©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 11 vitamina B12, acido folico e ferritina), tutti risultati nella norma. All’esame obiettivo la signora Maria si presentava lucida e orientata e non era pre- sente flapping; la pressione era pari a 120/60 mmHg e la frequenza cardiaca era di 68 bpm. I toni cardiaci erano validi e ritmici ed era apprezzabile un soffio sistolico 1/6 alla base. Nulla di rilevante all’esame polmonare. L’addome era globoso per adipe, trattabile, non dolente; milza e fegato erano mal valu- tabili. Erano inoltre assenti segni sistemici di ritenzione idrica. Gli esami già eseguiti durante il ricovero nel reparto di Medicina del nostro Ospedale non parevano supportare l’ipotesi di cirrosi come causa di iperammoniemia; in partico- lare erano segnalati: all’eco-addome: steatosi epatica e milza y globosa, ma di dimensioni nei limiti; marker per epatite B e C negativi; y ferritina = 23 ng/ml; y lieve aumento della bilirubina totale (so- y prattutto indiretta); Francesca Molino 1 Caso ClInICo La signora Maria, 71 anni, giunse nel no- stro ambulatorio di Medicina Interna nel marzo 2008 dopo un ricovero per iperam- moniemia (ammonio = 230 µg/dl) e stato confusionale a cui non era stata data una chiara spiegazione. All’anamnesi risultavano allergia alla pe- nicillina, assenza di potus o fumo attivo e fa- miliarità per leucemia e neoplasia ossea non meglio specificata. Venivano inoltre riferiti artrite reumatoide (di cui non era disponibile documentazione clinica), diabete mellito in terapia insulinica dal 1999 con neuropatia agli arti inferiori, pericardite con versamen- to nel 2005 e gastro-duodenite emorragica da FANS nel 2007. Dall’inizio del 2008 la paziente era inoltre seguita presso l’ambula- torio di ematologia del nostro Ospedale per pancitopenia con anemia macrocitica; nei mesi precedenti erano stati eseguiti nume- rosi accertamenti (tra cui sono da segnalare anticorpi anti-piastrine, test di Coombs, Iperammoniemia di origine sconosciuta abstract Idiopathic portal hypertension is a benign long-standing non-cirrhotic portal hypertension with no typical laboratory findings and absence of stigmata of chronic liver disease. The disease is diagnosed by the presence of evidence of portal hypertension with preserved liver function and absence of extrahepatic portal vein obstruction. We report the case of a 71-year-old woman who was admitted in hospital with encephalopathy and hyperammonemia. Liver biochemical tests excluded cirrhosis but revealed pancytopenia; preliminary abdomen ultrasound was normal. Ultrasound doppler and abdomen computed tomography of portal vein revealed patent portal vein with impaired portal intrahepatic perfusion and portal-systemic shunts. Keywords: hyperammonemia, portal hypertension, portal-systemic shunts, liver function Hyperammonemia of unknown origin CMI 2010; 4(Suppl. 3): 11-15 1 SSCVD Day Hospital e Day Service Unificato di Medicina. Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista, Torino Corresponding author Dott.ssa Francesca Molino francesca.molino@email.it Caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)12 Iperammoniemia di origine sconosciuta ipocolesterolemia; y transaminasi ed enzimi di colestasi nella y norma; sintesi epatica ai limiti inferiori: INR ( y In- ternational Normalized Ratio) = 1,30; albu- mina = 3,8 g/dl, ChE = 5.216 U/l); velocità di eritrosedimentazione (VES) y = 26; immunoglobuline nella norma; y marker di autoimmunità tutti negativi, y compresi RA test e anticorpi anticitrul- lina (anti-CCP), contrariamente al dato anamnestico di artrite reumatoide; vitamina B12 e acido folico nella norma. y Erano confermate la pancitopenia lieve- moderata e l’iperammoniemia, ma non era stata ricercata la presenza di sangue occulto nelle feci. Per qualche settimana la paziente fu segui- ta contemporaneamente