolare Si interrompe nuovamente dasatinib e si riprende terapia con nilotinib 600/mg die Risposta ematologica e citogenetica completa (dopo 3 mesi) Tabella II. Riassunto della storia clinica della paziente Figura 1. Variazioni trascritto bcr/abl dopo la 2a assunzione di nilotinib nel 1° anno di trattamento spendere il trattamento in corso. Nel 2003, a seguito dell’avvento degli inibitori delle tiro- sin chinasi (TKI), si decide di intraprendere terapia con imatinib alla dose di 400 mg/ die, ottenendo, dopo 12 mesi, una risposta citogenetica completa (CCyR) e una risposta molecolare sub-ottimale. Tre anni dopo, sia la risposta citogenetica sia quella ematolo- gica vengono perse. La paziente è “failure” al trattamento. Si decide quindi di aumen- tare la dose giornaliera di imatinib da 400 mg a 800 mg senza ottenere alcun risultato. Nel settembre 2007 viene praticata l’analisi mutazionale del dominio tirosin chinasico di bcr/abl, che mostra la mutazione puntiforme F317L. Si decide di cambiare inibitore delle 23 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) M. Iovine, G. Monaco, M. Troiano, A. Abbadessa ziente affetta da LMC resistente a imatinib e pluritrattata. La risposta molecolare completa non era mai stata ottenuta prima di utilizza- re nilotinib. La resistenza a imatinib è stata sviluppata a seguito dell’acquisizione della mutazione puntiforme F317L sul dominio chinasico di bcr/abl. Le mutazioni puntiformi a tale livello sono la causa più frequente di resistenza ai TKI (Tabella III) [2,3]. È stato riportato in letteratura che il coinvolgimento del codone 317 sul dominio chinasico di bcr/ abl, possa essere stato selezionato dalla terapia stessa perché conferisce resistenza al farmaco, quindi può insorgere a seguito della terapia con imatinib e dasatinib. Uno studio ha de- scritto l’incidenza, la prognosi e la risposta terapeutica nei casi di leucemia mieloide cro- nica con mutazione F317L [4] (Tabella IV ). La prognosi sembra essere indipendente dal tipo di mutazione e dipende soprattutto dalla fase della malattia e dalla risposta alla terapia di salvataggio. Altri studi in vitro hanno di- mostrato che nilotinib sembra essere molto attivo in caso di mutazione F317L [5]. Particolarmente interessante è il dato che emerge dallo studio retrospettivo di 1.043 pazienti imatinib-resistenti o intolleranti al trattamento con dasatinib pubblicato da Muller nel 2009: le mutazioni con un IC50 > 3 nM sono meno sensibili alla terapia con dasatinib, compresa la mutazione F317L, mentre le mutazioni con un IC50 ≤ 3 nM tendono ad essere più sensibili al trattamento con dasatinib [6]. L’analisi mutazionale del dominio tirosin chinasico di bcr/abl può essere di aiuto nella scelta di un inibitore capace di superare la resistenza, si può quindi concludere che ni- lotinib è molto efficace in caso di fallimento terapeutico con altri TKI meno sensibili a tirosin chinasi e la scelta cade su dasatinib, essendo l’unico inibitore di seconda gene- razione in commercio. Inizia quindi terapia con dasatinib 100 mg/die e dopo 6 mesi si osserva una risposta citogenetica completa senza risposta molecolare (Tabella I) [1]. Dopo 18 mesi di terapia con dasatinib, l’analisi del cariotipo mostra la perdita della risposta citogenetica completa. Si sospende terapia con dasatinib e viene intrapresa tera- pia con nilotinib alla dose di 800 mg/die raggiungendo dopo 3 mesi sia la risposta mo- lecolare completa (CMR) sia la risposta ci- togenetica completa. Purtroppo, a causa di una grave tossicità cutanea (comparsa di ec- zema al volto e agli arti), correlabile all’uti- lizzo del farmaco e debitamente segnalata alla nostra farmacovigilanza, si decide di sospen- dere nilotinib per due settimane e di trattare la paziente con terapia corticosteroidea. Dopo circa tre settimane, alla risoluzione dell’ecze- ma, viene sospeso il trattamento steroideo e viene reintrodotto in terapia nilotinib al do- saggio ridotto di 600 mg/die. Dopo circa dieci giorni si assiste alla ricomparsa dell’ec- zema in forma più grave con estensione alle mucose che appaiono sanguinanti, la pazien- te sospende nilotinib e viene reintrodotta terapia con corticosteroidi. Dopo circa tre settimane dalla sospensione di nilotinib, la paziente riavvia nuovamente la terapia con dasatinib 100 mg/die. Si assiste a una rapida perdita dell’ottimo risultato molecolare e ci- togenetico con un repentino incremento del