Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica 11 Clinical Management Issues INTRODUZIONE L’avvento degli inibitori della tirosin-chi- nasi (TKI) nella terapia della leucemia mie- loide cronica (LMC) ha rappresentato una vera e propria rivoluzione nel trattamento di questa patologia, modificandone radical- mente sia la storia naturale sia la qualità e le aspettative di vita dei pazienti. Infatti, secondo i dati dello studio IRIS [1], i pazienti trattati con imatinib che ottengono una remissione citogenetica completa (CCyR) presentano una Overall Survival (OS) e una Event Free Survival (EFS) a 8 anni dell’85 e dell’81% rispet- tivamente. Nel 2006 e nel 2009 l’European Leuke- miaNet (ELN) ha definito i criteri di ri- sposta dei pazienti affetti da LMC in trat- tamento con imatinib, classificandoli in ri- sposta ottimale, sub-ottimale e fallimento, così come riportato in Tabella I [2,3]. Una particolare attenzione deve essere riservata a quei pazienti cosiddetti “sub-ottimali” che, per definizione, “possono ancora avere un sostanziale beneficio dal continuare la tera- pia con imatinib, ma il cui outcome a lungo termine può non essere favorevole”. CASO CLINICO Il caso clinico che illustriamo riguarda un paziente affetto da LMC inizialmente avviato a terapia con imatinib che, al sesto Perché descriviamo questo caso Per sottolineare l ’importanza dell ’at- tenta valutazione della risposta clinico- citogenetico-molecolare secondo i criteri ELN e per confermare la necessità di effettuare uno screening mutazionale nei pazienti sub-ottimali, in modo da poter mettere in atto un precoce cambio di strategia terapeutica per ottimizzare la risposta al trattamento Corresponding authorDott. Ferdinando Porretto fporretto@alice.it Caso clinico Abstract We report a case of a patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase who was treated with Imatinib as first line therapy. He showed a suboptimal response by 2006 ELN criteria after six months, for this reason we performed a mutational analysis that showed the mutation F486S. Due to this finding we made an early switch to Nilotinib (Nil); patients started Nil at 300 bid mg/day obtaining at six month a complete cytogenetic response (CCyR) and a MMolR (RQ-PCR ratio BCR-ABL1/ABL1%IS: 0.05). The patient is now on 24 months Nil treatment showing a RQ-PCR ratio BCR-ABL1/ABL1%IS: 0.004. Keywords: Sub-optimal responder; Nilotinib; Imatinib; BCR-ABL mutations Nilotinib early switch efficacy in non-optimal responder CML patient after first line imatinib treatment. CMI 2011; 5(Suppl 6): 11-16 1 UO Oncoematologia e TMO, Dip. Oncologico La Maddalena, Palermo Ferdinando Porretto 1 Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. 12 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica dolore gravativo in ipocondrio sinistro. Inol- tre, all’esame emocromocitometrico, era sta- ta riscontrata leucocitosi, con i seguenti va- lori: GB 262.100/mm3 (neutrofili 72%, ba- sofili 5%, eosinofili 1%, linfociti 3%, meta- mielociti   + mielociti 19%, blasti mieloidi mese di trattamento, ha fatto registrare una risposta sub-ottimale. Il paziente era giunto alla nostra osserva- zione nel marzo 2009, all’età di 32 anni, in seguito alla comparsa di sintomatologia ca- ratterizzata da astenia, facile affaticabilità e Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta subottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1-35%) 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento nel corso della terapia MMolR stabile o in miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni* Perdita di CHR Perdita di CCyR Mutazioni** CCA/Ph+ Aumento nei livelli di trascritto CCA/Ph– Tabella I. Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet (ELN) 2009 confrontate con quelle del 2006 (in grassetto le aggiunte ELN 2009) CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale * Bassi livelli di insensibilità a imatinib ** Alta insensibilità a imatinib 1%), PLT 175.000/mm3, Hb 9,6 gr/dl. L’e- same obiettivo attestava splenomegalia, con milza a 8 cm dall’arcata costale. L’analisi citogenetica indicava un cariotipo 46 XY t(9;22), senza anomalie aggiuntive. Le inda- gini di biologia molecolare in RT-PCR (Real-Time PCR) e in RQ-PCR (Real-Time Quantitative PCR) mostravano, rispettiva- mente, un trascritto b3a2 e un rapporto BCR-ABL1/ABL1%   secondo IS di 207,385. In base a questi riscontri, si poneva quindi diagnosi di LMC in fase cronica, con rischio Sokal basso (0,72) e il paziente veniva av- viato a citoriduzione con idrossiurea 40 mg/ kg. Successivamente si iniziava la terapia con imatinib al dosaggio di 400 mg/die. Durante le prime settimane di trattamen- to non si registrava alcun evento avverso. La remissione ematologica completa (CHR) è stata registrata in 3a settimana. Alla valu- tazione al terzo mese non compariva però nessuna risposta citogenetica (Ph+ 100%). Secondo i criteri ELN 2006 [1], ancora vigenti nel giugno 2009, il paziente era da considerarsi in risposta ottimale e quindi ha continuato la terapia con imatinib 400 mg/die. Alla rivalutazione al sesto mese di tratta- mento il paziente era sempre in remissione ematologica completa, ma con una risposta citogenetica meno che parziale (Ph+ 45%). A questo punto il paziente risultava in una condizione di risposta sub-ottimale, sempre in assenza di eventi avversi, con una riferita buona compliance al trattamento e senza l’assunzione contemporanea di altri farmaci: si decideva pertanto di effettuare uno scre- ening mutazionale che evidenziava una mu- tazione F486S (Tabella II). Poiché la mutazione evidenziata risulta in vitro resistente a imatinib ma sensibile a ni- lotinib [4], si decideva di interrompere la terapia con imatinib e avviare il paziente a terapia con nilotinib, al dosaggio di 300 mg/ bid. Nella scelta del TKI di seconda generazio- ne riveste un ruolo importante la ricerca di mutazioni puntiformi del dominio chinasi- co di BCR-ABL, in quanto tali mutazioni possono influenzare la risposta terapeutica del paziente. In Tabella III si riportano le mutazioni correlate con una resistenza a ni- lotinib o dasatinib riscontrate in vivo [5,6]. Inoltre, in considerazione della giovane età, del basso EBMT score [7] e della man- canza di donatori di cellule staminali emo- poietiche HLA compatibili nella famiglia, Nilotinib [5] Dasatinib [6] T315I T315I Y253H T315A E255V V299L E255K F317L F359V F317I F359C F317V F317C Tabella III. TKI di II generazione e mutazioni: quali le resistenze Tabella III. TKI di II generazione e mutazioni: quali le resistenze Valori di IC50 (WT = 1) Bosutinib Imatinib Dasatinib Nilotinib Parental 38,31 10,78 > 50 38,43 WT 1 1 1 1 P-LOOP L248V 2,97 3,54 5,11 2,80 G250E 4,31 6,86 4,45 4,56 Q252H 0,81 1,39 3,05 2,64 Y253F 0,96 3,58 1,58 3,23 E255K 9,47 6,02 5,61 6,69 E255V 5,53 16,99 3,44 10,31 C-elica D276G 0.60 2,18 1,44 2,00 E279K 0,95 3,55 1,64 2,05 Regione di legame per ATP V299L 26,10 1,54 8,65 1,34 T315I 45,42 17,50 75,03 39,41 F317L 2,42 2,60 4,46 2,22 SH2-contact M351T 0,70 1,76 0,88 0,44 Regione di legame per il substrato F359V 0,93 2,86 1,49 5,16 A-LOOP L384M 0,47 1,28 2,21 2,33 H396P 0,43 2,43 1,07 2,41 H396R 0,81 3,91 1,63 3,10 G398R 1,16 0,35 0,69 0,49 Lobo C terminale F486S 2,31 8,10 3,04 1,85 Tabella II. Valori di IC50 per imatinib, bosutinib, nilotinib e dasatinib verso mutazioni di BCR/ ABL [4] ■ ≤ 2 (sensibile) ■ 2,01-4 (moderatamente resistente) ■ 4,01-10 (resistente) ■ > 10 (altamente resistente) 13 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) F. Porretto è stata avviata, secondo le raccomandazioni ELN 2009 [3], la ricerca di un donatore di cellule staminali emopoietiche tramite