27 Clinical Management Issues CASO CLINICO Nel 1999 una donna di 60 anni si è pre- sentata nel nostro Ospedale per il riscontro all’esame emocromocitometrico di una leu- cocitosi, esame eseguito per dolore persisten- te, in addome, al fianco sinistro. Al momento del ricovero si attestava ipertensione arteriosa in trattamento, ben tollerato con normalizzazione e stabilità dei valori pressori. All’esame clinico non si rilevavano feb- bre né segni sistemici (sudori notturni, calo ponderale, prurito diffuso), mentre all’esame obiettivo era presente una splenomegalia im- portante (23 cm dall’arco in apnea). L’esame emocromocitometrico ha evi- denziato i seguenti valori: globuli bianchi Perché descriviamo questo caso Per ricordare che: y gli inibitori di II generazione, con mec- canismi di azione differenti e con atti- vità inibitoria più potente, permettono una terapia “sequenziale” capace, come nel nostro caso, di ottenere risposte ci- togenetiche e molecolari anche nelle fasi croniche tardive; y ci sono dei casi di malattia resistenti con analisi mutazionale negativa, a prova del fatto che esistono diversi meccani- smi di resistenza, oltre che la comparsa di mutazioni; y è importante saper gestire in modo cor- retto gli eventi avversi dei farmaci per garantirne una corretta assunzione Corresponding author Dott. Emilio Usala emiliousala@tiscali.it Caso clinico Abstract We describe the case of a 60-year-old woman who was admitted to our hospital in 1999. A blood test performed for pain in the upper left side of the abdomen had showed leukocytosis. At the admission the patient was apyretic, with no systemic signs. An important splenomegaly was found at physical examination. The results of the bone marrow aspiration (hypercellularity) and the cytogenetic analysis (chromosoma Ph in all metaphasis) allowed us to diagnose CML. The patient’s Sokal score was high (1.252). The patient was treated with hydroxyurea until 2002, when imatinib became available. Then she started imatinib at the dosage of 400 mg/die. Tests performed during the follow up showed a fast haematological response but no cytogenetic response in two years. The patient received imatinib until February 2004, when a psoriasiform-lichenoid dermatosis appeared. Therefore we decided to interrupt the therapy and the skin lesions disappeared. After starting again imatinib, also dermatosis reappeared, so we decided to interrupt imatinib definitively. On July 2007 the patient started dasatinib, a 2nd generation TKI. No adverse events occurred and cytogenetic analysis performed periodically was always positive (no response). She continued on dasatinib until May 2010, when she switched to nilotinib. In seven months a complete cytogenetic response (CCyR) was documented with level reduction of Bcr Abl transcript from 13.0 to 2.0. Currently the patient is still receiving nilotinib, with persistent CCyR. Keywords: Nilotinib; Late chronic phase CML; Intolerance to imatinib; Resistance to dasatinib Efficacy of nilotinib in a patient in late chronic phase CML, intolerant to imatinib and resistant to dasatinib CMI 2011; 5(Suppl 5): 27-30 1 Struttura complessa di Ematologia, Presidio ospedaliero A. Businco, ASL Cagliari Emilio Usala 1 Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. 28 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva strutturalmente un miglioramento di ima- tinib e 30 volte più potente. Se con il primo si era ottenuta una risposta citogenetica mi- nore c’erano buone probabilità che nilotinib avrebbe migliorato questa risposta. Così convinta, la paziente ha iniziato te- rapia con nilotinib 800 mg al dì. Il farmaco è stato ben tollerato e a dicembre 2010 è stata documentata una risposta citogenetica completa con una riduzione dei valori della proteina bcr/abl da 13,0 a 3,0. Attualmente la paziente continua il trattamento con ni- lotinib e il monitoraggio conferma la rispo- sta citogenetica completa e una ulteriore riduzione del trascritto a 2,0 (Figure 1-2). DISCUSSIONE La terapia della leucemia mieloide cronica con imatinib ha cambiato radicalmente la storia clinica e l’evoluzione della malattia. I dati riportati