Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone 19 Clinical Management Issues Corresponding authors Dott. Filippo Russo filipporusso12@gmail.com milioni, a giorni alterni. Dopo due anni di trattamento, la paziente, secondo le racco- mandazioni dell’ELN 2009 (Tabella I) [1], è in risposta sub-ottimale,con un rapporto BCR-ABL/ABL di 0,2% (Figura 1). CASO CLINICO Nel 1998 giunge alla nostra osservazione una donna di 45 anni, per una leucocitosi riscontrata in corso di effettuazione di esa- mi di controllo. La donna, quattro anni prima, era stata operata per un carcinoma nel quadrante superiore esterno (QSE) della mammella e per due anni sottoposta a radioterapia e goserelin acetato. L’esame obiettivo mette in evidenza una discreta splenomegalia, mentre l’esame emo- cromocitometrico fa riscontrare marcata leucocitosi e trombocitosi. La citogenetica convenzionale mostra la presenza del cromosoma Philadelphia nel 100% di metafasi 46,XX, t(9;22)(q34;q11). La paziente riceve quindi diagnosi di leu- cemia mieloide cronica (LMC). PERCORSO TERAPEUTICO La paziente viene sottoposta a terapia con interferone alfa-2b (IFN) a dosaggio di 9 Abstract Here we describe a case of a woman with chronic myeloid leukemia at high risk, according to the Sokal Index. The patient started interferon alfa-2b (IFN) at standard dose obtaining a major molecular response after about four years of treatment. After about 10 years the patient presented a toxicity from IFN and different comorbidities, so she was switched to nilotinib and achieved a complete molecular response (MR4). This case shows how nilotinib is effective and tolerable also in patients with multiple comorbidities. Keywords: Chronic myeloid leukemia; Optimal response; Nilotinib; Interferon alfa-2b Safety and efficacy of nilotinib after 10 years of interferon CMI 2012; 6(Suppl 2): 19-24 Caso clinico 1 Dirigente Medico, SC Ematologia Oncologica, Istituto Nazionale Tumori, Fondazione Pascale, Napoli Filippo Russo 1 Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone Perché descriviamo questo caso A nostro avviso, il caso offre uno spunto di riflessione importante sulla rivoluzio- ne generata dagli inibitori delle tirosin chinasi di seconda generazione, per la loro maggiore efficacia rispetto a ima- tinib in termini di velocità e profondità di risposte. La nostra paziente, con una lunga storia di malattia trattata con in- terferone, nel tempo ha sviluppato diver- se comorbidità e intolleranza allo stesso interferone, per cui è stato necessario cambiare terapia. Lo switch a nilotinib ci ha permesso non solo di mantenere, ma anche di migliorare la qualità della ri- sposta della nostra paziente garantendole una buona qualità della vita Disclosure Supplemento realizzato con il contributo di Novartis S.p.A. mailto:filipporusso12@gmail.com 20 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(Suppl 2) Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone paziente affetta da LMC da più di 10 anni. Nilotinib ha rappresentato e rappresenta per la nostra paziente una valida opzione tera- peutica, che ha mostrato un buon profilo di tollerabilità. Quando, circa 18 mesi fa, ci siamo trovati di fronte a dover sospendere definitivamente l’interferone alfa-2b e a optare per un ini- bitore delle tirosin chinasi (TKI) ci si sono presentate diverse opzioni terapeutiche: imatinib, dasatinib e nilotinib. Lo studio IRIS è stato il primo studio randomizzato di fase III che ha dimostrato la superiorità di imatinib vs l’associazione di citarabina e interferone: imatinib è sta- to quindi considerato la cura standard per i pazienti affetti da LMC. L’avvento degli inibitori di seconda generazione ci pone di fronte ad una nuova rivoluzione nella LMC, grazie alla loro maggiore efficacia rispetto a imatinib sia in termini di velocità sia di profondità di risposte. I dati di efficacia di nilotinib ottenuti sui pazienti trattati negli studi in prima linea hanno dimostrato che nilotinib è un’efficace arma terapeutica producendo risposte mole- colari rapide e profonde [2-4], con un buon profilo di tollerabilità. Lo studio registrativo