trascritto bcr/abl pari a circa 7 log. Si pro- spetta alla paziente la possibilità di ricevere un trapianto allogenico, ma lei rifiuta l’opzio- ne fermamente. Si attende la risoluzione completa dell’eczema diffuso agli arti e alle mucose, e viene reintrodotta terapia con ni- lotinib 600 mg/die. Dopo meno di un mese l’eczema è ricomparso seppure in forma mol- to più lieve e tale da consentire alla paziente una perfetta aderenza alla terapia e una buo- na qualità della vita. Dopo tre mesi la pazien- te ha riottenuto la risposta citogenetica com- pleta e dopo sei mesi si è avuta la riduzione di BCR/ABL di un logaritmo. Dopo un anno la paziente è in risposta ematologica e cito- genetica completa, i livelli del trascritto bcr/ abl sono in diminuzione, ma non ha ancora ottenuto una seconda risposta molecolare completa (Tabella II, Figura 1). DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Il caso clinico descritto ha mostrato l’otti- mo risultato ottenuto con nilotinib in una pa- Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta subottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1-35%) 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento nel corso della terapia MMolR stabile o in miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni* Perdita di CHR Perdita di CCyR Mutazioni** CCA/Ph+ Aumento nei livelli di trascritto CCA/Ph– Tabella I. Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet (ELN) 2009 confrontate con quelle del 2006 (in grassetto le aggiunte ELN 2009) CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale * Bassi livelli di insensibilità a imatinib ** Alta insensibilità a imatinib Periodo Evento/trattamento Risultato 1997 Diagnosi di LMC, rischio Sokal intermedio Terapia citoriduttiva con idrossiurea (6 mesi) Inizia terapia con IFN-alfa Risposta ematologica completa 2000 Si sospende IFN-alfa per grave tossicità tiroidea 2003 Inizia terapia con imatinib 400 mg/die Risposta citogenetica completa Risposta molecolare sub-ottimale 2007 Perdita risposta citogenetica ed ematologica Aumento della dose di imatinib a 800 mg/die Nessun risultato L’analisi mutazionale del dominio tirosin-chinasico di bcr/abl rivela una mutazione puntiforme F317L Inizia terapia con dasatinib 100 mg/die 2008 Terapia con dasatinib 100 mg/die Risposta citogenetica completa senza risposta molecolare 2009 Perdita della risposta citogenetica completa Inizia terapia con nilotinib 800 mg/die Risposta molecolare completa (dopo 3 mesi) Sospensione di nilotinib per comparsa di eczema al volto e agli arti 2010 Si riprende terapia con dasatinib 100 mg/die Perdita della risposta molecolare Si interrompe nuovamente dasatinib e si riprende terapia con nilotinib 600/mg die Risposta ematologica e citogenetica completa (dopo 3 mesi) Tabella II. Riassunto della storia clinica della paziente Figura 1. Variazioni trascritto bcr/abl dopo la 2a assunzione di nilotinib nel 1° anno di trattamento 24 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia determinate mutazioni. Nilotinib ha rappre- sentato e rappresenta per la nostra paziente una valida opzione terapeutica. I dati di effi- cacia ottenuti sui pazienti trattati negli studi di fase 2 in seconda linea hanno dimostrato che nilotinib è una efficace arma terapeutica nei pazienti resistenti e intolleranti a imatinib garantendo elevate probabilità di risposta, basso rischio di progressione ed elevato pro- filo di tollerabilità. L’83% dei pazienti che hanno ottenuto la CCyR con nilotinib han- no, in gran parte, mantenuto tale risposta nei 24 mesi successivi [7]. Il tasso di incidenza del raggiungimento della CCyR nel tempo è uguale tra i pazienti senza mutazione e i pa- zienti con mutazione nilotinib-sensibile, con la maggioranza dei pazienti che ottengono una risposta CCyR entro 9 mesi dall’inizio della terapia con nilotinib. Inoltre, nei pazien- ti imatinib-resistenti il tasso di realizzazione della risposta molecolare maggiore (MMR) nel corso del tempo è stata simile tra i pa- zienti senza mutazioni e quelli con mutazio- ni nilotinib-sensibili, con il 28% dei pazien- ti che raggiungevano la MMR a 12 mesi in entrambi i gruppi [8]. Il risultato ottenuto dalla nostra paziente è in linea con quanto evidenziato anche dallo studio ENACT [9], nel quale la risposta ematologica e citogene- tica completa è stata raggiunta dal 43% e 34% dei pazienti. Inoltre nella sottopopolazione di pazienti francesi il 