17 Clinical Management Issues CASO CLINICO A maggio 2010 giunge alla nostra osser- vazione una paziente di 62 anni, inviata dal curante per riscontro occasionale di gam- mopatia monoclonale. La signora aveva fatto i consueti esami di controllo per una nota insufficienza renale cronica (creatini- na stabile attorno a 1 mg/dl, clearance della creatinina di 50 ml/min) per cui da diversi anni era in follow-up nefrologico. La pa- ziente appariva sovrappeso (BMI = 34) e lievemente dispnoica. All’esame obiettivo si riscontravano rumori polmonari suggesti- vi per flogosi bronchiale ed edemi declivi, senza epatosplenomegalia. All’emocromo si evidenziava  una modesta leucocitosi neu- Perché descriviamo questo caso Sempre più pazienti si presenteranno all ’attenzione dei curanti con molte- plici comorbidità. Anche i pazienti più complessi possono ricevere un tratta- mento con nilotinib, senza mostrare gli stessi effetti collaterali eventualmente sperimentati con imatinib, e senza un aggravamento dei sintomi basali. In particolare, nel nostro caso, la paziente non ha avuto un peggioramento della cardiopatia e della glicemia, pur essendo a rischio di sviluppare diabete di tipo 2 ed essendo affetta da cardiopatia ischemica Corresponding author Dott.ssa Carmen Fava c.fava@tin.it Caso clinico Abstract A 62 year old lady was accidentally diagnosed of chronic myeloid leukemia, chronic phase, low Sokal risk, during analysis to investigate a monoclonal gammopathy. The patient had many comorbidities, including ischemic heart disease, lung disease and chronic renal insufficiency. She was obese and had a metabolic syndrome with glucose intolerance and hyperlypidemia. She started imatinib, 400 mg daily. Unfortunately she couldn’t tolerate the therapy, developing within one month many side effects that we were only able to manage with drug interruption. The side effects reappeared when the drug was restarted even at a lower level, so we decided to change imatinib with nilotinib. Cardiologic side effects are rare with both drugs although cardiologic monitoring is recommended for these patients. Whereas imatinib is known to reduce glucose level in small settings of patients with type II diabetes, several cases of hyperglycemia developed under treatment with nilotinib. Our patient didn’t show any cross-intolerance between imatinib and nilotinib, tolerated nilotinib very well and didn’t show any increase in glucose levels, with no need of starting therapy for hyperglycemia. Furthermore she achieved very rapidly a complete cytogenetic response with major molecular remission. This case show how nilotinib is effective and tolerable also in patients with many serious comorbidities. Keywords: Imatinib; Nilotinib; Comorbidities; Diabetes Nilotinib is effective and well tollerate in patients with multiple comorbidities CMI 2011; 5(Suppl 6): 17-21 1 Medicina Interna a Indirizzo Ematologico, Ospedale San Luigi, Orbassano 2 Divisione di Oncologia, IRCC Candiolo Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1 Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. 18 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple mento” di 200 mg al giorno, con l’intento di ri-escalarlo il prima possibile. Il consulente neurologo ha concluso per vertigini sogget- tive da artrosi cervicale, verosimilmente ag- gravate dal farmaco, l’ecocardiogramma non ha riscontrato nulla di patologico fuorché un’ipertrofia del ventricolo sinistro, da corre- lare con l’ipertensione, con funzione sistolica e diastolica conservate, mentre l’ecodoppler dei tronchi sovraortici ha visto una piccola placca ateromasica non emodinamicamen- te significativa. L’esame cocleo-vestibolare non ha evidenziato condizioni patologiche. Nonostante gli accertamenti eseguiti fossero tutti negativi, la paziente continuava a essere sintomatica per astenia e vertigini, accom- pagnati da nausea, palpitazioni, ritenzione idrica e incremento della creatinina (fino a 1,6 mg/dl) perciò, all’inizio di novembre 2010, abbiamo dovuto sospendere definiti- vamente imatinib. Trascorso un altro mese durante il quale sono regrediti completamente i sintomi, in considerazione del quadro respiratorio che sconsigliava l’uso di dasatinib, abbiamo av- viato la paziente a terapia di seconda linea con nilotinib. Abbiamo inizialmente pre- scritto un dosaggio “di adattamento” di 400 mg al giorno, assunto quotidianamente dalla paziente lontano dal pranzo, alle 2.30 del pomeriggio. La terapia è stata ben tollerata senza la comparsa di nessuno degli effetti collaterali prima citati. La paziente ha ini- ziato nilotinib in un quadro di remissione