©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 5 Caso ClInICo Si tratta di donna caucasica di 83 anni, con familiarità per ipertensione, stile di vita regolare (non fumatrice, alimentazione varia e bilanciata, non consumo di alcol, attività fisica modesta), anamnesi patologica remo- ta caratterizzata da ipercolesterolemia, epi- sodi tachiaritmici sopraventricolari (isolata TPSV – tachicardia parossistica sopraven- tricolare, parossismi di fibrillazione atriale) e storia trentennale di ipertensione arteriosa ben controllata pur con polifarmacoterapia. Veniva all’osservazione per progressiva ele- vazione dei valori pressori sisto-diastolici negli ultimi tre anni, con precedente ricovero ospedaliero per crisi ipertensive con dispnea e palpitazioni notturne. La terapia all’atto del ricovero era costituita da: ramipril/idroclo- rotiazide 5 mg + 12,5 mg, felodipina 10 mg, propafenone 75 mg x 2, acido acetilsalicilico 100 mg e pravastatina 20 mg. L’esame obiettivo evidenziava normope- so (BMI = 23), pressione arteriosa omerale bilaterale pari a 190/105 mmHg e buon compenso cardiorespiratorio senza rilievi patologici a carico di organi e apparati. Angelo Bosio 1, Flavio Cerrato 1, Claudio Pascale 1 IntroduzIone Si definisce ipertensione resistente la si- tuazione clinica caratterizzata dall’insucces- so a raggiungere gli obiettivi pressori sisto- diastolici (diversi in base al quadro clinico) con un piano terapeutico che comprenda corretto stile di vita e uso a dose adeguata di almeno tre farmaci tra cui un diuretico [1]. La rilevanza del problema non è nota con sicurezza, visto che i dati disponibili in letteratura indicano prevalenza nella popo- lazione generale incerta, ma verosimilmente bassa (variabile dal 2,9 al 15%) [2-6]. Il peso della malattia renovascolare nel determinare ipertensione resistente è pure dubbio, per- ché correlata all’età e spesso asintomatica. In letteratura stime di prevalenza di questa forma nella popolazione sono comprese fra lo 0,5% e il 3-4% [7-9], per arrivare al 7% nella popolazione anziana [10]. Il riscontro di stenosi dell’arteria renale pone spesso di fronte a scelte terapeutiche non sempre univoche e chiare, con necessità di ritaglia- re le decisioni sul singolo paziente, facendo riferimento certamente alle linee guida, ma senza dimenticare il buon senso. Ipertensione resistente da malattia aterosclerotica renovascolare abstract Resistant hypertension requires careful evaluation for cause assessment. In this report we present a case of renovascular hypertension due to atherosclerotic renal artery stenosis, with particular regard for diagnostic options and therapeutic strategies (medical therapy versus endovascular angioplasty). This case underlines the importance of an adequate evaluation of the patient’s characteristics (i.e age and comorbidities) in order to choose the right strategy. Keywords: resistant hypertension, atherosclerotic renal artery stenosis, endovascular angioplasty, stenting Resistant hypertension in atherosclerotic renovascular disease CMI 2010; 4(Suppl. 3): 5-10 1 Struttura Complessa di Medicina Interna, Presidio Ospedale Cottolengo, Torino Corresponding author Dott. Angelo Bosio Struttura Complessa di Medicina Interna. Presidio Ospedale Cottolengo Via Cottolengo 9 10152 Torino Tel. 0115294437 Fax. 0115294311 abosio2002@yahoo.it Caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)6 Ipertensione resistente da malattia aterosclerotica renovascolare Gli esami ematochimici rilevavano la presenza di insufficienza renale cronica mo- derata (creatinina = 1,0 mg/dl, clearance di 54 ml/min secondo Cockroft-Gault [11]), mentre gli altri valori erano nella norma; l’elettrocardiogramma mostrava ritmo si- nusale, conduzione AV normale, deviazio- ne assiale sinistra con emiblocco anteriore sinistro, atipie aspecifiche del tratto ST-T; la radiografia del torace e l’esame del fondo oculare non mostravano alterazioni signifi- cative; l’ecografia addominale evidenziava assottigliamento bilaterale del parenchima renale, con rene destro di dimensioni lieve- mente ridotte; l’ecocardiogramma rilevava lieve dilatazione atriale sinistra (25 mm/m2), ventricolo sinistro a massa aumentata con aumento di spessore di parete posteriore e setto, normale funzione sistolica (FE = 75%) e cinesi segmentaria, pattern mitralico da alterato rilasciamento diastolico. Durante la degenza la misurazione clini- ca della pressione rilevava valori costante- mente elevati (180-200 mmHg di sistolica, 100-115 mmHg di diastolica), confermati al monitoraggio ambulatoriale della pressione (ABPM). Veniva pertanto adeguata la tera- pia sostituendo felodipina con amlodipina 10 mg, e aggiungendo nebivololo 5 mg e furosemide 25 mg (presenza di insufficienza renale cronica), con riduzione dei valori, ma senza raggiungere il target pressorio. Era posta quindi diagnosi di ipertensio- ne resistente e veniva effettuata, in accordo alle linee guida e ai documenti di consenso [1,4,8,12-14], una valutazione sistematica delle possibili cause. Veniva, tra l’altro, ese- guito l’ecodoppler arterioso dei vasi addo- minali con riscontro di: aorta addominale diffusamente ateromasica; arteria renale destra con accelerazioni superiori a 200 cm/ sec e turbolenze di flusso da stenosi; com- ponente diastolica della velocità ridotta per incremento delle resistenze vascolari intra- parenchimali (indice di resistenze renali, IR = 0,86); arteria renale sinistra normale (Figura 1). Tale reperto veniva confermato dalla successiva angio-TC (stenosi severa dell’80-85% dell’emergenza dell’arteria re- nale destra determinata da placca mista, di estensione complessiva di 7 mm; a sinistra una stenosi del 65-70% da placca ostiale calcifica) (Figura 2). Visto l’inadeguato controllo pressorio con farmaci a dose adeguata e associazioni razionali, si decideva per un intervento di rivascolarizzazione, effettuando angiografia delle arterie renali (stenosi del 75% circa poco dopo l’origine dell’arteria renale destra; arteria renale sinistra di calibro normale) e contestuale PTA e stenting dell’arteria re- nale destra con buon risultato angiografico (Figura 3). Il follow-up mostrava un progressivo mi- glioramento del controllo pressorio (145/80 Figura 1 Ecodoppler arteria renale destra Figura 2 Angio-TC aorta addominale e arterie renali, con ricostruzione 3D ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 7 A. Bosio, F. Cerrato, C. Pascale mmHg), confermato dall’ABPM, in assenza di sintomi, pur persistendo la necessità di po- lifarmacoterapia (ramipril/idroclorotiazide 5 mg + 12,5 mg, nebivololo 5 mg, amlodipina 10 mg, propafenone 150 mg x 3, acido acetil- salicilico 100 mg, pravastatina 20 mg). dIsCussIone La stenosi dell’arteria renale rappresenta circa un terzo delle cause di ipertensione secondaria nei soggetti di età superiore a 50 anni che afferiscono a un Centro speciali- stico per la cura dell’ipertensione resistente [14]. L’eziologia più frequente (più del 90% dei casi) è da ricondurre a lesioni ateroscle- rotiche, che si verificano con maggior pro- babilità nei soggetti più anziani, fumatori, con aterosclerosi nota (specialmente come arteriopatia periferica) o con insufficienza renale non spiegabile [14,15]. I criteri cli- nici che devono far sospettare la presenza di stenosi dell’arteria renale sono indicati nella Tabella I. Nella nostra paziente il sospetto è stato posto in relazione sia alla perdita del controllo pressorio, prima ottimale, con in- capacità a riottenerlo nonostante una terapia con tre farmaci, sia al riscontro ecografico di seppur modesta asimmetria fra i due reni as- sociata ad assottigliamento corticale. In presenza di sospetto clinico di stenosi dell’arteria renale le linee guida ACC/AHA (American College of Cardiology e American Heart Association) del 2005 raccomandano come screening per la diagnosi (classe I, livello di evidenza B) l’ecodoppler, l’angio- RMN e l’angio-TC renale (nei soggetti con funzione renale conservata) [16], sceglien- do fra esse in base alla disponibilità della metodica, all’esperienza dell’operatore, alle caratteristiche del paziente [9,16]. L’an- giografia renale viene consigliata (classe I, livello di evidenza B) in caso di negatività degli esami non invasivi con sospetto clinico rilevante per stenosi ovvero della necessità di Figura 3 Angiografia arterie renali A. Pre-angioplastica B. Post-angioplastica segni clinici Classe di raccomandazione livello di evidenza 1 Comparsa di ipertensione a età inferiore a 30 anni o ipertensione severa dopo i 55 anni di età I B 2 