©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 17 dall’incremento della stiffness miocardica [1,2]. Fattori precipitanti la FA in pazienti senza patologie cardiache sono invece: uso di farmaci o intossicazioni da alcol, da y monossido di carbonio, caffeina, droghe, decorso post-operatorio, soprattutto dopo chirurgia polmonare o cardiaca; malattie polmonari acute o croniche y ; anomalie metaboliche [1,2] y . Può essere correlata allo sforzo fisico o all’ipertono vagale o simpatico; infine l’ezio- logia può anche essere neurogena in corso di emorragia cerebrale o post major stroke ischemico. Vengono definiti “fibrillatori isolati” i pa- zienti affetti da fibrillazione atriale isolata o “idiopatica”, solitamente soggetti sotto i 60 anni senza evidenza clinica o ecocardio- grafica di patologie cardio-polmonari: rap- presentano il 30-45% dei pazienti con FA parossistica e il 20-25% dei pazienti con FA persistente [1,2]. Erica Delsignore 1, Roberto Cantone 1, Maria Luisa Moia 2, Luigi Olivetto 1, Maria Cristina Pollo 3, Anna Maria Varese 1, Aldo Tua 1, Maria Cristina Bertoncelli 1 IntroduzIone La fibrillazione atriale (FA) è una tachia- ritmia sopraventricolare caratterizzata da un’attività atriale scoordinata con conse- guente riduzione dell’efficienza della mec- canica atriale stessa [1]. Può essere associata a: condizioni primitive o secondarie che de- y terminano alterazioni strutturali del ven- tricolo sinistro, con disfunzione sistolica o diastolica; condizioni che determinano modificazio- y ni strutturali dell’atrio; anomalie cardiache congenite; y malattie infiammatorie delle tonache y cardiache; tumori primitivi o localizzazioni meta- y statiche a livello dell’atrio, del pericardio o adiacenti la parete atriale; triggering arrhythmias y . I soggetti anziani ne sono più facilmente colpiti per modificazioni cardiache indotte un complicato caso di fibrillazione atriale Abstract Atrial fibrillation, usually considered a benign arrhythmia, recognizes several aetiologies: not only sctructural cardiopathies, but also other diseases, drugs intake or post-operative courses. Sometimes it can occur in absence of apparente cause. More and more frequently it is usual to consider this arrhythmia like a marker of pathological unknown situation; therefore, also patients with “lone atrial fibrillation” should be submitted to surveys in order to find probable associated causes. Keywords: atrial fibrillation, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion (SIADH), ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome A complicated case of atrial fibrillation CMI 2010; 4(Suppl. 3): 17-23 1 SC Medicina Interna Ospedale S. Andrea, Vercelli 2 SC Anatomia Patologica Ospedale S. Andrea, Vercelli 3 SC Radiodiagnostica Ospedale S. Andrea, Vercelli Corresponding author Dott.ssa Erica Delsignore eridelsi@tiscali.it Caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)18 Un complicato caso di fibrillazione atriale ne dell’interstizio polmonare senza lesioni pleuro-parenchimali. Per il lieve incremento della troponina (1,72 ng/ml) viene effettuata la coronaro- grafia, con reperto di coronarie indenni e contemporaneamente viene eseguita anche angiografia arteriosa agli arti inferiori che rileva ateromasia diffusa dei vasi iliaco- femorali e stenosi critica e complessa del tratto iliaco femorale destro su cui si esegue PTCA (angioplastica coronarica translumi- nale percutanea) e posizionamento di stent autoespansibile. All’ecocardiogramma si osserva ipocinesia della parete inferiore e del setto inferiore con frazione di eiezione (FE) lievemente ridotta; iperreflettività miocardica come da fibrosi. All’ecografia addome si nota fegato steato- sico con area ipoecogena di 1,5 cm di natura da determinarsi al III segmento. Gli esami ematochimici mostrano grave iponatremia (Na+ = 107 mmol/l) in corso di terapia antipertensiva di associazione sar- tano/tiazidico. La FA è riconvertita a ritmo sinusale con infusione endovenosa di amiodarone, mentre l’iponatremia, in un primo momento attri- buita all’utilizzo domiciliare di tiazidici, è corretta con somministrazione endovenosa di soluzioni saline ipertoniche. Si