37% ha raggiunto una MMR entro 12 mesi e il 20% ha raggiunto livelli di BCR-ABL (IS) ≥ 0,003% entro 12 mesi. In Tabella V [9] sono indicati gli AE riportati nei trials di seconda linea e frontli- ne di nilotinib. Il rash cutaneo ha una fre- quenza che varia tra il 25-36%, si manifesta quasi sempre a inizio del trattamento con una durata variabile che richiede interruzioni temporanee della dose e l’utilizzo di antista- minici e corticosteroidi. In conclusione, il nostro caso evidenzia come, in una paziente pluritrattata, siamo riusciti a ottenere risultati insperati ma che hanno confermato quanto evidenziato dagli studi clinici su nilotinib: infatti, la nostra pa- ziente dopo 3 mesi di terapia ha raggiunto la CCyR mantenendola stabile e duratura, con riduzioni di 1 log del trascritto. Gli effetti collaterali si sono presentati all’inizio del trattamento, tuttavia la sospensione e l’uti- lizzo di corticosteroidi e antistaminici hanno permesso di continuare il trattamento con una buona tollerabilità del farmaco. Dasatinib [2] Nilotinib [3] T315I T315I T315A Y253H V299L E255V F317L E255K F317I F359V F317V F359C F317C Tabella III. TKI di II generazione e mutazioni: quali le resistenze Regime Mutazione dopo terapia con imatinib (n = 12; 12% di tutti i pazienti con mutazioni) Mutazione dopo terapia con dasatinib (n = 8; 50% di tutti i pazienti con mutazioni) n Risposta Durata (mesi) n Risposta Durata (mesi) Salvataggio 1 Imatinib alte dosi 2 CCyR 24+ 0 NA NA CCyR* 26+ Dasatinib 3 PHR 4 0 NA NA CHR 10 CHR 12 Nilotinib 4 CHR 15 1 CCyR† 4 MMR* 22 CMR 30+ NR NA Bosutinib 0 NA NA 1 NR‡ NA Salvataggio 2 Nilotinib 1 NR NA 0 NA NA Bosutinib 2 CHR 9 0 NA NA CHR 6 Tabella IV. Risposta ai diversi TKI dopo la scoperta della mutazione F317L (Modificata da [4]) CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CMR = risposta molecolare completa; MMR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile NR = nessuna risposta; PHR = risposta ematologica parziale * Eradicazione del F317L mutant clone † Incremento del F317L mutant clone dal 25% al 43% ‡ Diminuzione del mutant clone dal 70% al 3% Pazienti (%) Trials di seconda linea Trials frontline Fase 2 Studio 2101 (n=321) Fase 3 Studio ENACT (n=1422) Fase 3 Studio ENESTnd 300 mg/bid (n=279) Fase 3 Studio ENESTnd 400 mg/bid (n=277) Tutti i gradi Grado 3-4 Tutti i gradi Grado 3-4 Tutti i gradi Grado 3-4 Tutti i gradi i Grado 3-4 Neutropenia 53 31 52 14 43 12 38 20 Trombocitopenia 53 30 49 22 48 10 49 12 Anemia 58 11 43 11 38 3 38 3 Rash 28 3 25 3 31 < 1 36 3 Mal di testa 19 2 16 2 14 1 21 1 Nausea 24 1 38 0 12 < 1 20 1 Mialgia 8 1 11 1 10 < 1 10 0 Fatigue 19 1 14 2 11 0 9 < 1 Vomito 11 < 1 7 < 1 5 0 9 1 Diarrea 11 2 NR NR 8 < 1 7 0 Alopecia 8 0 13 0 Tabella V. Incidenza dei più comuni eventi avversi (Modificata da [9]) http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-6%23fn-6 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-5%23fn-5 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-7%23fn-7 25 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) M. Iovine, G. Monaco, M. Troiano, A. Abbadessa BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-5 2. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, Castagnetti F, Rosti G, Bosi C, et al. Resistance to dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 2007; 92: 401-4 3. Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, Hughes TP, Nicoll JM, Paquette RL, et al. Sequential ABL kinase inhibitor therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency. J Clin Invest 2007; 117: 2562-9 4. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, Reddy N, O’Brien S, Garcia-Manero G, et al. Characteristics and outcome of chronic myeloid leukemia patients with F317L BCR-ABL kinase domain mutation after therapy with tyrosine kinase inhibitors. Blood 2008; 210: 4839-42 5. O’Hare T, Eide CA, Deininger MW. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 110: 2242-9 6. Müller MC, Cortes JE, Kim DW, Druker BJ, Erben P, Pasquini R, et al. Dasatinib treatment of chronic-phase chronic myeloid leukemia: analysis of responses according to preexisting BCR- ABL mutations. Blood 2009; 114: 4944-52 7. Kantarjian H, Giles FG, Bhalla KNP, Pinilla J, Larson RA, Gattermann N, et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results of a phase 2 study. Haematologica 2009; 94(s2): abstract 0627 8. Radich JP, Martinelli G, Hochhaus A, Gottardi E, Soverini S, Branford S, et al. Response and outcomes to nilotinib at 24 months in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) and accelerated phase (CML-AP) with and without BCR-ABL Mutations. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: abstract 1130 9. Nicolini FE, Turkina A, Shen ZX, Gallagher N, Jootar S, Powell BL, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT): an open-label, multicenter study of oral nilotinib in adult patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Cancer 2011. doi: 10.1002/cncr.26249 nel corso del tempo è stata simile tra i pa- zienti senza mutazioni e quelli con mutazio- ni nilotinib-sensibili, con il 28% dei pazien- ti che raggiungevano la MMR a 12 mesi in entrambi i gruppi [8]. Il risultato ottenuto dalla nostra paziente è in linea con quanto evidenziato anche dallo studio ENACT [9], nel quale la risposta ematologica e citogene- tica completa è stata raggiunta dal 43% e 34% dei pazienti. Inoltre nella sottopopolazione di pazienti francesi il 37% ha raggiunto una MMR entro 12 mesi e il 20% ha raggiunto livelli di BCR-ABL (IS) ≥ 0,003% entro 12 mesi. In Tabella V [9] sono indicati gli AE riportati nei trials di seconda linea e frontli- ne di nilotinib. Il rash cutaneo ha una fre- quenza che varia tra il 25-36%, si manifesta quasi sempre a inizio del trattamento con una durata variabile che richiede interruzioni temporanee della dose e l’utilizzo di antista- minici e corticosteroidi. In conclusione, il nostro caso evidenzia come, in una paziente pluritrattata, siamo riusciti a ottenere risultati insperati ma che hanno confermato quanto evidenziato dagli studi clinici su nilotinib: infatti, la nostra pa- ziente dopo 3 mesi di terapia ha raggiunto la CCyR mantenendola stabile e duratura, con riduzioni di 1 log del trascritto. Gli effetti collaterali si sono presentati all’inizio del trattamento, tuttavia la sospensione e l’uti- lizzo di corticosteroidi e antistaminici hanno permesso di continuare il trattamento con una buona tollerabilità del farmaco. Dasatinib [2] Nilotinib [3] T315I T315I T315A Y253H V299L E255V F317L E255K F317I F359V F317V F359C F317C Tabella III. TKI di II generazione e mutazioni: quali le resistenze Regime Mutazione dopo terapia con imatinib (n = 12; 12% di tutti i pazienti con mutazioni) Mutazione dopo terapia con dasatinib (n = 8; 50% di tutti i pazienti con mutazioni) n Risposta Durata (mesi) n Risposta Durata (mesi) Salvataggio 1 Imatinib alte dosi 2 CCyR 24+ 0 NA NA CCyR* 26+ Dasatinib 3 PHR 4 0 NA NA CHR 10 CHR 12 Nilotinib 4 CHR 15 1 CCyR† 4 MMR* 22 CMR 30+ NR NA Bosutinib 0 NA NA 1 NR‡ NA Salvataggio 2 Nilotinib 1 NR NA 0 NA NA Bosutinib 2 CHR 9 0 NA NA CHR 6 Tabella IV. Risposta ai diversi TKI dopo la scoperta della mutazione F317L (Modificata da [4]) CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CMR = risposta molecolare completa; MMR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile NR = nessuna risposta; PHR = risposta ematologica parziale * Eradicazione del F317L mutant clone † Incremento del F317L mutant clone dal 25% al 43% ‡ Diminuzione del mutant clone dal 70% al 3% Pazienti (%) Trials di seconda linea Trials frontline Fase 2 Studio 2101 (n=321) Fase 3 Studio ENACT (n=1422) Fase 3 Studio ENESTnd 300 mg/bid (n=279) Fase 3 Studio ENESTnd 400 mg/bid (n=277) Tutti i gradi Grado 3-4 Tutti i gradi Grado 3-4 Tutti i gradi Grado 3-4 Tutti i gradi i Grado 3-4 Neutropenia 53 31 52 14 43 12 38 20 Trombocitopenia 53 30 49 22 48 10 49 12 Anemia 58 11 43 11 38 3 38 3 Rash 28 3 25 3 31 < 1 36 3 Mal di testa 19 2 16 2 14 1 21 1 Nausea 24 1 38 0 12 < 1 20 1 Mialgia 8 1 11 1 10 < 1 10 0 Fatigue 19 1 14 2 11 0 9 < 1 Vomito 11 < 1 7 < 1 5 0 9 1 Diarrea 11 2 NR NR 8 < 1 7 0 Alopecia 8 0 13 0 Tabella V. Incidenza dei più comuni eventi avversi (Modificata da [9]) http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-6%23fn-6 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-5%23fn-5 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/13/4839/T2.expansion.html#fn-7%23fn-7 Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance! Luigia Luciano 1 Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1 Caso clinico Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco Francesca Sassolini 1 Caso clinico Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1 Caso clinico Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib Emilio Usala 1