23 Clinical Management Issues Durante il ricovero inizialmente era stata impiegata terapia citoriduttiva con citara- bina in infusione continua e idrossiurea per os, che avevano portato a una progressiva riduzione della leucocitosi, indi si era pas- sati a trattamento con imatinib, inibitore delle tirosin-chinasi (TKI), al dosaggio di 400 mg/die. CASO CLINICO Nel marzo 2011 viene riferito presso il nostro centro un ragazzo egiziano di 22 anni affetto da leucemia mieloide cronica diagno- sticata nel settembre dell’anno precedente presso un altro ospedale. Il paziente era stato ricoverato per pria- pismo secondario a leucocitosi severa (GB 318.000/mm3) e anemia normocromica- normocitica (Hb 11 g/dl). All’esame obiet- tivo era presente splenomegalia, con volume della milza che, all’ecografia, misurava 180 mm x 70 mm. La valutazione morfologica e citogenetico-molecolare su sangue midollare concludeva per leucemia mieloide cronica Ph+. L’alterazione citogenetica era presente nella totalità delle metafasi analizzate e il trascritto di fusione era risultato essere b2a2. Sulla scorta dei dati clinico-laboratoristici il rischio Sokal era risultato intermedio. Perché descriviamo questo caso Per mostrare come nei pazienti con ri- sposta sub-ottimale a imatinib, lo switch precoce a un inibitore delle tirosin-chi- nasi (TKI) di seconda generazione per- metta di ottenere rapidamente ottime ri- sposte con un conseguente miglioramento sia della Overall Survival (OS) sia della Event Free Survival (EFS) Corresponding authorDott.ssa Alessandra Iurlo aiurlo@policlinico.mi.it Caso clinico Abstract We report a case of excellent response to nilotinib in a 22 years old man with chronic myeloid leukemia in suboptimal response to imatinib. After diagnosis he started cytoreductive therapy with cytarabine and hydroxyurea, then he begun therapy with imatinib 400 mg/day. After 3 months of treatment, he obtained a complete hematologic response (CHR) and a minor cytogenetic response (minor CyR). At 6 months CHR was confirmed, but bone marrow analysis showed increasing number of Ph+ cells (minimal CyR) and non significant reduction of BCR- ABL levels. According to ELN (European LeukemiaNet) guidelines, this is considered a suboptimal response. Clonal evolution, kinase domain mutations and reduced drug intake were excluded, thus we decided to early switch to nilotinib at 400 mg/BID. After 3 months of treatment we obtained a complete cytogenetic response (CCyR) and a strong reduction of BCR-ABL transcript, almost reaching a major molecular response (MMR). Keywords: Chronic Myeloid Leukemia; early switch; Nilotinib Early switch to nilotinib in a case of non-optimal response to imatinib CMI 2011; 5(Suppl 6): 23-26 1 Divisione di Ematologia- Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Policlinico, Università di Milano Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1 Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. 24 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib A 3 mesi dall’inizio di tale terapia è stata eseguita una nuova valutazione midollare che ha mostrato l’ottenimento di una CCyR [50/50] e un netto decremento del trascrit- to di fusione (0,96% IS), trascritto che è risultato ulteriormente ridotto a un control- lo successivo (0,13% IS). DISCUSSIONE L e raccomandazioni dell’European Leukemia Net (ELN) [1] e dell’European Society for Medical Oncology (ESMO) [2] hanno introdotto nel 2009 il concetto di risposta sub-ottimale, riconoscendo una classe di pazienti nei quali l’outcome potreb- be non essere favorevole come per i pazienti ottimali. D’altra parte il valore predittivo che l’ottenimento della CCyR ha sull’outcome era già stato ampiamente dimostrato nello studio IRIS; infatti, nei pazienti che avevano ottenuto la CCyR, la Overall Survival (OS) e la Event Free Survival (EFS) risultavano es- sere rispettivamente del 86% e 81% a 7 anni [3]. Tale aspetto è stato in seguito conferma- to anche in pazienti in fase cronica tardiva [4], diventando quindi una