©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 31 Caso ClInICo Il paziente sottoposto alla nostra osser- vazione è un maschio di 64 anni, fumatore (circa venti sigarette al dì), con storia di im- portante abuso alcolico per circa trent’an- ni. Al momento del ricovero riferiva totale astensione alcolica da circa cinque anni. Tre anni fa era stato sottoposto a EGDS (eso- fagogastroduodenoscopia) in cui erano già presenti segni di ipertensione portale (varici esofagee F1 senza segni rossi). Circa un anno fa aveva effettuato ecografia dell’addome in cui si rilevava fegato bozzuto con sottile falda ascitica periepatica. Negli ultimi mesi il quadro clinico aveva subito un’evoluzione peggiorativa con scadimento delle condizio- ni generali, comparsa di ittero, edemi declivi e progressiva tensione addominale per ascite. Veniva impostata e progressivamente incre- mentata una terapia diuretica. Giunto alla nostra osservazione, il paziente presentava ascite tesa (grado III) nonostante la terapia con furosemide 250 mg/die e canrenoato 200 mg/die. Loris Varvello 1, Celeste Arnò 1, Angelo Bosio 1, Flavio Cerrato 1, Gabriele Monaco 1, Claudio Pascale 1 IntroduzIone L’ascite refrattaria è una condizione clinica di ascite complicata nella quale il versamen- to peritoneale non risponde alla restrizione dell’introduzione di sodio e alla sommini- strazione di dosi massimali di diuretici (asci- te resistente), ovvero sviluppa effetti collate- rali di entità tale da precludere la possibilità di somministrazione di dosi efficaci di tera- pia diuretica (ascite intrattabile) [1]. Nello sviluppo della patologia entrano in gioco dinamiche fisiopatologiche comples- se in cui la deplezione di volume del com- partimento vascolare centrale determina la stimolazione del sistema renina angiotensi- na aldosterone (RAA) per ipovolemia, ipo- perfusione renale e increzione di ormone antidiuretico (ADH) per stimolazione non osmotica da parte di barocettori centrali atriali, aortici, carotidei [2]. Risulta per- tanto una ritenzione di acqua e sodio che si accentua con la progressione di malattia per riduzione del carico filtrato ed esaltato riassorbimento a livello del tubulo contorto prossimale [3]. un caso di ascite refrattaria abstract We describe a case of patient with alcoholic cirrhosis and severe functional hepatic impairment (Child C), developing in the last months renal impairment too and ingravescent, refractory ascites, despite high-dose diuretics. The patient was treated with intravenous albumin and, at last, weekly paracentesis. In this report we evaluate alternative therapeutic options (Transjugular Inrtahepatic Protosystemic Shunt, Orthotopic Liver Transplantation) when frequent paracentesis are needed. Keywords: hepatic cirrhosis, refractory ascites, hepatorenal syndrome, paracentesis, albumin A case of refractory ascites CMI 2010; 4(Suppl. 3): 31-35 1 SC Medicina Interna. Presidio Ospedaliero Cottolengo. Torino Corresponding author Dott. Loris Varvello loris.varvello@tin.it Caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)32 Un caso di ascite refrattaria Agli esami ematochimici era comparsa ane- mizzazione e piastrinopenia (Hb = 9,8 mg/ dl e PLTS = 88.000/mm3) e deterioramento della funzionalità renale (creatinemia = 1,9 mg/dl) non presente in precedenza, con se- dimento urinario indenne. Si evidenziavano inoltre una compromissione della capacità di mEq (circa 5,2 grammi di sale) e restrizio- ne idrica a circa 1.000 ml/die. Tuttavia la tensione addominale accusata dal paziente e la mancata risposta clinica (incremento ponderale di circa 1 kg in tre giorni) rende- vano necessaria l’effettuazione di paracentesi evacuativa. Venivano estratti circa 7 litri di liquido siero ematico con caratteristiche di trasudato (Tabella I). Durante e dopo para- centesi veniva infusa albumina 20% 50 ml 6 flaconi (circa 8 g per litro di liquido ascitico evacuato) e nei due giorni successivi prose- guiva l’infusione di albumina 20 g/die. Il paziente manteneva una sostanziale stabilità emodinamica (pressione arteriosa