Ipertensione accelerata, resistente o maligna I C 3 Comparsa di nuova insufficienza renale o peggioramento della funzione renale dopo l’uso di ACE-inibitore o di antagonista recettoriale per l’angiotensina II I B 4 Atrofia renale o differenza di dimensione fra i due reni > 1,5 cm, non spiegabile I B 5 Edema polmonare improvviso non spiegabile I B 6 Insufficienza renale non spiegabile, comprendendo anche i soggetti indirizzati a terapia sostitutiva (dialisi o trapianto) IIa B 7 Coronaropatia multivasale IIb B 8 Scompenso cardiaco congestizio non spiegabile IIb C 9 Angina refrattaria IIb C tabella I Segni clinici suggestivi per stenosi dell ’arteria renale [8,15,16] a B ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)8 Ipertensione resistente da malattia aterosclerotica renovascolare effettuare altre indagini angiografiche (coro- narografia, aortografia, ecc.) [16]. Nel nostro caso l’esame ultrasonografico ha consentito di rilevare flusso da stenosi e incremento delle resistenze parenchimali. La successiva indagine angio-TC è stata effettuata per ot- tenere migliori dettagli sulla sede, l’estensio- ne e le caratteristiche della lesione stenosante (placca aterosclerotica): la presenza di cal- cificazioni (come in questa situazione) può peraltro alterare la qualità delle immagini [9] e, conseguentemente, delle informazioni. La stenosi dell’arteria renale è una ma- nifestazione comune di aterosclerosi, asso- ciata con molte altre forme aterosclerotiche [17,18]. I lavori in letteratura sono concordi nel mostrare che ha prognosi negativa (de- terioramento di funzione renale, perdita di massa renale, tassi di sopravvivenza minori, aumento di morbilità e mortalità cardiova- scolare) [6,16,18], ma non sono, invece, in grado di fornire dati univoci e solidi sull’ap- proccio terapeutico migliore (terapia medica o rivascolarizzazione) nel prevenire la pro- gressione del danno renale, nel controllare i valori pressori e nel migliorare la prognosi. Gli studi di confronto fra rivascolarizzazio- ne (con o senza terapia medica) e solo tera- pia medica non hanno evidenziato, infatti, differenze significative sulla preservazione della funzione renale e sulla riduzione degli eventi cardiovascolari, mostrando beneficio non sempre significativo unicamente sul controllo pressorio [19-25]; l’approccio con angioplastica e stenting, se confrontato con l’angioplastica semplice, sembra essere van- taggioso nel mantenere la pervietà del vaso (in particolare per le lesioni ostiali) e nel controllo pressorio, ma non nel preservare la funzione renale [26-28]. Vari Autori hanno ricercato parametri in grado quantomeno di predire l’effetto della rivascolarizzazione sul controllo pressorio e sulla preservazio- ne della funzione renale, in modo da poter orientare la scelta verso tale approccio. Sem- brano avere capacità predittiva sull’ineffica- cia dell’intervento endovascolare: durata e accelerazione dell’ipertensione y [29,30]; presenza di valori di BNP ( y B-type Natriu- retic Peptide) inferiori a 80 pg/ml [31]; presenza all’ecodoppler di IR superiore y a 80 [32] (tale evidenza non è stata, pe- raltro, confermata da successive osserva- zioni [28]). La debolezza delle evidenze disponibili sull’efficacia della rivascolarizzazione fa pre- ferire la terapia medica come primo approccio per la stenosi significativa dell’arteria renale (i valori soglia per severità anatomica e funzio- nali includono i pazienti con stenosi superiore al 70% alla valutazione doppler o angiogra- fica o con stenosi compresa fra 50 e 70% e gradiente translesionale di picco di almeno 20 mmHg o medio di almeno 10 mmHg, misurato con catetere ≤ 5 Fr) [16,31]. La terapia medica si basa sull’uso di più farmaci antipertensivi necessari per ottenere gli obiettivi pressori (classe di raccomanda- zione I e livello di evidenza A per ACE- inibitori, calcio-antagonisti e beta-bloccanti, classe di raccomandazione I e livello di evi- denza B per antagonisti recettoriali per l’an- giotensina II), a cui vanno associate terapia ipolipidemizzante, aspirina ed eventuale cessazione del fumo di tabacco [16]. La rivascolarizzazione va considerata in presenza di sintomi collegati a una stenosi significativa dell’arteria renale: nelle Tabel- le II e III sono elencate le indicazioni a tale