dallo studio IRIS sono entu- siasmanti sia per il medico sia, soprattutto, per il paziente, con sopravvivenza a 8 anni del 90%, nei pazienti che tollerano il trat- tamento [1]. Questi risultati sono sostenuti dalla alta percentuale di risposte citogeneti- che complete, essendo questo un marcatore surrogato ormai validato. I dati emergenti dalla messe di parametri che vengono testa- ti evidenziano che la quantità di trascritto presente, intesa come risposta molecolare, quando raggiunge o scende al di sotto del valore di 0,1 mantiene stabile la risposta ci- togenetica, che raramente viene persa, con conseguente annullamento degli eventi di progressione tipici della malattia. Il caso clinico descritto dimostra l’impor- tanza dell’utilizzo degli inibitori anche nel caso che non si raggiungano gli obiettivi necessari: la malattia, nonostante l’assenza di risposta citogenetica completa è rimasta, per anni, in fase cronica. Evidentemente il farmaco, in qualche modo, modifica il de- corso naturale della malattia e permette una sopravvivenza superiore a quella che si ot- tiene con i farmaci citostatici che si usavano precedentemente. La recente disponibilità di altri inibitori della tirosin chinasi, nilotinib e dasatinib, più potenti e più efficaci di imatinib, permette il trattamento e il recupero di una importante quota di pazienti che non rispondono o sono intolleranti a imatinib. I dati che emergono oooooo Figura 1. Andamento della risposta citogenetica della paziente in relazione al suo percorso terapeutico Figura 2. Andamento della risposta molecolare della paziente in relazione al suo percorso terapeutico 413.000/mm3 (con presenza di elementi precursori della serie granuloblastica all’esa- me dello striscio); emoglobina 10,9 gr/dl; piastrine 289.000/mm3. Gli esami di chi- mica clinica risultavano in ordine, tranne che per i valori di latticodeidrogenasi (8893 mU/l). La valutazione cardiologica con ecocardiogramma ha escluso la presenza di cardiopatia significativa. L’esame radiologi- co del torace è risultato negativo per lesioni pleuropolmonari in atto o pregresse. L’esame dell’aspirato midollare (incremento della se- rie granuloblastica; quota di basti e promie- lociti nella norma), l’indagine citogenetica (riscontro del cromosoma Filadelfia nelle 20 metafasi esaminate) e l’indagine di biologia molecolare (riscontro del trascritto) ci han- no permesso di porre diagnosi di leucemia mieloide cronica Ph+, con trascritto b3a2. Il calcolo del rischio relativo Sokal è risultato alto (1.252). La paziente è stata sottoposta a trattamento con idrossiurea a tolleranza, con una lenta e progressiva riduzione del numero dei globuli bianchi e delle dimen- sioni della milza. Dimessa, dopo qualche settimana, è stata seguita nel nostro servizio ambulatoriale. La paziente ha continuato il trattamento con idrossiurea fino a febbraio 2002, quan- do è stato immesso in commercio imatinib: sospesa quindi la terapia con idrossiurea, è eseguita, ha però evidenziato, al diciottesimo mese di trattamento, solo una risposta cito- genetica minore. Non essendo disponibili farmaci alternativi e non essendo idonea al trapianto di midollo osseo, la paziente ha continuato il trattamento con imatinib. Il farmaco è stato ben tollerato, la risposta ematologica completa è stata mantenuta ma i controlli citogenetici periodicamente ese- guiti hanno sempre evidenziato una risposta citogenetica minore. Nel mese di febbraio 2004 la signora si è presentata estemporaneamente alla nostra osservazione per la comparsa di una impor- tante lesione cutanea al dorso. Sottoposta a consulenza dermatologica, ha praticato una biopsia della lesione con esame istologico indicativo per “dermatite psoriasiforme li- chenoide”, compatibile con lesione da ima- tinib. Il farmaco è stato sospeso e la lesione è stata trattata con steroidi per via orale, con regressione completa in due settimane. Alla ripresa del trattamento con imatinib è però comparsa nuovamente anche la lesione cu- tanea, peraltro più aggressiva e sempre nella stessa sede. A maggio 2005 imatinib è stato definitivamente sospeso. La paziente è stata informata sulla pos- sibilità di