indaga il disturbo dell’equilibrio idro- elettrolitico con i seguenti esami: renina: 11,1 µUI/ml (vn = 4,4-46 µUI/ y ml); aldosterone 159 pg/ml (vn = 35-300 pg/ y ml); ormone adrenocorticotropo (ACTH) = y 60 pg/ml (vn < 46 pg/ml); cortisolo = 734 nmol/l (vn = 138-690 y nmol/l); ormone antidiuretico (ADH) = 50,6 pg/ y ml (vn < 6,7); sodiuria = 40 mmol/l. y Si pone pertanto il sospetto diagnostico di «sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) in paziente con FA pa- rossistica» e alle dimissioni si consiglia oltre alla profilassi con amiodarone, anche sodio bicarbonato per il controllo del disturbo elettrolitico. Pochi giorni dopo il paziente viene ri- coverato nella nostra SC Medicina per ricomparsa di tachicardiopalmo aritmico, sudorazione, oppressione retrosternale e lieve dispnea. All’ECG si nota aritmia assoluta da FA (Figura 1) e l’Rx torace evidenzia disomoge- neo addensamento dndd (di natura da deter- minare) in sede parailare sinistra, immagine cardiaca ingrandita e calcificazioni parietali dell’arco aortico. Figura 1 ECG all ’ingresso in reparto Figura 2 TC torace con mezzo di contrasto [per gentile concessione SC Radiodiagnostica] CAso ClInICo Il signor AB, 59 anni, ex fumatore, viene sottoposto nel 2003 a lobectomia polmo- nare sinistra per amartocondroma; il fol- low-up periodico è interrotto dopo qual- che anno in assenza di patologia eviden- ziabile. Sono presenti: pregressa trombosi retinica e maculopatia dell’occhio destro; arteriopatia cronica ostruttiva con stenosi emodinamicamente significativa all’arto inferiore destro; gotta cronica tofacea e ipertensione arteriosa in trattamento da due anni. Dal 2 al 7 giugno 2009 il paziente viene ricoverato in Cardiologia per fibrillazione atriale con lieve movimento della troponi- na; alla radiografia del torace, eseguita in un’unica proiezione, si osserva accentuazio- ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 19 E. Delsignore, R. Cantone, M. L. Moia, L. Olivetto, M. C. Pollo, A. M. Varese, A. Tua, M. C. Bertoncelli Gli esiti degli esami ematochimici sono: K+ = 3,1 mmol/l (per un approfondimento sulle cause di ipokaliemia, vedi Tabella I); moderata leucocitosi neutrofila; creatinina = 1,5 mg/dl e troponina 0,41 ng/ml (vn = 0-0,2 ng/ml) ad alcune ore dall’insor- genza dei sintomi; CEA, CA19.9, AFP e funzionalità tiroidea nella norma. All’emo- gasanalisi (EGA), in aria ambiente, lieve ipossiemia e alcalosi mista (pH = 7,5; pO2 = 62 mmHg; pCO2 = 39 mmHg; HCO3 - = 30,8 mmHg). La FA è stata riconvertita a ritmo sinusale con amiodarone. A stabilizzazione avvenuta si invia il paziente al domicilio con indica- zione a PET total body, alla luce del sospetto di SIADH e in relazione all’addensamento polmonare di dubbia natura. Per il ripresen- tarsi di astenia, il 3 luglio 2009 il paziente viene nuovamente ricoverato in reparto per ipokaliemia severa (K+ = 1,8 mEq/l); è evidente una lieve ipocloremia, mentre la natremia è nella norma. All’ECG ritmo si- nusale, con marcato allungamento del QT (0,60 msec) che impone la sospensione di amiodarone. All’EGA alcalosi mista (pH = 7,485; HCO3 - = 40,3; pCO2 = 38). Accertamenti strumentali TC total body: a sinistra esiti di inter- vento chirurgico con resezione atipica al lobo polmonare superiore e tessuto ano- malo che circonda “a manicotto” i bronchi e i vasi all’ilo, indissociabile da adenopatia aortopolmonare, paratracheale sinistra, re- trobronchiale, pretracheale e sottocarenale; altri linfonodi con diametro massimo di 2,7 cm sono riconoscibili in sede paratracheale destra e paratracheale sinistra superiore; al segmento apicale del lobo inferiore destro, in sede retrobronchiale, piccolo nodulo pol- monare del diametro di 4 mm di possibile significato ripetitivo; parenchima epatico a densità disomogenea per numerose lesioni nodulari lievemente ipodense appena rico- noscibili, del diametro massimo di 2 cm al II segmento, compatibili con sostituzione neoplastica secondaria; all’ilo epatico in sede sovrapancreatica e interaortocavale alcuni linfonodi del diametro massimo di 17 mm; in sede periepatica e nello scavo pelvico mi- nima falda liquida (Figura 2). PET total body: massa