ENESTnd a 12 mesi ha evidenziato che il doppio dei pa- zienti in trattamento nel braccio sperimen- tale con nilotinib aveva ottenuto una risposta molecolare maggiore: 44% nilotinib vs 22% imatinib. Tale risposta era indipendente dal rischio Sokal. Considerando le risposte mo- lecolari con una riduzione di 4 o 4,5 logarit- mi, notiamo un divario maggiore a 12 mesi: Nel 2000 la paziente manifesta la presen- za di un nodulo tiroideo benigno e tireopa- tia correlata a interferone che richiede il trattamento con levotiroxina sodica. Nel 2002, dopo 4 anni di trattamento con interferone, la paziente raggiunge una risposta molecolare prima maggiore e poi completa. Nei controlli successivi la paziente mostra sempre una risposta molecolare mag- giore (Figura 1). Nel 2009 la paziente evidenzia tossici- tà ematologica da interferone (piastrine = 60.000 mm3), che viene gestita riducendo il dosaggio. Durante un esame di controllo si riscontra la presenza di due noduli mammari con vascolarizzazione periferica. Nel gennaio del 2010 viene effettuata l’asportazione dei noduli mammari: gli esami e i controlli suc- cessivi sono nella norma. Nel marzo del 2011 si ripresenta la tossi- cità ematologica (piastrine = 34.000 mm3) con segni di neuropatia periferica agli arti in- feriori causati anche questi dall’interferone. La paziente, intanto, sviluppa anche una broncopatia e una gastrite. Si decide di so- spendere definitivamente l’interferone alfa-2b e si effettua lo switch a nilotinib 800 mg/die. Dopo un mese di trattamento la paziente aveva raggiunto una risposta molecolare completa, che si mantiene ancora oggi, dopo 18 mesi circa di trattamento. DISCUSSIONE Il caso clinico descritto ha mostrato l’ot- timo risultato ottenuto con nilotinib in una Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1-35%) 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento nel corso della terapia MMolR stabile o in miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni* Perdita di CHR Perdita di CCyR Mutazioni** CCA/Ph+ Aumento nei livelli di trascritto CCA/Ph– Tabella I. Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet (ELN) 2009 confrontate con quelle del 2006. In grassetto le aggiunte ELN 2009 CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale * Bassi livelli di insensibilità a imatinib ** Alta insensibilità a imatinib Figura 1. Variazioni del trascritto BCR- ABL nel tempo Figura 2. Aggiornamento a 36 mesi delle progressioni della fase core dello studio ENESTnd AC = fase accelerata BC = crisi blastica 21 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(Suppl 2) F. Russo queste due condizioni non rappresentano una controindicazione al trattamento con nilotinib. Nilotinib è un inibitore tirosin chinasi di seconda generazione più potente e selettivo di imatinib. I legami a idrogeno di imatinib sono stati sostituiti da interazioni lipofili- che, evidenziando una sua minore muta- genicità [6]. Nilotinib inibisce la proliferazione di cel- lule che esprimono BCR-ABL a concentra- zioni 20 volte inferiori rispetto a imatinib. per nilotinib si registra il 20% di MR4 contro il 6% di imatinib, mentre le percentuali di MR4,5 sono dell’11% per nilotinib vs 1% per imatinib. Tali differenze e superiorità sono mantenute anche nel follow up a tre anni. Oltre a questi dati, emerge anche un’altra informazione importante nella scelta tera- peutica di un farmaco, e cioè l’azzeramento quasi totale delle progressioni con nilotinib: a 12 mesi la percentuale di progressioni è dello 0,7% con nilotinib vs 3,9% di imatinib, e dopo tre anni di trattamento ancora 0,7% con nilotinib vs 4,2% di imatinib (Figura 2). Anche lo studio registrativo di seconda li- nea ha mostrato come nilotinib continua ad essere efficace e ben tollerato dopo 4 anni di follow-up nei pazienti intolleranti/resistenti a imatinib. Secondo lo studio CAMN2101 nella terapia con nilotinib la sopravvivenza libera da progressione è del 57% e il 78% dei pazienti in terapia è vivo a 48 mesi di follow-up [5]. Alla luce di tali dati e visto il quadro pol- monare della nostra paziente, nilotinib, per il nostro centro, è