il Registro nazionale. A 3 mesi dall’inizio della terapia con ni- lotinib è stata registrata una risposta cito- genetica completa, con 46 XY [20 cell] e, a 6 mesi, una risposta molecolare maggiore, con un rapporto BCR-ABL1/ABL1%IS di 0,05; il paziente risultava quindi in risposta ottimale secondo i criteri provvisori di va- lutazione di risposta alla terapia con TKI di II linea elaborati dall’ELN nel 2009 [3]. Attualmente il paziente è al 24° mese di trattamento con nilotinib al dosaggio di 300 mg/bid e mantiene la risposta citogenetica completa, con ratio BCR-ABL1/ABL1%IS di 0,004. Non sono stati registrati eventi avversi ematologici ed extraematologici di grado superiore a 2 e il trattamento non è mai stato interrotto o ridotto. DISCUSSIONE Da questo caso clinico emergono dei pun- ti cruciali di discussione che devono essere presi in considerazione nel trattamento del paziente affetto da LMC. La terapia di prima linea con imatinib determina il raggiungimento di una risposta “ottimale” nella maggior parte dei casi, pur- tuttavia i pazienti in risposta sub-ottimale rappresentano una categoria non omogenea Domande da porsi y Quali fattori hanno influenzato la risposta alla I linea di terapia? y Qual è l ’outcome dei pazienti in risposta sub-ottimale a imatinib in I linea? 1%), PLT 175.000/mm3, Hb 9,6 gr/dl. L’e- same obiettivo attestava splenomegalia, con milza a 8 cm dall’arcata costale. L’analisi citogenetica indicava un cariotipo 46 XY t(9;22), senza anomalie aggiuntive. Le inda- gini di biologia molecolare in RT-PCR (Real-Time PCR) e in RQ-PCR (Real-Time Quantitative PCR) mostravano, rispettiva- mente, un trascritto b3a2 e un rapporto BCR-ABL1/ABL1%   secondo IS di 207,385. In base a questi riscontri, si poneva quindi diagnosi di LMC in fase cronica, con rischio Sokal basso (0,72) e il paziente veniva av- viato a citoriduzione con idrossiurea 40 mg/ kg. Successivamente si iniziava la terapia con imatinib al dosaggio di 400 mg/die. Durante le prime settimane di trattamen- to non si registrava alcun evento avverso. La remissione ematologica completa (CHR) è stata registrata in 3a settimana. Alla valu- tazione al terzo mese non compariva però nessuna risposta citogenetica (Ph+ 100%). Secondo i criteri ELN 2006 [1], ancora vigenti nel giugno 2009, il paziente era da considerarsi in risposta ottimale e quindi ha continuato la terapia con imatinib 400 mg/die. Alla rivalutazione al sesto mese di tratta- mento il paziente era sempre in remissione ematologica completa, ma con una risposta citogenetica meno che parziale (Ph+ 45%). A questo punto il paziente risultava in una condizione di risposta sub-ottimale, sempre in assenza di eventi avversi, con una riferita buona compliance al trattamento e senza l’assunzione contemporanea di altri farmaci: si decideva pertanto di effettuare uno scre- ening mutazionale che evidenziava una mu- tazione F486S (Tabella II). Poiché la mutazione evidenziata risulta in vitro resistente a imatinib ma sensibile a ni- lotinib [4], si decideva di interrompere la terapia con imatinib e avviare il paziente a terapia con nilotinib, al dosaggio di 300 mg/ bid. Nella scelta del TKI di seconda generazio- ne riveste un ruolo importante la ricerca di mutazioni puntiformi del dominio chinasi- co di BCR-ABL, in quanto tali mutazioni possono influenzare la risposta terapeutica del paziente. In Tabella III si riportano le mutazioni correlate con una resistenza a ni- lotinib o dasatinib riscontrate in vivo [5,6]. Inoltre, in considerazione della giovane età, del basso EBMT score [7] e della man- canza di donatori di cellule staminali emo- poietiche HLA compatibili nella famiglia, Nilotinib [5] Dasatinib [6] T315I T315I Y253H T315A E255V V299L E255K F317L F359V F317I F359C F317V F317C Tabella III. TKI di II generazione e mutazioni: quali le resistenze