grossolana iperfis- sante il tracciante nella regione del bronco principale di sinistra con estensione della finestra aorto-polmonare fino all’ilo di sini- stra, adenopatia mediastinica, disomogeneità ipercaptanti al III e al IV segmento epatico da diminuito apporto Anoressia nervosa y Alcolismo y Diete sbilanciate y da trasferimento intracellulare Perfusione glucosio insulina y Aumento della insulinemia y Alcalosi metabolica o respiratoria y Paralisi familiare ipokaliemica y Iatrogene Somministrazione di soluzioni saline ipertoniche y prive di potassio Diuretici y Corticosteroidi, beta y 2 -stimolanti Bicarbonati per os o ev y da perdite gastrointestinali Vomito protratto o drenaggio gastrico y Fistole salivari pancreatiche o biliari y Diarrea e/o abuso di lassativi y Ureterosigmoidostomia y Malassorbimento e adenoma villoso del colon-retto y da perdite renali Iperaldosteronismo primitivo (iperplasia o adenoma y surrenale) o secondario Ipersecrezione di ACTH e/o cortisolo y Ingestione di liquirizia o carbenoxolone y Nefropatie da uso di diuretici (tiazidici, dell'ansa, y inibitori dell’anidrasi carbonica) Ipomagnesiemia y Idiopatica o familiare y tabella I Cause di ipokaliemia [3] ACTH = ormone adenocorticotropo e focalità iperfissante FDG a livello della sincondrosi sacro-iliaca sinistra. Broncoscopia: quadro endoscopico sug- gestivo di neoplasia broncogena maligna di Figura 3 Istologico: colorazione con NSE, marcatore caratteristico neuroendocrino [per gentile concessione SC Anatomia patologica] tipo infiltrante a partenza dal lobo superiore del polmone sinistro e segni endoscopici di adenopatie ilari bilaterali e mediastiniche. Superati i limiti di resecabilità. Altri esami ematochimici: ormone ade- nocorticotropo (ACTH) = 470 pg/ml (vn < ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)20 Un complicato caso di fibrillazione atriale 46); cortisolemia = 1.540 nmol/l (vn = 138- 650 nmol/l): si noti l’incremento esponen- ziale rispetto ai precedenti del 6/2009; on- comarker (CEA, NSE e TPS) nella norma; costante ipokaliemia nonostante infusione endovenosa continua di cloruro di potassio a dosi crescenti fino a 160 mEq/l; natremia sempre nella norma. Su biopsia di tessuto polmonare, al citolo- gico presenza di cellule tumorali maligne e all’istologico quadro morfologico in accor- do con carcinoma indifferenziato a piccole cellule (Figura 3). Diagnosi: sindrome paraneoplastica da ACTH ectopico e SIADH in microcitoma. dIsCussIone La FA di questo caso clinico è a complessa eziopatogenesi e ci ha indotto a esaminare i molteplici fattori che hanno concorso al suo innesco. A un primo rapido esame il nostro paziente appariva esente da cardiopatie sottostanti, in effetti non note, ma l’ipertensione arteriosa, seppur ben controllata dalla terapia in atto, l’arteriopatia cronica in ex fumatore, insieme ai quadri clinici, laboratoristico ed elettrocar- diografico potevano essere suggestivi di alte- razioni morfologiche cardiache o di malattia aterosclerotica diffusa anche al circolo corona- rico (esclusa poi dall’esame angiografico). Il riscontro ecografico di ipocinesia della parete inferiore e del setto inferiore con FE lievemente ridotta confermava infatti l’alte- razione strutturale del miocardio. La cardiopatia ipertensiva, definita come la risposta del cuore allo stimolo stressorio ipertensivo imposto al ventricolo sinistro, è condizione sufficiente allo sviluppo di FA: nello studio di Framingham il rischio rela- tivo di FA in pazienti ipertesi con e senza ipertrofia ventricolare sinistra è definita a 3,0 e 1,9 rispettivamente, quindi solo modesta- mente aumentato in pazienti ipertesi con normali reperti ecocardiografici [4]. Nella cardiopatia ipertensiva le comples- se modificazioni nella struttura miocardi- ca prendono il nome di “rimodellamento strutturale”: l’ipertrofia dei cardiomiociti del ventricolo sinistro rappresenta la rispo- sta adattativa al sovraccarico pressorio, nel tentativo di far fronte allo stress sistolico di parete, mentre le alterazioni che coinvolgono strutture del compartimento non miocar- diocitico sono costituite dall’attivazione e proliferazione dei fibroblasti e dalla