pietra miliare nel trattamento dei pazienti con LMC. Più recentemente particolare enfasi è sta- ta data al timing dell’ottenimento della ri- sposta citogenetica completa, in quanto la probabilità di raggiungerla si riduce progres- sivamente nel tempo [5,6,7]. Come illustra- to nella Tabella II, infatti, la percentuale di pazienti che raggiungono la CCyR non avendola ancora ottenuta a 3, 6, 12 mesi de- cresce in maniera statisticamente significa- tiva (75% vs 57% vs 42%, p = 0,002). Nello stesso studio è anche emerso che il conse- guimento della CCyR impatta sulla proba- bilità di ottenere risposta molecolare mag- giore (MMR), e anche in questo caso la differenza è statisticamente significativa (62% vs 43% vs 31%, p = 0,004). È inoltre da sottolineare che le risposte a 3 o 6 mesi hanno un valore predittivo qualita- tivamente differente da quelle ottenute a 12 Domande da porsi y Qual è il significato dell ’ottenimento della CCyR? y Come il timing di raggiungimento della CCyR influenza la OS e la EFS? y Che correlazione c’è tra ottenimento della CCyR e della MMR? Periodo Evento Risultati Settembre 2010 Diagnosi LMC (rischio intermedio secondo Sokal) Inizia imatinib 400 mg/die Ottobre 2010 Follow-up mese +1 Risposta ematologica completa Dicembre 2010 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica minore Q-RT-PCR 62% Marzo 2011 Follow-up mese +6 Risposta citogenetica minima Q-RT-PCR 35,61% Giugno 2011 Follow-up mese +9 Ricerca mutazioni puntiformi Switch a nilotinib 800 mg/die Q-RT-PCR 20,16% Assenti Ottobre 2011 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica completa Q-RT-PCR 0,961% Dicembre 2011 Ultimo monitoraggio molecolare Q-RT-PCR 0,1321% Tabella I. Sintesi della storia clinica del paziente Outcome dei pazienti (%) Mesi di trattamento N (%) in CCyR N (%) non in CCyR CCyR MMR Evento 3 143 (56) 109 (43) 75 62 23 6 190 (79) 47 (20) 57 43 34 12 200 (85) 26 (12) 42 31 38 p 0,002 0,004 0,16 Tabella II. Outcome dei pazienti in relazione alla CCyR ottenuta o meno a specifici timepoints durante terapia con imatinib (modificato da [6]) Alla rivalutazione a 3 mesi dall’inizio della terapia con TKI, era stata ottenuta, oltre alla risposta ematologica completa (CHR), una risposta citogenetica minore (minor CyR) con il 65% di metafasi Ph+. Il numero di copie di trascritto ibrido normalizzato ri- spetto al controllo ed espresso in percentua- le secondo scala internazionale (IS) era del 62%; veniva quindi mantenuta la terapia con imatinib senza particolari effetti collaterali. Alla rivalutazione a 6 mesi si manteneva la CHR, ma l’analisi citogenetica mostrava il cromosoma Ph+ nell’86% delle metafasi (minimal CyR). In accordo con le racco- mandazioni dell’European LeukemiaNet la risposta era dunque da considerarsi sub- ottimale. L’analisi molecolare evidenziava un trascritto pari al 35,61% IS. Il paziente veniva inviato presso il nostro Centro e, in considerazione dei dati sopra riportati, si provvedeva ad attivare la ricerca MUD (Matched Unrelated Donor) in quanto non era possibile verificare con certezza la completa compatibilità HLA con la sorella (il test era stato eseguito fuori Italia con una tecnica a bassa risoluzione) e ci si riservava di attendere una nuova rivalutazione mole- colare prima di decidere eventuali cambia- menti terapeutici. A 9 mesi, come riassunto nella Tabella I, non era ancora stato ottenuto un migliora- mento significativo della risposta molecola- re. Nell’ipotesi di resistenza veniva eseguita la ricerca di mutazioni puntiformi, risultate assenti, e modificato l’approccio terapeutico, sostituendo imatinib con nilotinib al dosag- gio di 400 mg per  2/die. 25 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) A. Iurlo, T. Radice, C. de Philippis, M. Zappa, M. Pomati, A. Cortellezzi Risultati ancora più incoraggianti sono ri- portati nei pazienti trattati in prima linea con nilotinib [9,12,13]. Nel nostro caso abbiamo osservato, a di- stanza di soli 3 mesi dall’inizio del tratta- mento con nilotinib, l’ottenimento