ematologica completa. Data la brevità del periodo di esposizione a imatinib non era stato eseguito un aspirato midollare di riva- lutazione. Questi i risultati degli esami ema- tochimici: creatinina nei limiti nella norma, AST 20 U/L, ALT 16 U/L, gamma glutamil transpeptidasi 18 U/L, fosfatasi alcalina 133 U/L, amilasi 90 U/L, lipasi 23 U/L; glicemia a digiuno di 120 mg/dl. Dopo un mese di trattamento la pazien- te ha dovuto assumere terapia antibiotica e steroidea per circa 15 giorni, a causa di una riacutizzazione della bronchite, senza tutta- via riportare delle alterazioni significative dei valori della glicemia che si sono mantenute attorno ai 150 mg/dl preprandiali, senza bi- sogno di interventi farmacologici. A distanza dalla terapia steroidea, i valori della glicemia sono ritornati ai parametri basali. A marzo 2011 (3 mesi dall’inizio di niloti- nib), l’analisi molecolare su sangue periferico riportava un valore di BCR-ABL/ABL di 0,1359%IS. Il dosaggio delle immunoglobu- line era stabile rispetto all’esordio. trofila (globuli bianchi totali 13.600/mm3, di cui 8.950 neutrofili), con emoglobina e piastrine nella norma; tra gli ematochimi- ci picco monoclonale in gamma di entità minima, con valori delle immunoglobuline nei rispettivi limiti di normalità, creatini- na, calcemia e proteinuria di Bence-Jones nella norma. La paziente riferiva di essere monorene congenita, ipertesa, intollerante ai glicidi e affetta da cardiopatia ischemica (3 episodi di IMA, con posizionamento di 5 stents coronarici). Inoltre tra le comorbi- dità elencava asma bronchiale e sindrome del canale stretto lombare. La paziente as- sumeva terapia con ASA, anti-ipertensivi, antilipemici, beta2-agonisti/steroidi per via inalatoria e cicli di steroidi per os per il suo quadro polmonare. L’Rx torace e l’ecografia addominale escludevano una patologia in- fettiva in atto, l’urocoltura era negativa, la PCR nella norma, e nonostante la paziente non assumesse terapia steroidea da mesi, continuava a presentare neutrofilia anche ai controlli successivi. L’immunofissazio- ne su plasma aveva rivelato un monoclone IgG lambda. Lo striscio di sangue periferico evidenzia- va la presenza di seppur rare forme immatu- re (blasti 1%, promielociti 3%, mielociti 2%, metamielociti 5%, neutrofili 50%, linfociti 23%, monociti 7%, basofili 5%, eosinofili 4%). A completamento degli accertamenti, abbiamo richiesto l’analisi molecolare per BCR-ABL, ed in effetti l’esame è risultato positivo (BCR-ABL/ABL 92,1663%). La biopsia ossea ha confermato la diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC); non è stato possibile eseguire l’analisi citogene- tica convenzionale per assenza di mitosi. La paziente ha rifiutato di sottoporsi a una seconda procedura di aspirazione midol- lare ma la FISH su sangue midollare ha identificato un 93% di cellule Ph+. Anche su sangue midollare l’analisi molecolare è risultata positiva per p210 con trascritto b2a2. Abbiamo quindi posto diagnosi di LMC Philadelfia positiva (Ph+), a basso rischio Sokal. A fine luglio 2010 è stata avviata terapia con imatinib al dosaggio standard di 400 mg/die, ma a distanza di un mese è stato necessario interrompere il trattamento per la comparsa di dolore costrittivo toracico dopo sforzi modesti e vertigini. Soltanto dopo un mese, e a seguito di consulti neurologico, otorinolaringoiatrico e cardiologico negati- vi, è stato possibile ritentare l’assunzione del farmaco ad un dosaggio minimo “di adatta- 19 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) C. Fava, M. Fizzotti, G. Saglio, G. Rege-Cambrin affetti da LMC e diabete, il trattamento con imatinib ha migliorato il diabete di tipo 2, probabilmente riducendo la disfunzione cellulare e la morte delle cellule responsa- bili della resistenza all’insulina; sembra che imatinib sia responsabile della sopravvivenza cellulare e questo contribuisca all’effetto be- nefico osservato nel diabete [4-6]. Per i pazienti con intolleranza o resisten- za a imatinib sono stati approvati due inibi- tori delle tirosin chinasi (TKI) di seconda generazione, nilotinib e dasatinib, che han- no dimostrato ottimi profili di efficacia (Ta- bella I) e di tollerabilità  [7], con scarse in- tolleranze crociate con imatinib. In partico- lare nilotinib, a differenza di imatinib, non ha come effetto collaterale la ritenzione di liquidi  [8] (Tabella II). Nello studio di fase II condotto in pazien- ti con LMC in fase cronica e accelerata re- sistenti e intolleranti, un QTcF > 500 msec è stato osservato in < 1% di questi pazienti [9]; non sono stati osservati episodi di tor- sione di punta negli