trasfor- mazione dei fibroblasti in miofibroblasti che può condurre a fibrosi; quest’ultima è legata alla rottura dell’equilibrio tra sintesi e degra- dazione del collagene di tipo I e di tipo III, conseguenza di diversi processi patologici dovuti a fattori meccanici, neurormonali e produzione di citochine. La fibrosi facilita il passaggio a scompenso cardiaco o altre alterazioni cardiache (ridu- zione di flusso e riserva coronarica, sviluppo di aritmie) [5]. La fibrosi miocardica severa è associata a disfunzione sistolica in pazienti con cardiopatia ipertensiva e può alterare la funzione diastolica del ventricolo sinistro [6] o determinare anche disfunzione diastolica in assenza di malattia coronarica in pazienti con frazione di eiezione conservata [7]. La diagnosi non invasiva di fibrosi mio- cardica sta ottenendo larga applicazione e si basa sulle alterazioni del segnale ultrasonoro quando questo incontra il tessuto fibrotico: queste caratteristiche consentono di quan- tificare le caratteristiche funzionali e strut- turali del miocardio. Nel miocardio degli ipertesi è stata di- mostrata associazione tra ecoreflettività e incremento di tessuto fibrotico [5]. I meccanismi di innesco della FA, favori- ti dal substrato fibrotico, sono però ancora controversi: possono essere costituiti da ma- crorientro o da sorgenti focali che origine- rebbero dall’atrio destro, dall’atrio sinistro o dalle vene polmonari. Sta poi emergendo l’importanza di alcune vie molecolari che potrebbero contribuire al peggioramento della fibrosi atriale: tra queste il sistema renina angiotensina-aldosterone e il TGF- beta1 possono avere un ruolo di spicco, co- stituendo inoltre un target nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche finalizzate alla prevenzione o alla regressione del rimodel- lamento atriale [8]. Le aritmie dipendono da complesse inte- razioni tra substrato miocardico e trigger che creano la suscettibilità al rischio di aritmia, determinata in parte geneticamente, ma so- prattutto dalla presenza di una cardiopatia strutturale: le più frequenti sono infatti di- sturbi acquisiti che occorrono nel contesto di una cardiopatia strutturale (cardiopatia ipertensiva, infarto miocardico acuto con cicatrice residua). Il rimodellamento strutturale ed elettrico in risposta al danno miocardico, l’alterazio- ne dei carichi emodinamici e i cambiamenti nei segnali neurormonali possono condurre a modificazioni nella funzione ione-cellulare, della concentrazione del calcio intracellula- ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 21 E. Delsignore, R. Cantone, M. L. Moia, L. Olivetto, M. C. Pollo, A. M. Varese, A. Tua, M. C. Bertoncelli re, della comunicazione intercellulare e della composizione della matrice intercellulare, fattori che contribuiscono a creare un sub- strato proaritmico; anche il bilancio elettro- litico, l’attivazione neurormonale, la terapia farmacologica e l’ischemia possono costitui- re trigger per l’innesco dell’aritmia [9]. Nel nostro paziente, sul substrato dato dal- la cardiopatia ipertensiva avrebbe probabil- mente agito anche la disionia: un’appropriata concentrazione di potassio intra ed extracel- lulare, infatti, contribuisce al mantenimento di una normale funzione cardiaca, mentre una sua riduzione può essere causa di aritmie anche letali, oltre che di astenia muscolare ingravescente fino alla paralisi flaccida. Sul piano elettrofisiologico il potassio esce dalla cellula in scambio con il cloro nella fase I e vi rientra nelle fasi II e III del poten- ziale d’azione, in scambio con il calcio. La riduzione della kaliemia modifica durata e morfologia del potenziale d’azione: il pla- teau in fase II diventa più ripido, mentre la discesa in fase III rallenta notevolmente. Se la kaliemia scende al di sotto delle 2 mmol/l il potenziale di riposo aumenta fino all’iper- polarizzazione e quindi, gradualmente, fino all’ineccitabilità di membrana: quest’ultimo evento si realizza quando il potenziale di membrana da -85 mV arriva a -120 mV [10]. All’ECG è evidente progressiva riduzione in ampiezza dell’onda T, depressione del tratto ST e comparsa dell’onda U. Alla base delle aritmie possono