trattamento [16,31,33]. Indipendentemente dalle indicazioni forni- te dalle linee guida, ogni paziente va valutato a. Classificazione funzionale per la stenosi dell’arteria renale B. Fattori a favore di terapia medica e intervento di rivascolarizzazione C. Fattori a favore di terapia medica e follow-up clinico Grado I: presenza di stenosi, ma senza manifestazioni cliniche (pressione arteriosa e funzione renale nella norma) Grado II: presenza di stenosi, ma pazienti con ipertensione controllata con terapia e funzione renale normale Grado III: presenza di stenosi, ma pazienti con ipertensione refrattaria a terapia medica, evidenza di alterazione della funzione renale, evidenza di sovraccarico di volume Progressivo declino del GFR in corso di terapia antipertensiva Fallimento nell’ottenere adeguato compenso pressorio con terapia medica ottimale Declino rapido o ricorrente del GFR associato a riduzione della pressione sistemica Declino del GFR in corso di terapia con ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II Scompenso cardiaco congestizio ricorrente non spiegabile con i parametri di funzione ventricolare sinistra Pressione controllata con funzione renale stabile Stenosi stabile senza progressione al follow- up (ad es. ecodoppler seriati) Età avanzata e/o aspettativa di vita limitata Comorbilità importanti che rendono troppo rischiosa la rivascolarizzazione Alto rischio di o precedente evento ateroembolico Presenza di altre malattie nefroparenchimali che causano disfunzione renale progressiva (ad es. nefropatia diabetica) tabella II Classificazione clinica della stenosi aterosclerotica dell ’arteria renale e linee guida per l ’intervento vascolare [33] GFR = filtrato glomerulare ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 9 A. Bosio, F. Cerrato, C. Pascale attentamente, considerando il quadro clinico nel suo contesto (età, comorbilità, difficoltà per ottimizzare la terapia) per poter fare la scelta migliore [34]. La nostra paziente è stata indirizzata all’intervento di angioplastica con stenting, sicuramente per l’impossibilità di tenere sotto controllo i valori pressori nono- stante cinque farmaci antipertensivi (l’iper- tensione di per sé è un importante fattore di rischio cardiovascolare [14]), ma anche consi- derando il quadro clinico generale decisamen- te buono a dispetto degli 83 anni, nell’intento di prevenire probabili complicanze quali uno scompenso ventricolare sinistro. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. tabella III Indicazione a rivascolarizzazione della stenosi dell ’arteria renale significativa [16,31] Quadro clinico Indicazione Classe di raccomandazione livello di evidenza asintomatica in rene vitale (lunghezza > 7 cm) Può essere presa in considerazione (utilità non provata) IIb C sintomatica con Ipertensione accelerata, maligna, resistente; ipertensione in terapia non tollerata; ipertensione con rene piccolo monolaterale non spiegabile È ragionevole IIa B Malattia renale cronica in stenosi bilaterale o monolaterale su monorene funzionante È ragionevole IIa B Stenosi monolaterale e insufficienza renale cronica Può essere presa in considerazione IIb C Scompenso cardiaco congestizio o edema polmonare improvviso, non spiegabili È indicata I B Angina instabile È ragionevole IIa B BIBlIoGraFIa The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of 1. 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BMJ 2001; 322: 1229-32 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)10 Ipertensione resistente da malattia aterosclerotica renovascolare Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension. An overview of evaluation and treatment. 13. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1749-57 Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD et al. Resistant hypertension: 14. diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008; 117: e510-e526 Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. 15. N Engl J Med 2001; 344: 431-42 Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, Bakal CW, Creager MA, Halperin JL et al. ACC/AHA 16. 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic). Circulation 2006; 113: e463-e654 Fava C, Minuz P, Patrignani P, Morganti A. 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