studi clinici. Recente- mente la cardiotossicità è stata valutata nei pazienti trattati in prima linea con imatinib o con nilotinib nell’ambito dello studio di fase III che prevedeva la randomizzazione dei pazienti con nuova diagnosi di LMC nei tre bracci di trattamento con imatinib 400 mg versus nilotinib 300 o 400 mg due volte al giorno (bid) [9,10]. Nessun paziente ha mostrato un allungamento dell’intervallo QTc > 500 msec e non ci sono stati episodi di torsioni di punta. Inoltre non è stato ri- Risposta (%) Totale pazienti N = 321 Resistenti a imatinib N = 226 Intolleranti a imatinib N = 95 MCyR 59 56 66 CCyR 44 41 51 Tabella I. Risposta citogenetica maggiore (MCyR ) e completa (CCyR) con nilotinib in pazienti che hanno fallito imatinib: follow-up minimo di 24 mesi (modificata da [7]) A 6 mesi la citogenetica dimostrava 20/20 mitosi negative e un valore di BCR-ABL/ ABL di 0,0434% e, attualmente, siamo in attesa della rivalutazione all’anno di terapia con nilotinib. La paziente non ha mai mani- festato tossicità epatica, pancreatica e le sue condizioni cardiologiche sono rimaste stabili nel tempo. Vista la tolleranza della terapia, si prenderà in considerazione un aumento del dosaggio a 600 mg. DISCUSSIONE Imatinib è considerato la cura standard per il trattamento in prima linea dei pazienti affetti da LMC Ph+. L’IRIS è stato il pri- mo studio randomizzato di fase III che ha stabilito, ormai da più di dieci anni, la su- periorità di imatinib rispetto all’associazione di interferone e citarabina. Inoltre imatinib ha mostrato negli anni un ottimo profilo di tollerabilità. In particolare patologie car- diache, vascolari o del metabolismo sono state riportate con frequenza non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) durante il trattamento con imatinib dei pazienti con LMC Ph+ [1]. Palpitazio- ni, tachicardia, scompenso cardiaco, edema polmonare, ipertensione o ipotensione sono stati di riscontro non comune; rari i casi di aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica [1,2]. Anche l’esperienza con i pazienti affetti da GIST e trattati con ima- tinib ha confermato che imatinib non è una causa comune di cardiotossicità [3]. Tra gli effetti collaterali metabolici non comuni di imatinib sono riportati ipokalie- mia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglice- mia, iponatriemia. Per contro è stato ripor- tato che, in un modesto numero di pazienti Quali domande il medico dovrebbe porsi di fronte a un caso analogo? Trovandosi di fronte ad un caso del genere il medico dovrebbe, prima di tutto, avere un quadro delle condizioni generali del paziente e dei rischi connessi con la sua LMC. In parti- colare è opportuna, in qualunque categoria di pazienti, una valutazione iniziale del rischio cardiovascolare, includendo un ECG per la valutazione del QTc basale, da monitorare nel tempo. È anche importante raccogliere un profilo metabolico iniziale, con la valutazione di glicemia e assetto lipidico basali, anch’essi da monitorare nel tempo. Il medico dovrebbe tuttavia ricordare che, se non trattata o sotto-trattata, la LMC è una malattia gravata da un alto rischio di progressione e pertanto merita una terapia adeguata. Nilotinib si è dimo- strato un farmaco efficace e maneggevole ed è importante considerare che ogni terapia richiede un attento monitoraggio per la prevenzione e il trattamento precoce degli effetti collaterali 20 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple mento. La maggior parte dei pazienti non ha dovuto modificare la terapia. Le variazioni dei parametri esaminati sono state molto modeste e non è stata evidenziata nessuna differenza in termini di efficacia del tratta- mento tra questa sottopopolazione e i pa- zienti non diabetici. Il peggioramento della funzione renale (la nostra paziente ha sviluppato un aumento della creatinina rispetto ai valori di partenza) è una complicanza non comune nei pazienti trattati con imatinib, così come le vertigini e le palpitazioni, mentre la nausea e gli edemi declivi sono complicanze molto frequenti. Visto il quadro polmonare della nostra pa- ziente (che richiede cicli frequenti di terapia antibiotica e steroidea per riacutizzazioni bronchitiche), abbiamo ritenuto che fosse a rischio di insorgenza di versamento pleurico con dasatinib e abbiamo deciso di trattare la signora con nilotinib, avendo ben presenti la sua sindrome metabolica e la cardiopatia ischemica. Dai dati della letteratura, tutta- via, emerge che queste due condizioni non rappresentano una controindicazione al trat- tamento con nilotinib per cui è anche stata descritta una intolleranza