7 Clinical Management Issues do l’International Scale (IS) ad un livello di bcr-abl del 33%: veniva posta diagnosi di leucemia mieloide cronica Ph’ -, bcr-abl po- sitiva e i dati alla diagnosi permettevano di classificare il paziente nella categoria a basso rischio secondo la valutazione prognostica sia Sokal sia Hasford. Dopo terapia citoriduttiva con idrossiurea, il paziente, arruolato nel protocollo “GI- CASO CLINICO Il caso clinico è relativo ad un uomo di 43 anni affetto da leucemia mieloide cronica (LMC) che ha ottenuto una risposta otti- male al trattamento con nilotinib impiegato in seconda linea. Il paziente è giunto alla nostra osservazio- ne nel luglio del 2004 per astenia e dolore all’ipocondrio sinistro. L’anamnesi era ne- gativa per malattie oncoematologiche men- tre l’esame obiettivo evidenziava la presenza di splenomegalia (diametro traverso della milza all’ecoaddome 18 cm). L’esame emo- cromocitometrico mostrava: Hb 11,7 g/dl, P LTS 184.000/mm 3, globuli bianchi 176.500/mm3, presenza di precursori mie- loidi all’esame morfologico del sangue ve- noso periferico, basofili 5%, eosinofili 6%, senza blasti (Tabella I e II). L’aspirato midollare era caratterizzato da iperplasia granuloblastica in assenza di blasti. L’indagine citogenetica mostrava 25 metafasi con l’assenza del cromosoma Phi- ladelfia (Ph’), mentre all’analisi molecolare il trascritto (b3a2) era quantificabile secon- Parametro Valori rilevati Valori normali WBC 176.500/ml 4.000-10.000/ml Hb 11,7 g/dl 12-18 g/dl PLTS 184.000 mm3 150.000-400.000 Tabella I. Esame emocromocitometrico del paziente alla sua prima visita Perché descriviamo questo caso Questo caso sottolinea i benef ici di uno switch terapeutico in un paziente resistente a imatinib e conferma l ’effica- cia e la sicurezza di nilotinib Corresponding author Dott. Raffale Porrini porrini_raffaele@alice.it Caso clinico Abstract In this article we present the case of a 43-year-old man with chronic myeloid leukemia (CML) successfully treated with nilotinib. At presentation we started him on imatinib at standard dose of 400 mg/day but after 36 months of treatment the patient didn’t achieve a molecular response. We switched him on second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), nilotinib, at the dose of 800 mg/day. After twelve months on nilotinib the patient obtained a complete molecular response. During treatment with nilotinib we did not observe any drug-related toxicity. Keywords: Chronic myeloid leukaemia; Nilotinib; Resistance to imatinib Nilotinib therapy after resistance to imatinib CMI 2012; 6(Suppl 2): 7-10 1 Ematologia “Sapienza” Università di Roma, Facoltà di Medicina e Psicologia Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1 Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. mailto:porrini_raffaele@alice.it 8 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(Suppl 2) Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea MEMA CML023”, iniziava trattamento con imatinib 400 mg/die, ottenendo una remissione ematologica completa in terza settimana. A 6 e 13 mesi dall’inizio di imatinib ve- niva evidenziata una risposta molecolare sub-ottimale (IS ratio 7%) che, in accordo con le linee guida dell’European Leukemia- Net (ELN) [1], corrisponde ad un “war- ning”. Alla valutazione di 18 e 24 mesi, era pre- sente   un trascritto bcr/abl con IS ratio di 5,7%, (risposta sub-ottimale secondo ELN), per cui la dose giornaliera di imatinib veniva incrementata a 800 mg/die. Tale posologia ben tollerata, risultava invariata sino al mese +36 dall’inizio della terapia con alte dosi di imatinib, quando la strategia terapeutica era nuovamente rivalutata perché l’analisi mole- colare evidenziava un  trascritto bcr/abl con una ratio del 66%. Al fine di indagare su eventuali cause di risposta non ottimale, si procedeva allo scre- ening mutazionale, veniva misurato il livello plasmatico di imatinib e analizzata la possi- bilità di eventuali cause di ridotta aderenza al trattamento. Tali valutazioni non consen- tivano di acquisire elementi utili a spiegare una risposta non favorevole e il paziente era arruolato nel protocollo ENACT (Expan- ding Nilotinib Access in Clinical Trials) ini- ziando il trattamento con nilotinib alla dose di 400 mg due volte al giorno. Parametri Valori (%) Neutrofili 50 Linfociti 10 Eosinofili 6 Basofili 5 Metamielociti 8 Mielociti 7 Promielociti 5 Mieloblasti 4 Tabella II. Formula leucocitaria del paziente alla sua prima visita Dopo 3 mesi di trattamento con nilotinib, l’analisi molecolare evidenziava un livello di trascritto b3a2 <0,1% come da risposta mo- lecolare maggiore. A 12 mesi di trattamento, il trascritto bcr/ abl era dello 0,04%. Nel novembre 2010 (+24 mesi dall’inizio della terapia con nilotinib) il paziente ottiene una risposta molecolare completa, confer- mata  a + 40 mesi dall’inizio del nilotinib. Da sottolineare che durante la terapia con nilotinib, tuttora in corso, non sono stati os- servati sintomi clinici o alterazioni di labo- ratorio secondari a tossicità ematologica o extraematologica. DISCUSSIONE La resistenza ad imatinib, come dimo- strato dallo studio IRIS, può verificarsi nel 10-15% circa dei pazienti. In questi casi la disponibilità di nuove molecole ha permes- so di ottimizzare la strategia terapeutica. In particolare nilotinib è un inibitore tirosin chinasico (TKI) di