di CCyR e una drammatica riduzione del trascritto di fusione che è passato dal 20,16% allo 0,96% (IS). Tale evento è risultato ancora più evi- dente all’ultimo controllo effettuato, quan- do il valore ottenuto è stato di 0,13% (IS). Il farmaco, peraltro ben tollerato, non ha causato alterazioni biochimiche ed elettro- cardiografiche e, al momento, visti gli ottimi risultati ottenuti, l’opzione trapiantologica è stata accantonata. Nell’ambito del continuo evolversi dello scenario terapeutico, sarebbe auspicabile che i pazienti in risposta sub-ottimale usufrui- scano precocemente di uno switch a TKI di seconda generazione, farmaci che permetto- no di ottenere risposte sempre più precoci e più profonde. Punti chiave y Nei casi di risposta sub-ottimale è con- sigliabile un cambio precoce di terapia y Nilotinib si conferma essere un potente e selettivo inibitore di BCR-ABL o 18 mesi. Uno studio dell’M.D. Anderson Cancer Center su 281 pazienti in fase cro- nica ha infatti dimostrato una notevole dif- ferenza in termini di EFS e Treatment Free Survival (TFS) a 4 anni tra i pazienti defi- niti ottimali e sub-ottimali (Tabella III) [8]. Nel caso riportato, a 6 mesi dall’inizio del- la terapia con imatinib, era stata riscontrata una minimal CyR e il paziente era quindi stato considerato in risposta sub-ottimale. Pazienti con tale risposta rappresentano una sfida dal punto di vista terapeutico e in letteratura ci sono ancora pochi dati de- rivanti da trials clinici che indichino quale sia la strategia migliore da seguire in questi casi [8]. Le opzioni terapeutiche nel subset dei pazienti sub-ottimali contemplano l’incremento del dosaggio di imatinib o lo switch terapeutico a TKI di II generazione. Recentemente lo studio ENESTnd ha di- mostrato che l’incremento del dosaggio di imatinib può non essere una valida opzione terapeutica in quanto i pazienti trattati con la dose escalation non avevano ottenuto al- cun miglioramento nel 57% dei casi [9,10]. A questo punto, dopo esserci accertati della corretta assunzione del farmaco e in considerazione anche della giovane età del paziente, abbiamo optato per uno switch a TKI di seconda generazione con nilotinib, un potente inibitore selettivo di BCR-ABL che presenta una migliore specificità rispet- to a imatinib [11]. L’utilizzo di tale farmaco trova impiego nei casi resistenti o intolleranti a imatinib e, più recentemente, anche come trattamento di prima linea. La MCyR e la CCyR nei pazienti trattati in seconda linea con nilotinib viene ottenuta rispettivamen- te nel 59% e nel 44% dei casi, con una OS a 24 mesi dell’87%. Tale dato è da riferirsi ai pazienti che, in terapia con imatinib, non avevano perso la risposta ematologica ma presentavano intolleranza/resistenza [11]. Probabilità di raggiungere i risultati indicati (%) Outcome EFS 4 anni TFS 4 anni CCyR mai raggiunta MMR mai raggiunta Trasformazione Risposta Opt Sub-opt Opt Sub-opt Opt Sub-opt Opt Sub-opt Opt Sub-opt Mesi di trattamento 6 mesi 93 45 95 60 97 30 80 0 6 30 12 mesi 96 87 96 93 72 18 82 39 5 5 18 mesi ND ND ND ND NA NA NA 66 4 5 Tabella III. Outcomes a lungo termine in relazione alla risposta a imatinib (ottimale vs sub-ottimale) o alla MMR a 6,12 e 18 mesi (modificato da [8]) CCyR = Complete Cytogenetic Response MMR = major molecular response EFS = Event Free Survival NA = non applicabile ND = non disponibile Opt = Ottimale Sub-Opt = Sub-ottimale TFS = Treatment Free Survival A 3 mesi dall’inizio di tale terapia è stata eseguita una nuova valutazione midollare che ha mostrato l’ottenimento di una CCyR [50/50] e un netto decremento del trascrit- to di fusione (0,96% IS), trascritto che è risultato ulteriormente ridotto a un control- lo successivo (0,13% IS). DISCUSSIONE L e raccomandazioni dell’European Leukemia Net (ELN) [1] e dell’European Society for Medical Oncology (ESMO) [2] hanno introdotto nel 2009 il concetto di risposta sub-ottimale, riconoscendo una classe di pazienti nei quali l’outcome potreb- be non essere favorevole come per i pazienti