di 100/65 mmHg; frequenza cardiaca di 64 bpm) e si aveva una modesta riduzio- ne dei valori di creatininemia (1,4 mg/dl). Tuttavia la situazione clinica non mostrava un miglioramento significativo: persisteva la necessità di paracentesi circa settimanali, con estrazione di 4-6 litri/caduna. A seguito di un nuovo e stabile incremen- to dei valori della creatininemia (2,0 mg/dl) veniva sospesa la terapia diuretica e veniva infusa albumina 20 g/100 ml (40 g/die), onde mantenere valori adeguati di pressione venosa centrale (PVC = 5-15 cm di H2O) con associazione di terlipressina 1 mg ogni sei ore ed effettuazione di paracentesi per controllo dell’ascite. In quinta giornata si verificava ipotensione non rispondente alla volemizzazione, con comparsa di dolore precordiale e ischemia miocardica all’elet- trocardiogramma. Seguiva un progressivo peggioramento del quadro emodinamico, causa di ipoperfusione epatica, renale, siste- mica da cui acidosi lattica, con insufficienza multiorgano e decesso del paziente. dIsCussIone La revisione dei dosaggi della terapia diu- retica effettuata all’ingresso in reparto, ri- spetto quanto eseguito a domicilio, seguiva le indicazioni dell’International Ascites Club del 2003 circa il rapporto tra diuretico dell’ansa e antialdosteronico [4]. In particolare il dosag- gio dell’antialdosteronico deve essere pro- porzionale allo stato di iperaldosteronismo [5], eventualmente determinabile in termini di attività reninica plasmatica e aldosterone plasmatico [3,4], che sono incrementati già in fase preascitica [3]. Il dosaggio utile di spironolattone è compreso tra 100-400 mg al dì, in relazione all’andamento clinico del paziente (regressione di ascite ed edemi) e in assenza di complicanze (sviluppo di encefa- Figura 1 Ecografia dell ’addome. Fegato disomogeneo ed abbondante versamento ascitico (lato sinistro), cospicua splenomegalia (lato destro) Figura 2 EGDS che evidenzia segni di ipertensione portale con varici esofagee (lato sinistro) e severa gastropatia congestizia (lato destro) sintesi epatica (INR, International Normalized Ratio = 1,85; albumina = 2,65 g/dl) e marcato incremento della bilirubinemia in entrambe le frazioni (bilirubina totale = 9,8 mg/dl). Veniva effettuata ecografia dell’addome (Figura 1) che confermava la presenza di un fegato cirrotico senza lesioni focali; la vena porta e le vene sovraepatiche apparivano per- vie; i reni avevano dimensioni normali e le vie escretrici non erano dilatate. Una EGDS evi- denziava la presenza di varici esofagee F2 blu con segni rossi ++ e una gastropatia congesti- zia severa (Figura 2). Inoltre veniva effettuata una valutazione cardiologica: all’ECG vi era ritmo sinusale con frequenza 60 bpm e bi- geminismo ventricolare e all’ecocardiogram- ma si dimostrava un ventricolo sinistro con buona frazione di eiezione e normale cinesi segmentaria (Figura 3). Veniva reimpostata la terapia diuretica, con furosemide 160 mg/die e canrenoato 400 mg/die, associata a dieta iposodica 90 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 33 L. Varvello, C. Arnò, A. Bosio, F. Cerrato, G. Monaco, C. Pascale lopatia, incremento dei valori di creatinine- mia, alterazioni elettrolitiche) [4]. In corso di terapia diuretica in pazien- te cirrotico con ascite va posta particolare attenzione all’andamento degli elettroliti. Una temibile complicanza è rappresentata dall’insorgenza di iponatremia, che si svi- luppa in un paziente con pool di sodio au- mentato. È dovuta a incapacità del rene di eliminare acqua libera. In caso di iponatre- mia lieve-moderata (concentrazione sierica di Na+ > 130 mmol/l) può essere proseguita terapia diuretica, in associazione con restri- zione idrica [3]. In presenza di iponatremia grave (Na+ < 120 mEq/l) o sintomatica oc- corre sospendere terapia diuretica ed effet- tuare espansione dei volumi plasmatici [4]. Gli obiettivi di una terapia diuretica in un paziente cirrotico con ascite debbono inoltre tenere conto di un fondamentale presuppo- sto fisiopatologico onde evitare di provo- care una deplezione