esserci sia fenomeni di aumentato automatismo sia fe- nomeni di rientro, imputabili a condizioni di disomogeneità del periodo refrattario delle singole fibrocellule miocardiche [11]. L’ipokaliemia contribuisce alle alterazioni del ritmo anche facilitando la comparsa di battiti ventricolari prematuri e post- depolarizzazione precoce e inducendo modificazioni ultrastrutturali e istochimiche della connessina 43; quando la fosforilazione di questa proteina di membrana viene ridotta, si realizza una disregolazione funzionale delle gap junctions, con conseguente disturbo dell’omeostasi del calcio intracellulare, che conduce a danno dell’accoppiamento cellulare e desincronizzazione del miocardio nella propagazione del potenziale d’azione, facilitando la comparsa di fibrillazione atriale e ventricolare [12,13]. I fenomeni fibrotici sarebbero stati accen- tuati dalla disendocrinia che caratterizza la sindrome paraneoplastica da ACTH ecto- pico [14]: l’ipercortisolismo può aver agito da stato funzionale di eccesso di mineralcor- ticoidi. Infatti l’aldosterone può stimolare direttamente la sintesi di collagene di tipo I da parte dei fibroblasti cardiaci [15], come si evince dalla comorbilità cardiovascolare di soggetti affetti da aldosteronismo primario (angina pectoris, infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca cronica, FA) [16]. I dosaggi ormonali del nostro paziente mo- stravano renina e aldosterone nella norma, ma gli elevati livelli di cortisolo documentati possono aver avuto un’azione aldosterone-si- mile non solo nello sviluppo dell’ipokaliemia e dell’aggravamento dell’ipertensione, ma anche, si può ipotizzare, nella produzione di collagene e quindi nella fibrosi. Infatti la conversione del cortisolo attivo a corti- sone inattivo da parte dell’enzima 11-beta- idrossisteroidodeidrogenasi di tipo 2 diviene meno efficiente nell’ipercortisolismo severo in cui l’enzima viene saturato dal suo sub- strato [17]. Un ennesimo trigger di fibrosi può essere costituito dall’infiammazione, condizione che può essere causa e conseguenza di FA: secondo alcuni Autori la FA parossistica in cuori senza patologie infiammatorie note o senza cardiopatie strutturali non è associata ad aumento dei marker infiammatori come PCR e IL6 (che sono elevati in pazienti con precedenti cardiopatie), mentre è legata ad aumento di IL8, situazione che suggerisce una reazione infiammatoria persistente e preesistente all’aritmia [18]. La presenza di una patologia neoplastica potrebbe essere in questo senso proaritmo- gena, in quanto è stata dimostrata la secre- zione da parte di microcitomi di alcune ci- tochine quali il TNF [19], TGF-beta 1 [20], che aumentano la fibrosi determinando in- cremento dell’eterogeneità della conduzio- ne e la predisposizione alla FA [8] e infine VEGF [21] che può rendere ragione dell’au- mentata ipercoagulabilità che si associa alla fibrillazione atriale [22,23]. Infine la presenza stessa della massa neo- plastica può aver agito da spina irritativa a contatto delle strutture cardiache con pro- prietà elettriche/meccaniche [2]. In letteratura alcuni case report descrivono casi di FA in pazienti senza alterazioni strut- turali rilevabili all’ecocardiogramma, conse- guenti alla compressione esterna dell’atrio sinistro da parte di neoplasia esofagea [24] e da megaesofago, secondario ad acalasia, contenente detriti di cibo la cui rimozione ha determinato la risoluzione dell’aritmia [25]: è possibile che l’aritmia sia stata scate- nata da un focus automatico sito nella parte ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)22 Un complicato caso di fibrillazione atriale posteriore dell’atrio sinistro più eccitabile in seguito a stimolazione meccanica. è inoltre stato riportato un caso di FA dovuto a lipo- ma intrapericardico che comprimeva l’atrio sinistro [26]; in modo simile la deglutizione può essere causa di FA parossistica, dovuta alla stimolazione diretta meccanica dell’atrio sinistro dal contenuto che transita attraverso l’esofago o all’attivazione del sistema ner- voso autonomo. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. 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