dall’ambulatorio di ematologia dove furono effettuati ulteriori accertamenti volti a scoprire la causa della pancitopenia. Fu anche eseguita una biopsia midollare che escluse la presenza di plasma- cellule monoclonali, di blasti e di segni di mielodisplasia; risultarono ben rappresentati anche i megacariociti. La conclusione degli specialisti ematologi- ci fu: «anemia macrocitica e piastrinopenia di ndd» e la signora Maria fu rimandata all’in- ternista per la ricerca di neoplasia occulta. Alla luce dei dati a disposizione, il quadro clinico non era assolutamente chiaro e fu pertanto deciso di tentare una rilettura dei dati clinici, qui sintetizzata: pancitopenia y : i dati a nostra disposizio- ne evidenziavano un’anemia macrocitica (emoglobina = 11 g/dl; volume corpusco- lare medio = 100 fl) con vitamina B12 e acido folico nella norma, LDH sempre ai limiti superiori, aptoglobina bassa, lieve iperbilirubinemia prevalentemente indi- retta, midollo osseo non patologico, re- ticolociti ed eritropoietina elevati, test di Coombs negativo, leuco-piastrinopenia lieve-moderata (globuli bianchi = 3.500/ mm3 con lieve eosinofilia e linfopenia; piastrine = 92.000/mm3). Il quadro era suggestivo per un’anemia emolitica e/o ipersplenismo; iperammoniemia y con fegato e milza nella norma sia anatomicamente che funzio- nalmente. Nel tentativo di giungere alla diagnosi, furono in seguito eseguiti nuovi controlli; i principali sono riassunti in Tabella I. La consulenza gastroenterologica, ri- chiesta a questo punto per cercare di fare Tabella I Esiti dei principali esami eseguiti sulla paziente Esame Esito Esami ematochimici e delle feci Conferma di lieve pancitopenia con i caratteri già noti, funzionalità epatica ai limiti inferiori della norma e transaminasi nella norma, Hb feci positivo Rx torace Diffuso ispessimento dell’interstizio Ecografia dell’addome Liquido periepatico nella tasca di Morrison meritevole di approfondimento, milza di 15 cm; fegato e tronco portale nella norma TC addome (eseguita senza mezzo di contrasto per rifiuto della paziente) Fegato di dimensioni ridotte, vena porta verticalizzata con riduzione di calibro, aree di densità media a livello di rene e surrene sx (ectasie venose?) e milza di 14 cm Colonscopia Escluse grossolane lesioni stenosanti o vegetanti (toeletta non ottimale); presenza di numerosi diverticoli del sigma Ecodoppler portale Tronco portale esile con flusso assai lento, epatopeto; rami intraepatici non campionabili, vene sovraepatiche pervie a ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 13 F. Molino chiarezza con l’aiuto di uno specialista, si concluse con il sospetto di cirrosi su base dismetabolica ma non diede ulteriori spun- ti diagnostici. Dopo ripetute richieste da parte nostra, la paziente fu finalmente convinta ad accettare la TC addome con mezzo di contrasto (ciò che la spaventava era il rischio di iperglice- mia secondaria alla necessaria preparazione anti-allergica con steroidi) che fu eseguita in sicurezza approfittando di un ricovero per rallentamento ideo-motorio e iperammoni- emia. Gli esiti furono: «il tronco portale ha calibro nettamente ridotto (6 mm) e i suoi rami intraepatici sono assai esili; presenza di grossolani gavoccioli venosi da circolo collaterale porto-sistemico che si realizza a sx in uno shunt spleno-renale e a dx in uno shunt mesenterico gonadico. La milza è in- grandita con aspetto globoso ma conserva parenchima omogeneo. Assenza di ascite» (Figura 1). Finalmente tutto il quadro clinico, com- presa la pancitopenia, era spiegato: la sple- nomegalia, causa di ipersplenismo e pancito- penia, era secondaria all’ipoplasia della vena porta e l’iperammoniemia era dovuta agli importanti shunt porto-sistemici. Tutto il quadro clinico pareva a questo punto sotto controllo con la terapia medica, ma la storia non era finita. Quando, a