ottimali. D’altra parte il valore predittivo che l’ottenimento della CCyR ha sull’outcome era già stato ampiamente dimostrato nello studio IRIS; infatti, nei pazienti che avevano ottenuto la CCyR, la Overall Survival (OS) e la Event Free Survival (EFS) risultavano es- sere rispettivamente del 86% e 81% a 7 anni [3]. Tale aspetto è stato in seguito conferma- to anche in pazienti in fase cronica tardiva [4], diventando quindi una pietra miliare nel trattamento dei pazienti con LMC. Più recentemente particolare enfasi è sta- ta data al timing dell’ottenimento della ri- sposta citogenetica completa, in quanto la probabilità di raggiungerla si riduce progres- sivamente nel tempo [5,6,7]. Come illustra- to nella Tabella II, infatti, la percentuale di pazienti che raggiungono la CCyR non avendola ancora ottenuta a 3, 6, 12 mesi de- cresce in maniera statisticamente significa- tiva (75% vs 57% vs 42%, p = 0,002). Nello stesso studio è anche emerso che il conse- guimento della CCyR impatta sulla proba- bilità di ottenere risposta molecolare mag- giore (MMR), e anche in questo caso la differenza è statisticamente significativa (62% vs 43% vs 31%, p = 0,004). È inoltre da sottolineare che le risposte a 3 o 6 mesi hanno un valore predittivo qualita- tivamente differente da quelle ottenute a 12 Domande da porsi y Qual è il significato dell ’ottenimento della CCyR? y Come il timing di raggiungimento della CCyR influenza la OS e la EFS? y Che correlazione c’è tra ottenimento della CCyR e della MMR? Periodo Evento Risultati Settembre 2010 Diagnosi LMC (rischio intermedio secondo Sokal) Inizia imatinib 400 mg/die Ottobre 2010 Follow-up mese +1 Risposta ematologica completa Dicembre 2010 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica minore Q-RT-PCR 62% Marzo 2011 Follow-up mese +6 Risposta citogenetica minima Q-RT-PCR 35,61% Giugno 2011 Follow-up mese +9 Ricerca mutazioni puntiformi Switch a nilotinib 800 mg/die Q-RT-PCR 20,16% Assenti Ottobre 2011 Follow-up mese +3 Risposta citogenetica completa Q-RT-PCR 0,961% Dicembre 2011 Ultimo monitoraggio molecolare Q-RT-PCR 0,1321% Tabella I. Sintesi della storia clinica del paziente Outcome dei pazienti (%) Mesi di trattamento N (%) in CCyR N (%) non in CCyR CCyR MMR Evento 3 143 (56) 109 (43) 75 62 23 6 190 (79) 47 (20) 57 43 34 12 200 (85) 26 (12) 42 31 38 p 0,002 0,004 0,16 Tabella II. Outcome dei pazienti in relazione alla CCyR ottenuta o meno a specifici timepoints durante terapia con imatinib (modificato da [6]) 26 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(Suppl 6) Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J et al. Chronic Myeloid Leukemia. An update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol 2009; 27: 1-11 2. Baccarani M, Dreyling M. Chronic myelogenous leukemia: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol2009; 20 (suppl 4): 105-7 3. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N et al. Five-years follow-up of patients receiving Imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med2006; 355: 2408-17 4. Palandri F, Iacobucci I, Martinelli G, Amabile M, Poerio A, Testoni N et al. 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Blood 2008; 112:170 abstract 446 Importanza della comorbidità e utilità dell’“early shift” terapeutico nella gestione del paziente con LMC Fabio Stagno 1 Efficacia di nilotinib come terza linea di terapia in un paziente con leucemia mieloide cronica di lunga durata e possibile controindicazione cardiologica Ester Maria Orlandi 1, Sara Redaelli 2 Efficacia di uno switch precoce a nilotinib in paziente affetto da leucemia mieloide cronica in risposta non ottimale a imatinib Ferdinando Porretto 1 Nilotinib è efficace e ben tollerato in pazienti con comorbidità multiple Carmen Fava 1, Marco Fizzotti 2, Giuseppe Saglio 1, Giovanna Rege-Cambrin 1 Switch precoce a nilotinib in un caso di risposta non ottimale a imatinib Alessandra Iurlo 1, Tommaso Radice 1, Chiara de Philippis 1, Manuela Zappa 1, Mauro Pomati 1, Agostino Cortelezzi 1