essere inserita in un protocollo sperimentale che prevedeva l’utilizzo del nuovo inibitore nilotinib ma, pur non pre- sentando, in base alle sue caratteristiche e ai requisiti del protocollo, controindicazioni al trattamento, la paziente ha deciso di non partecipare al protocollo. Si è quindi tornati al trattamento con idrossiurea a tolleranza fino a luglio 2007, quando, dopo attenta valutazione cardiaca e polmonare, la paziente è stata sottoposta a trattamento con dasatinib alla dose di 100 mg/die. Il farmaco, che all’epoca era l’unico in commercio con indicazione per la secon- da linea di trattamento, è stato ben tollerato. La remissione ematologica è stata mante- nuta ma le indagini citogenetiche, eseguite periodicamente, hanno sempre evidenziato l’assenza di risposta citogenetica di qualsiasi grado, con presenza del cromosoma Ph in tutte le metafasi analizzabili. L’analisi mu- tazionale eseguita è risultata negativa per mutazioni del gene neoplastico. Il trattamento è continuato fino a maggio 2010 quando la paziente è stata informata sulla necessità di passare ad altro trattamen- to. Le è stato riproposto nilotinib, con due motivazioni: 1) nel frattempo il farmaco ave- va ricevuto l’autorizzazione al commercio ed era disponibile sul mercato; 2) il farmaco era stato iniziato il trattamento con imatinib alla dose standard di 400 mg/die. Il farmaco è stato ben tollerato e la paziente ha ottenuto, prontamente, la risposta ematologica com- pleta. L’analisi del cariotipo, periodicamente 29 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) E. Usala strutturalmente un miglioramento di ima- tinib e 30 volte più potente. Se con il primo si era ottenuta una risposta citogenetica mi- nore c’erano buone probabilità che nilotinib avrebbe migliorato questa risposta. Così convinta, la paziente ha iniziato te- rapia con nilotinib 800 mg al dì. Il farmaco è stato ben tollerato e a dicembre 2010 è stata documentata una risposta citogenetica completa con una riduzione dei valori della proteina bcr/abl da 13,0 a 3,0. Attualmente la paziente continua il trattamento con ni- lotinib e il monitoraggio conferma la rispo- sta citogenetica completa e una ulteriore riduzione del trascritto a 2,0 (Figure 1-2). DISCUSSIONE La terapia della leucemia mieloide cronica con imatinib ha cambiato radicalmente la storia clinica e l’evoluzione della malattia. I dati riportati dallo studio IRIS sono entu- siasmanti sia per il medico sia, soprattutto, per il paziente, con sopravvivenza a 8 anni del 90%, nei pazienti che tollerano il trat- tamento [1]. Questi risultati sono sostenuti dalla alta percentuale di risposte citogeneti- che complete, essendo questo un marcatore surrogato ormai validato. I dati emergenti dalla messe di parametri che vengono testa- ti evidenziano che la quantità di trascritto presente, intesa come risposta molecolare, quando raggiunge o scende al di sotto del valore di 0,1 mantiene stabile la risposta ci- togenetica, che raramente viene persa, con conseguente annullamento degli eventi di progressione tipici della malattia. Il caso clinico descritto dimostra l’impor- tanza dell’utilizzo degli inibitori anche nel caso che non si raggiungano gli obiettivi necessari: la malattia, nonostante l’assenza di risposta citogenetica completa è rimasta, per anni, in fase cronica. Evidentemente il farmaco, in qualche modo, modifica il de- corso naturale della malattia e permette una sopravvivenza superiore a quella che si ot- tiene con i farmaci citostatici che si usavano precedentemente. La recente disponibilità di altri inibitori della tirosin chinasi, nilotinib e dasatinib, più potenti e più efficaci di imatinib, permette il trattamento e il recupero di una importante quota di pazienti che non rispondono o sono intolleranti a imatinib. I dati che emergono oooooo Figura 1. Andamento della risposta citogenetica della paziente in relazione al suo percorso terapeutico Figura 2. Andamento della risposta molecolare della paziente in relazione al suo percorso terapeutico dagli studi clinici fino ad ora fatti evidenziano la loro capacità di indurre risposte citogene- tiche e molecolari complete in una alta