dicembre 2008, la paziente co- minciò a lamentare tosse stizzosa, essa venne attribuita alla terapia con ACE-inibitore che venne sospeso; non furono eseguiti ulteriori approfondimenti, tranne una visita otorino- laringoiatrica che diagnosticò una possibile patologia da reflusso che ci indusse a po- tenziare la terapia con inibitori di pompa protonica. A gennaio 2009 la signora Maria riferì dolore agli arti inferiori, sedi di lesioni cu- tanee nodulari tipo eritema nodoso, e lieve prurito diffuso. Anche la tosse, pur in riduzione, venne a questo punto rivalutata nell’ipotesi di sarcoi- dosi, e vennero eseguiti nuovi accertamenti da cui risultò un importante incremento degli acidi biliari, dell’ACE (enzima di con- versione dell’angiotensina) e degli indici di flogosi (VES – velocità di eritrosedimenta- zione; PCR – proteina C reattiva). La TC ad alta risoluzione (HRCT) pol- monare risultò nella norma, la spirometria non evidenziò alterazioni e la diffusione polmonare presentò una riduzione di grado moderato. Gli esami eseguiti esclusero perciò l’ipotesi di sarcoidosi; il dosaggio dell’ACE, dopo aver raggiunto il picco massimo, co- minciò a scendere fino alla normalizzazione. Vennero escluse inoltre le altre possibili cau- se di eritema nodoso (tubercolosi, patologia autoimmune, infezione tonsillare, ecc.); le modificazioni dell’ACE e la riduzione della diffusione polmonare furono attribuiti dal gastroenterologo a cirrosi subclinica, men- tre l’eritema nodoso fu interpretato come manifestazione parainfettiva autolimitantesi in paziente in cui lo shunt porto-sistemico favorisce le infezioni a partenza dal tratto gastroenterico. Ad aprile 2009 si manifestò il primo epi- sodio di scompenso ascitico-edemigeno che fu facilmente controllato con terapia diure- tica per os. Figura 1 TC addome: il tronco portale ha calibro nettamente ridotto (6 mm) e i suoi rami intraepatici sono assai esili; presenza di grossolani gavoccioli venosi da circolo collaterale porto- sistemico che si realizza a sinistra in uno shunt spleno-renale e a destra in uno shunt mesenterico gonadico. La milza è ingrandita con aspetto globoso ma conserva parenchima omogeneo. Assenza di ascite B C ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)14 Iperammoniemia di origine sconosciuta Nei mesi successivi il quadro clinico fu dominato da un progressivo peggioramento dell’anemia (accompagnata da incremento paucisintomatico dell’ammoniemia), persi- stenza della positività dell’emoglobina fecale e sideropenia. Oltre alla terapia di supporto marziale, si resero necessarie saltuarie emo- trasfusioni. Gli ultimi mesi sono stati caratterizzati da ripetuti episodi di sanguinamento gastroen- terico, talora secondario a stillicidio gastrico (per gastrite petecchiale dell’antro su cui non è possibile intervenire endoscopicamente), talora dovuto a franca rettorragia, che hanno reso necessarie periodiche emotrasfusioni. Il compenso epatico è più che buono, con mo- derate dosi di diuretici, e l’iperammoniemia è intermittente ma ben tollerata. DIsCussIonE L’ipertensione portale idiopatica, così chiamata in Giappone (dove colpisce in ge- nere donne adulte/anziane), viene definita fibrosi portale non cirrotica in India (dove ha maggiore prevalenza in giovani uomini) e sclerosi epatoportale negli Stati Uniti. Per la diagnosi sono necessarie l’eviden- za inequivocabile di ipertensione portale e l’assenza di cirrosi o ostruzione portale extraepatica. Devono essere inoltre esclu- se le altre cause di ipertensione portale [1] (Tabella II). Le caratteristiche cliniche salienti sono: importante splenomegalia (95%), circoli collaterali sottocutanei (15%), lieve epato- megalia (50%) [2]. L’ascite si manifesta in fasi avanzate. Per quanto riguarda il quadro ematochi- mico, sono da segnalare frequenti anemie, leucopenia e trombocitopenia da iper- splenismo (aptoglobina bassa, LDH alto, reticolociti aumentati, eritropoietina alta, bilirubina indiretta lievemente aumentata, test di Coombs e anticorpi anti-piastrine negativi) ed enzimi epatici nella norma o poco alterati [3-5]. Ittero e iperammoniemia solo in genere presenti nelle fasi tardive o dopo un episodio di sanguinamento gastroenterico. La complicanza più frequente è il san- guinamento da varici esofagee. In genere la prognosi è buona e migliore rispetto a quella dei pazienti con ipertensione portale da cir- rosi; tuttavia un sottogruppo evolve in cirrosi, talora con necessità di trapianto. Coloro che sviluppano importanti circoli collaterali sono a minor rischio di emorragie da varici. Non sono segnalate particolari differenze di incidenza per età e sesso, ma la patolo- gia sembra prediligere le classi sociali meno abbienti. La causa non è nota, ma alcune condi- zioni sembrano influire: ripetuti episodi di sepsi ombelicale, infezioni batteriche e diarrea nell’infanzia (che possono favorire pileflebiti, microtrombosi, danno endoteliale e ostruzione dei piccoli e medi vasi portali negli anni successivi) [6]. Le malattie au- toimmuni possono predisporre (segnalata associazione significativa con anti-DNA nella popolazione giapponese), ma non sem- bra esistere predisposizione genetica [7,8]. È stata chiamata in causa anche la diatesi trombofilica [9]. Sono da escludere nella diagnosi differen- ziale le altre cause di ipertensione portale già segnalate (Tabella II). La biopsia epatica dà risultati molto va- riabili, sia a causa della diversità dei reperti legata al differente stadio di malattia in cui il prelievo viene eseguito, sia a causa della incertezza legata alla campionatura. Nel 15% dei casi il fegato è nodulare con ispessimen- to delle vene portali e sclerosi delle pareti; è possibile la presenza di trombosi dei piccoli e medi vasi portali. La biopsia può servire però per escludere la presenza di cirrosi da altra causa con iperplasia nodulare rigenera- tiva [9-11]. Il quadro tipico è quello di una venopatia occlusiva caratterizzata da oblite- Pre-epatiche Trombosi della vena porta y Trombosi della vena splenica y Fistola artero-venosa splancnica y Splenomegalia (linfoma, malattia di Gaucher) y Intra-epatiche Pre-sinusoidali: schistosomiasi, ipertensione idiopatica (IPH), sarcoidosi, fibrosi y epatica congenita, colangite sclerosante, fistola epatica, arteriopatia Sinusoidali: avvelenamento da arsenico, tossicità da vitamina A o vinile, iperplasia y nodulare rigenerativa Post-sinusoidali: malattia veno-occlusiva, sindrome di Budd-Chiari y Post-epatiche Ostruzione della vena cava y Malattie cardiache: pericardite costrittiva, cardiomiopatia restrittiva y Tabella II Cause di ipertensione portale [1] ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 15 F. Molino razione dei piccoli vasi e accompagnata da riduzione della perfusione epatica, atrofia parenchimale, sclerosi della parete della vena porta e fibrosi portale [11,12]. La malattia viene classificata in quattro stadi in base a entità dell’epatomegalia, atro- fia parenchimale e trombosi portale (nello stadio IV si ha trombosi portale associata a prognosi negativa) [12]. La gestione dei pazienti, come nella cir- rosi, è volta soprattutto alla prevenzione dell’emorragia da varici mediante terapia medica, legatura delle varici, TIPS (Trans- jugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt) e trasfusioni. La splenectomia è indicata solo in caso di ipersplenismo grave [5,13,14]. DIsClosurE L’Autrice dichiara di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria. BIBlIograFIa Okuda K, Nakajima T, Kameda H, Sugiura M, Ohnishi K, Kobayashi M. Idiopathic portal 1. hypertension: a national study. In: Brunner H, Thaler H (a cura di). Hepatology: a Festschrift for Hans Popper. 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