sembrata la scelta più ap- propriata. La considerazione che ci ha guidato è stata quella di scegliere un farmaco che riduces- se in maniera statisticamente significativa le progressioni ed evitasse complicazioni a livello polmonare: in base al quadro polmo- nare della nostra paziente poteva esserci il rischio di insorgenza di versamento pleurico. Inoltre abbiamo tenuto ben presente la tireopatia e la gastrite cronica della nostra paziente: dai dati di letteratura emerge che Nel 2000 la paziente manifesta la presen- za di un nodulo tiroideo benigno e tireopa- tia correlata a interferone che richiede il trattamento con levotiroxina sodica. Nel 2002, dopo 4 anni di trattamento con interferone, la paziente raggiunge una risposta molecolare prima maggiore e poi completa. Nei controlli successivi la paziente mostra sempre una risposta molecolare mag- giore (Figura 1). Nel 2009 la paziente evidenzia tossici- tà ematologica da interferone (piastrine = 60.000 mm3), che viene gestita riducendo il dosaggio. Durante un esame di controllo si riscontra la presenza di due noduli mammari con vascolarizzazione periferica. Nel gennaio del 2010 viene effettuata l’asportazione dei noduli mammari: gli esami e i controlli suc- cessivi sono nella norma. Nel marzo del 2011 si ripresenta la tossi- cità ematologica (piastrine = 34.000 mm3) con segni di neuropatia periferica agli arti in- feriori causati anche questi dall’interferone. La paziente, intanto, sviluppa anche una broncopatia e una gastrite. Si decide di so- spendere definitivamente l’interferone alfa-2b e si effettua lo switch a nilotinib 800 mg/die. Dopo un mese di trattamento la paziente aveva raggiunto una risposta molecolare completa, che si mantiene ancora oggi, dopo 18 mesi circa di trattamento. DISCUSSIONE Il caso clinico descritto ha mostrato l’ot- timo risultato ottenuto con nilotinib in una Risposta ottimale (non definita precedentemente) Risposta sub-ottimale Fallimento Warnings Baseline NA NA NA Alto rischio CCA/Ph+ 3 mesi CHR e almeno mCyR (Ph+ ≤ 65%) No CyR (Ph+ > 95%) 35%) No CyR (Ph+ > 95%) NA 12 mesi CCyR PCyR (Ph+ 1-35%) 35%) < MMolR 18 mesi MMolR < MMolR < CCyR NA Qualsiasi momento nel corso della terapia MMolR stabile o in miglioramento Perdita di MMolR Mutazioni* Perdita di CHR Perdita di CCyR Mutazioni** CCA/Ph+ Aumento nei livelli di trascritto CCA/Ph– Tabella I. Raccomandazioni dell ’European LeukemiaNet (ELN) 2009 confrontate con quelle del 2006. In grassetto le aggiunte ELN 2009 CCA = Clonal Chromosome Abnormalities; CCyR = risposta citogenetica completa; CHR = risposta ematologica completa; CyR = risposta citogenetica; HR = risposta ematologica; mCyR = risposta citogenetica minore; MMolR = risposta molecolare maggiore; NA = non applicabile; PCyR = risposta citogenetica parziale * Bassi livelli di insensibilità a imatinib ** Alta insensibilità a imatinib Figura 1. Variazioni del trascritto BCR- ABL nel tempo Figura 2. Aggiornamento a 36 mesi delle progressioni della fase core dello studio ENESTnd AC = fase accelerata BC = crisi blastica 22 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(Suppl 2) Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone BIBLIOGRAFIA 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51; doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779 2. 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Inoltre la comorbidità ha Nilotinib nella leucemia mieloide cronica: un approccio globale Mario Annunziata 1 Efficacia della terapia con nilotinib impiegato in seconda linea Raffaele Porrini 1, Enrico Montefusco 1 Caso clinico Risposta molecolare completa indotta precocemente da nilotinib come prima linea di terapia in un paziente affetto da leucemia mieloide cronica a rischio Sokal intermedio Ursula Sessa 1, Maria Celentano 1, Stefano Rocco 1, Rossella Fabbricini 1, Olimpia Finizio 1, Vincenzo Mettivier 1 Caso clinico Efficacia e tollerabilità di nilotinib in terza linea in un paziente anziano con LMC Giovanni Caocci 1, Sandra Atzeni 1, Giorgio La Nasa 1 Caso clinico Tollerabilità ed efficacia di nilotinib dopo 10 anni di interferone Filippo Russo 1