per- centuale di pazienti e, soprattutto, che questi risultati vengono mantenuti nel tempo con una Progression Free Survival intorno al 60% [2,3]. Questi risultati hanno indotto la comu- nità scientifica e le stesse aziende produttrici a testare questi farmaci nella terapia di prima linea. I risultati evidenziano una percentuale di risposte citogenetiche e molecolari com- plete significativamente superiori rispetto a quelli ottenuti con imatinib [4]. Qualora essi siano confermati nel tempo sarà possibile progettare dei protocolli che prevedano la sospensione del trattamento con lo scopo di documentare la “cura” della malattia. Questi inibitori di seconda generazione differiscono per selettività su chinasi diverse da Bcr-Abl, caratteristiche farmacocinetiche, modalità di influsso ed efflusso cellulare e possono essere attivi in pazienti resistenti o intolleranti a precedenti terapie. Sono stati pubblicati degli studi che dimostrano che non esiste una cross resistenza tra nilotinib e dasatinib e che il loro uso può indurre ri- sposte citogenetiche e molecolari nei casi di doppia resistenza [5,6]. Il caso della nostra paziente conferma questi dati: dopo dieci anni dalla diagnosi, ha potuto usufruire, in terza linea, di un ini- bitore di seconda generazione che ha portato al raggiungimento dei risultati indicativi di lunga sopravvivenza. La precocità dei risultati fa ben sperare per il loro mantenimento nel tempo. 30 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 5) Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva Domande da porsi y In caso di resistenza alla terapia con TKI è importante eseguire l ’analisi per la ricerca di mutazioni del gene Bcr-abl? y Qual è la principale differenza fra il meccanismo d ’azione di dasatinib e quello di nilo- tinib? Risposte y L’analisi mutazione è utile in caso di resistenza ai TKI perché ci mette al riparo da un pos- sibile uso improprio dei farmaci. Esistono mutazioni che sono resistenti ad alcuni farmaci, ma sensibili ad altri. La loro individuazione è importante per la scelta terapeutica y Dasatinib, oltre che sulla proteina Bcr-Abl, agisce anche sul sistema SRC, inibendolo men- tre nilotinib agisce sulla proteina Bcr-Abl. Questa differenza è alla base di una diversa selettività e della comparsa di effetti collaterali differenti. BIBLIOGRAFIA 1. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, et al; IRIS Investigators. Six-years follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054-61 2. Kantarjian H, Pasquini R, Lévy V, Jootar S, Holowiecki J, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 2009; 115: 4136-7 3. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117: 1141-5 4. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, Souza CD, Flinn IW, Stenke L, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011; 12: 841-51 5. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, Nicaise C, O’Brien S, Giles F, et al. Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy failure. Blood 2007; 109: 497-9 6. Giles FJ, Abruzzese E, Rosti G, Kim DW, Bhatia R, Bosly A, et al. Nilotinib is active in chronic and accelerated phase chronic myeloid leukemia following failure of imatinib and dasatinib therapy. Leukemia 2010; 24: 1299-301 Resistenza e/o intolleranza: ancora una chance! Luigia Luciano 1 Efficacia di nilotinib in un giovane paziente affetto da LMC ad alto rischio Sokal in fallimento terapeutico dopo imatinib ad alte dosi Sabina Russo 1, Giuseppa Penna 1, Arianna D’Angelo 1, Alessandro Allegra 1, Andrea Alonci 1, Caterina Musolino 1 Caso clinico Efficacia di nilotinib in un paziente in risposta non ottimale dopo terapia con imatinib a fronte di una ridotta compliance al nuovo farmaco Francesca Sassolini 1 Caso clinico Risposta molecolare completa indotta da nilotinib come terza linea di terapia in paziente affetta da leucemia mieloide cronica con mutazione F317L del dominio chinasico di bcr/abl Maria Iovine 1, Mario Troiano 1, Giuseppe Monaco 1, Antonio Abbadessa 1 Caso clinico Efficacia di nilotinib nel trattamento della LMC in fase cronica tardiva intollerante a imatinib e resistente a dasatinib Emilio Usala 1