seconda generazione strutturalmente derivato da imatinib ma con un’affinità di legame per bcr-abl da 20 a 30 volte superiore a causa della sua par- ticolare conformazione biochimica, che si traduce nella formazione di legami lipofili con la “tasca chinasica”, che sono più stabili e meno soggetti a mutazioni di quelli a idro- geno, caratteristici di imatinib [6]. Questa molecola ha inoltre dimostrato in vitro, con l’eccezione della mutazione T315I, attività inibitoria verso la maggioranza delle muta- zioni resistenti a imatinib. L’aggiornamento 2011 dei risultati del protocollo “ENACT”, che valuta l’impiego del nilotinib in seconda linea in un’ampia ca- sistica di pazienti (intolleranti, resistenti, in fase accelerata o crisi blastica), ha dimostrato, ed era un “end-point non primario”, una si- gnificativa risposta  citogenetica completa e citogenetica maggiore (rispettivamente 34% e 45% rispettivamente) ad una mediana di 18,7 mesi nella categoria dei pazienti in fase cronica resistenti o intolleranti ad imatinib. Terapia Dosaggio Periodo Risultati clinici Idrossiurea 3 gr/die Luglio 2004-agosto 2004 CHR Imatinib 400 mg/die Settembre 2004-Settembre 2006 CHR/mMolR Imatinib 800 mg/die Ottobre 2006-Ottobre 2007 CHR/mMolR Nilotinib 800 mg/die Novembre 2007-Marzo 2012 CHR/MMolR Tabella III. Evoluzione dei trattamenti terapeutici somministrati al paziente e risultati ottenuti CHR = risposta ematologica completa mMolR = risposta molecolare sub-ottimale MMolR = risposta molecolare maggiore 9 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(Suppl 2) R. Porrini, E. Montefusco La sopravvivenza globale a due anni è stata dell’87%, con una EFS (Event Free Survival) del 64%. Non è stata descritta cross-intolleranza tra imatinib e nilotinib in virtù della maggiore selettività di quest’ul- timo, e solo nello 0,5% dei pazienti è stata descritta tossicità extraematologica quale rush cutanei e dolori muscolari. Come ab- biamo documentato nel caso in esame, la risposta sub-ottimale a 24 mesi dall’inizio del trattamento con imatinib deve suggeri- re un attento follow-up del paziente candi- dato ad una elevata probabilità di non ri- spondere in maniera ottimale e/o di svilup- pare resistenza, come già dimostrato in numerosi studi clinici. L’impiego di imatinib ad alte dosi, giustificato in passato dall’as- senza di terapie alternative, non trova più attualmente indicazione, considerata la pos- sibilità dell’impiego di TKI di seconda ge- nerazione. In questi casi, come suggerito dalla lette- ratura e dalla storia del caso clinico descrit- to, è mandatario uno switch a un inibitore di II linea quale nilotinib, che può garantire risposte citogenetiche e molecolari precoci in assenza di fenomeni di tossicità rilevanti. Nel nostro paziente, nilotinib si è dimo- strato efficace e rapido nel determinare una risposta ottimale. Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1-35%) 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento nel corso della terapia MMolR stabile o in miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni* Perdita di CHR Perdita di CCyR Mutazioni** CCA/Ph+ Aumento nei livelli di trascritto CCA/Ph– Tabella IV. Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet (ELN) 2009 confrontate con quelle del 2006: valutazione complessiva della risposta ad imatinib in prima linea nella fase cronica iniziale. In grassetto le aggiunte ELN 2009 CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale * Bassi livelli di insensibilità a imatinib ** Alta insensibilità a imatinibBIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51; doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779 2. Deininger MW, O’Brien SG, Ford JM, et al. Practical management of patients with chronic myeloid leukaemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: 1637-47; doi: 10.1200/JCO.2003.11.143 3. Swords R, Mahalingam D, Padmanabhan S, et al. Nilotinib: optimal therapy for patients with chronic myeloid leukaemia and resistence and intolerance to imatinib. Drug Des Devel Therapy 2009; 3: 89-101 4. Tasigna®. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 5. Glivec®. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 6. Pinilla-Ibarz J, Cortes J, Mauro MJ. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: definitions and clinical implications. Cancer 2011; 117: 688-97; doi: 10.1002/cncr.25648 7. Giles FJ, O’Dwyer M, Swords R. class effects of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukaemia. Leukaemia 2009; 23: 1698-707; doi: 10.1038/leu.2009.111 10 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(Suppl 2) Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea 8. Weisberg E, Manley P, Mestan J, et al. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br J Cancer 2006; 94: 1765-9; doi: 10.1038/sj.bjc.6603170 9. Kantarjian H, Giles F, Bhalla KN, et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CMLCP) with imatinib resistance or intolerance: 2 years follow up results of a phase 2 study. Blood 2008; 112: abstr 3238 Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale Mario Annunziata 1 Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1 Caso clinico Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 Caso clinico Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1 Caso clinico Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone Filippo Russo 1