Tabella III. TKI di II generazione e mutazioni: quali le resistenze Valori di IC50 (WT = 1) Bosutinib Imatinib Dasatinib Nilotinib Parental 38,31 10,78 > 50 38,43 WT 1 1 1 1 P-LOOP L248V 2,97 3,54 5,11 2,80 G250E 4,31 6,86 4,45 4,56 Q252H 0,81 1,39 3,05 2,64 Y253F 0,96 3,58 1,58 3,23 E255K 9,47 6,02 5,61 6,69 E255V 5,53 16,99 3,44 10,31 C-elica D276G 0.60 2,18 1,44 2,00 E279K 0,95 3,55 1,64 2,05 Regione di legame per ATP V299L 26,10 1,54 8,65 1,34 T315I 45,42 17,50 75,03 39,41 F317L 2,42 2,60 4,46 2,22 SH2-contact M351T 0,70 1,76 0,88 0,44 Regione di legame per il substrato F359V 0,93 2,86 1,49 5,16 A-LOOP L384M 0,47 1,28 2,21 2,33 H396P 0,43 2,43 1,07 2,41 H396R 0,81 3,91 1,63 3,10 G398R 1,16 0,35 0,69 0,49 Lobo C terminale F486S 2,31 8,10 3,04 1,85 Tabella II. Valori di IC50 per imatinib, bosutinib, nilotinib e dasatinib verso mutazioni di BCR/ ABL [4] ■ ≤ 2 (sensibile) ■ 2,01-4 (moderatamente resistente) ■ 4,01-10 (resistente) ■ > 10 (altamente resistente) 14 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica Ne deriva che l’identificazione precoce del paziente in risposta sub-ottimale e del- le cause che l’hanno determinata può per- mettere una attenta valutazione delle scelte terapeutiche e quindi un eventuale precoce cambio di strategia. È indubbio che le mutazioni non rappre- sentino l’unico meccanismo di resistenza; tuttavia la necessità di uno screening muta- zionale è rafforzata dall’evidenza dell’analisi dell’esperienza GIMEMA su 1.439 pazienti con un follow-up di 7 anni. In questa casi- stica, la risposta sub-ottimale è associata a presenza di mutazioni nel 10% dei casi [8]. Nello specifico del caso riportato, lo scre- ening ha mostrato una mutazione sensibile in vitro a nilotinib, indirizzando la nostra Figura 1. Risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi. Esperienza Hammersmith Hospital [9] A = fallimento a 3, 6, 12 o 18 mesi B = fallimento + sub-ottimale a 3, 6 o 12 mesi Figura 2. Risposta sub- ottimale a 12 mesi. Esperienza GIMEMA [10] A = EFS in relazione alla risposta a 12 mesi B = FFS (Failure Free Survival) in relazione alla risposta a 12 mesi Figura 3. Risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi. Esperienza MD Anderson [11] A = EFS a 6 mesi B = EFS a 12 mesi che pone specifici problemi di gestione clini- ca. Nell’esperienza del GIMEMA Working Party [8], i pazienti in risposta sub-ottimale sono circa il 15% dei casi. Tali pazienti, secondo le raccomandazioni ELN 2009 [3], “possono ancora avere un so- stanziale beneficio dal continuare la terapia con imatinib, ma l’outcome a lungo termine può non essere favorevole”. Inoltre, anche se con le dovute diversità, le esperienze dell’Hammersmith Hospital [9], del GIMEMA [10] e dell’MD Anderson Cancer Center [11] hanno fatto emerge- re evidenti differenze per quanto riguarda l’outcome dei pazienti in risposta ottimale, rispetto a quelli in risposta sub-ottimale (Figure 1-3). 15 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) F. Porretto per una più precoce valutazione dell’even- tuale cambio di strategia terapeutica. Nel sottolineare la necessità di uno stret- to monitoraggio della risposta clinico/mo- lecolare in questi pazienti, considerata la supposta instabilità genomica, va valutata la possibilità di un trapianto di cellule stamina- li emopoietiche da donatore HLA identico, come ulteriore eventuale strategia terapeu- tica in pazienti giovani con EBMT score basso [7] e con basso Comorbidity Index [12]. BIBLIOGRAFIA 1. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A, Hughes TP et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: abstract 1126 2. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-20 3. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51 4. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, Magistroni V, Perini P, Marega M et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol 2009; 27: 469-71 5. Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, Hughes TP, Nicoll JM, Paquette RL, et al. Sequential ABL 3. kinase inhibitor therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency. J Clin Invest 2007; 117: 2562-9 6. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, Castagnetti F, Rosti G, Bosi C, et al. Resistance to dasatinib 2. in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 2007; 92: 401-4 Ne deriva che l’identificazione precoce del paziente in risposta sub-ottimale e del- le cause che l’hanno determinata può per- mettere una attenta valutazione delle scelte terapeutiche e quindi un eventuale precoce cambio di strategia. È indubbio che le mutazioni non rappre- sentino l’unico meccanismo di resistenza; tuttavia la necessità di uno screening muta- zionale è rafforzata dall’evidenza dell’analisi dell’esperienza GIMEMA su 1.439 pazienti con un follow-up di 7 anni. In questa casi- stica, la risposta sub-ottimale è associata a presenza di mutazioni nel 10% dei casi [8]. Nello specifico del caso riportato, lo scre- ening ha mostrato una mutazione sensibile in vitro a nilotinib, indirizzando la nostra Figura 1. Risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi. Esperienza Hammersmith Hospital [9] A = fallimento a 3, 6, 12 o 18 mesi B = fallimento + sub-ottimale a 3, 6 o 12 mesi Figura 2. Risposta sub- ottimale a 12 mesi. Esperienza GIMEMA [10] A = EFS in relazione alla risposta a 12 mesi B = FFS (Failure Free Survival) in relazione alla risposta a 12 mesi Figura 3. Risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi. Esperienza MD Anderson [11] A = EFS a 6 mesi B = EFS a 12 mesi scelta verso il passaggio a un inibitore di II generazione. Va inoltre considerato che, all’epoca della prima valutazione dopo 3 mesi di terapia con imatinib “vigevano” ancora i criteri ELN 2006, per cui il paziente, in re- missione ematologica completa ma senza nessuna risposta citogenetica (Ph+ 100%), ha proseguito la terapia con imatinib. È in- dubbio che, se fossero state disponibili le successive raccomandazioni ELN, pubblica- te però nel dicembre 2009, avremmo optato 16 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica 7. Gratwohl A. The EBMT risk score (European Group for Blood and Marrow Transplantation score). Bone Marrow Transplant 2011. doi:10.1038/bmt.2011.110 8. Soverini S, Gnani A, De Benedittis C, Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M et al. BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib and in second- generation tyrosine kinase inhibitor eras: a review of seven years of mutation analysis by the GIMEMA CML working party. Haematologica 2011; 96(s2): abstract 0486 9. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 4437-44 10. Castagnetti F, Gugliotta G, Palandri F, Breccia M, Amabile M, Iacobucci I et al. Chronic myeloid leukemia (CML) patients with “suboptimal” response to imatinib (IM) according to European LeukemiaNet criteria have a poorer outcome with respect to “optimal” responders: a GIMEMA CML working party analysis. Poster presentation, 51st ASH Annual Meeting, 2009 11. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al. Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term outcome of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 3709-18 12. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, De Lima M, Shahjahan M, Maloney DG et al. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007; 110: 4606-13 Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC Fabio Stagno 1 Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2 Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib Ferdinando Porretto 1 Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1 Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1