dei volumi plasmatici: la velocità massima di riassorbimento del liquido ascitico è di circa 700-900 ml al giorno [6]. Nel caso in esame, inoltre, l’incremento dei valori di creatininemia, rispetto a precedenti controlli, suggeriva la possibilità di un qua- dro di insufficienza renale ipovolemica che consigliava una rivalutazione dell’impiego del diuretico dell’ansa [2]. Nei pazienti con cirrosi epatica si defini- sce “insufficienza renale” un incremento dei valori di creatininemia superiore a 1,5 mg/dl [2]. L’insufficienza renale in corso di cirrosi epatica riconosce come cause la sindrome epato-renale e l’ipovolemia, accomunate da un sedimento urinario indenne, le nefropatie parenchimali e indotte da farmaci, che pre- sentano sedimento urinario alterato [2]. La forma prerenale-ipovolemica viene corretta dall’espansione dei volumi plasmati- ci, mentre la sindrome epatorenale non viene corretta con sola sospensione della terapia diuretica ed espansione volumetrica [2]. Nel caso descritto, durante la degenza l’esecuzione della paracentesi evacuativa si rendeva necessaria al fine di controllare la sintomatologia del paziente, caratterizza- ta da importante tensione addominale. La precoce ricomparsa di ascite dopo sua mo- bilizzazione è un criterio soddisfacente la definizione di refrattarietà dell’ascite [4]. Il decremento dei valori di creatininemia ot- tenuto con l’impiego di infusione di albu- mina in corso e dopo paracentesi al fine di prevenire la disfunzione emodinamica post paracentesi da ipovolemia [7], confermava paziente in esame. Applicando la classifica- zione secondo Child-Turcotte-Pugh il pa- ziente totalizzava un punteggio di 11, che lo poneva in classe C, ossia con una mortalità Parametro esiti Proteine 14 g/l Leucociti 200/mm3 Albumina siero/liquido ascitico (SAAG) 1,25 g/l Glucosio 106 mg/dl LDH 94 U/l Amilasi 16 U/l Citologico Negativo Colturale per aerobi Negativo Colturale per anaerobi Negativo tabella I Caratteristiche fisico- chimiche e biologiche del liquido ascitico estratto Figura 3 Ecocardiogramma che evidenzia buona frazione di eiezione (67%) del ventricolo sinistro (lato sinistro) e normale cinesi segmentaria (lato destro) l’indicazione a un adeguato riempimento volumetrico. La necessità di paracentesi ripetute impo- neva la valutazione di possibili opzioni alter- native di trattamento: Transjugular Intrahe- patic Portosystemic Shunt (TIPS) e trapianto epatico ortotopico (OLT). Preliminarmente a tali valutazioni era opportuno effettuare una buona stratificazione prognostica del Valore di INR 1,85 Valore di bilirubina 9,8 mg/dl Valore di creatinemia 1,4 mg/dl Dialisi almeno due volte nell’ultima settimana No Punteggio MELD 25 tabella II Determinazione del punteggio MELD del paziente in esame, integrando i parametri di INR (International Normalized Ratio), bilirubina, creatininemia [9] a un anno pari al 50% [8]. La grave com- promissione di questo paziente risultava assai più evidente andando a determinare il Model for End-Stage Liver Disease score (MELD score) [9]. Tale punteggio deriva dall’integrazione dei valori dell’Internatio- nal Normalized Ratio (INR) per il tempo di protrombina (indice di sintesi epatica), della ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)34 Un caso di ascite refrattaria bilirubina totale (parametro di funzionalità epatocitaria complessa) e della creatinina sierica (indice di funzionalità renale). Il pa- ziente in esame totalizzava un punteggio di 25 (Tabella II), determinante una mortalità a tre mesi del 76% (Tabella III) [9]. Il TIPS è un’opzione di trattamento dell’ascite recidivante da considerare allor- ché la frequenza di paracentesi necessarie a controllare l’ascite diviene inaccettabile. Un criterio può essere quello di proporre il TIPS quando il numero di paracentesi è superiore a tre al mese [10]. Posto a confronto con la paracentesi evacuativa il TIPS è indubbia- mente efficace nel controllo del versamento ascitico, ma i suoi effetti sulla sopravvivenza permangono contraddittori [11-13]. Si asso- cia a episodi