crociata minima con imatinib. Inoltre è stato recentemente suggerito da studi in vivo su animali che nilotinib potrebbe limitare la progressio- ne del danno cronico renale [11]. Bisogna però tenere conto del fatto che i pazienti con condizioni generali molto compromesse so- litamente vengono esclusi dagli studi clinici. È prudente perciò che tutti i pazienti, e in particolare quelli con malattia cardiaca o con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca, vengano monitorati attentamente. È con- sigliabile uno stretto monitoraggio dell’ef- fetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato cli- nicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia (che possono influenzare il QT) devono es- sere corrette prima della somministrazione scontrato nessun paziente con una frazione di eiezione in trattamento < 45% o una ri- duzione assoluta di frazione di eiezione > 15%. I dati sono anche stati analizzati nel tentativo di individuare casi con cardiopatia ischemica. Un totale di 11 pazienti ha avuto manifestazioni di malattia cardiaca ischemi- ca (9 angina pectoris e 2 infarto del miocar- dio) dopo una mediana di trattamento di 18 mesi: 3 pazienti (1%) con nilotinib 300 mg bid, 6 (2%) con nilotinib 400 mg bid, e2 (< 1%) con imatinib. Di questi pazienti, la mag- gior parte aveva una condizione patologica preesistente o fattori di rischio cardiaci, e solo un paziente ha sospeso definitivamente la terapia per l’insorgenza di un evento ische- mico cardiaco. Non ci sono stati casi di mor- te improvvisa. Nell’ambito dello stesso studio sono sta- te valutate eventuali variazioni dal baseline del metabolismo del glucosio, con l’analisi di parametri quali la glicemia a digiuno, l’insulina,il C-peptide e l’HbA1c a 12 mesi [11]. Sono state valutate anche eventuali variazioni di peso. I pazienti trattati con nilotinib sono stati quelli più a rischio di sviluppare iperglicemia: tra 836 pazienti si è manifestato un qualunque grado di ipergli- cemia nel 38%, 42%, e 22% dei pazienti trat- tati con, rispettivamente, nilotinib 300 mg bid, nilotinib 400 mg bid o imatinib (gradi 3/4 in 6%, 4%,e 0%). L’iperglicemia è stato un effetto collaterale di frequente riscontro anche nello studio di fase II con i pazienti trattati in seconda linea con nilotinib: circa il 70% ha sviluppato un qualunque grado di iperglicemia, di cui il 12% di grado 3-4 [7]. Tuttavia nello studio in prima linea nessun paziente si è trovato nelle condizioni di dover sospendere il trattamento e non ci sono state complicanze serie dell’iperglicemia. Inoltre sono stati analizzati 23 pazienti trattati con nilotinib 300 mg bid, 18 con nilotinib 400 mg bid, e 16 con imatinib, affetti da diabete mellito di tipo 2 prima di iniziare il tratta- Pazienti con LMC - fase cronica (n = 95) Cause di intolleranza a imatinib AE non ematologici n (%) Rash/cute n (%) Ritenzione di liquidi n (%) Diarrea n (%) Incremento ALT/AST n (%) Mialgia/ artralgia n (%) Intolleranti a imatinib - AE grado 3/4 o AE grado 2 persistenti 60 (63) 28 (29) 18 (19) 12 (13) 3 (3)/4 (4) 10 (11) AE grado 3/4 o AE grado 2 persistenti con nilotinib 4 0 0 3 1/0 0 AE grado 3/4 con nilotinib 1 0 0 1 0/0 0 Tabella II. Minima cross-intolleranza tra pazienti trattati con imatinib e poi con nilotinib (modificata da [8]) AE = eventi avversi 21 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) C. Fava, M. Fizzotti, G. Saglio, G. Rege-Cambrin BIBLIOGRAFIA 1. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054-61. Erratum in: Leukemia 2010; 24: 1102 2. Burke MJ, Trotz B, Luo X, Weisdorf DJ, Baker KS, Wagner JE et al. Imatinib use either pre- or post-allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) does not increase cardiac toxicity in chronic myelogenous leukemia patients. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 169-74 3. Trent JC, Patel SS, Zhang J, Araujo DM, Plana JC, Lenihan DJ et al. Rare incidence of congestive heart failure in gastrointestinal stromal tumor and other sarcoma patients receiving imatinib mesylate. 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Si deve quindi prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi y Nilotinib è maneggevole nei pazienti affetti o a rischio di svilup- pare diabete, con efficacia confrontabile con quella della popola- zione generale Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC Fabio Stagno 1 Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2 Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib Ferdinando Porretto 1 Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1 Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1