severi di encefalopatia epatica più frequenti [11,12], ma a una minore in- cidenza di sindrome epatorenale [11]. Il paziente in esame presentava almeno due controindicazioni relative al TIPS: l’ele- vato punteggio di Child e i valori di biliru- binemia molto aumentati. Il trapianto epatico è l’unico trattamen- to che ha sicuramente un impatto positivo sulla sopravvivenza, ma il paziente cirrotico con ascite refrattaria ha spesso mortalità in lista di attesa di trapianto. La presenza di ascite refrattaria è un fattore prognostico negativo anche per il trapianto: il paziente ascitico ha maggiore rischio di sviluppare infezione (peritonite batterica spontanea) e insufficienza renale nel primo periodo post trapianto [14]. Inoltre, avendo il pazien- te un età di 64 anni, si pone al limite delle possibilità attuali di inserimento in lista di trapianto epatico; nel 2003 tra le sue racco- mandazioni circa il trapianto di fegato non urgente dell’adulto la commissione di stu- dio dell’AISF (Associazione Italiana per lo Studio del Fegato) ha ritenuto che in rela- zione alla situazione italiana il limite di età per il trapianto epatico possa essere sino a un massimo di 65 anni, purché in assenza di significative comorbilità. Durante la degenza, però, il paziente an- dava incontro a incremento stabile dei valori della creatininemia che non rispondeva alla sospensione della terapia diuretica, all’espan- sione dei volumi plasmatici attuata median- te albumina e alla azione vasocostrittrice di terlipressina [15,16]. Il quadro clinico di sindrome epatorenale che si veniva a con- figurare comprometteva ulteriormente una situazione clinica già grave. La complessità fisiopatologica di tale quadro è evidenziata dai molteplici approcci terapeutici descrit- ti in letteratura, con presidi farmacologici diversi: terlipressina [15,17], noradrenalina [18], midodrina e octreotide [19], accomu- nati da una prognosi a breve-medio termine assai compromessa. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. BIBlIograFIa Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G et al. Definition and diagnostic 1. criteria of refractory ascites and hepatorenl syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996; 23: 164-76 Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. 2. N Engl J Med 2009; 361: 1279-90 Pedretti G. L’apporto di sodio e acqua nel cirrotico con ascite. Basi fisiopatologiche di un corretto 3. comportamento clinico. Ital J Med 2007; 3: 1-4 Moore KP, Wong F, Ginès P, Bernardi M, Ochs A, Salerno F et al. The management of ascites 4. in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003; 38: 258-66 Bernardi M, Servadei D, Trevisani F, Rusticali AG, Gasbarrini G. Importance of plasma 5. aldosterone concentration on the natriuretic effect of spironolactone in patients with liver cirrhosis and ascites. Digestion 1985; 31: 189-93 Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Scientific 6. Publication, 1993 tabella III Mortalità a tre mesi del paziente ospedalizzato per End-Stage Liver- Disease sulla base del punteggio MELD [9] Meld < 9 10-19 20-29 30-39 > 40 ospedalizzato 4% 27% 76% 83% 100% ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 35 L. Varvello, C. Arnò, A. Bosio, F. Cerrato, G. Monaco, C. Pascale Ginès P, Fernandez-Esparrach G, Monescillo A, Villa C, Domenech E, Abecasis R et al. 7. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996; 111: 1002-10 D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival 8. in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006; 44: 217-31 Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kreumers W, Therneau TM, Kosberg CL et al. A model 9. to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001; 33: 464-70 Rossle M, Ochs A, Gulberg V, Siegerstetter V, Holl J, Deibert P et al. A comparison of 10. paracentesis and transjugular intrahepatic portosystemic shunting in patients with ascites. N Engl J Med 2000; 342: 1701-7 Ginès P, Uriz J, Calahorra B, Garcia-Tsao G, Kamath P, Ruiz del Arbor L et al. Transjugular 11. intrahepatic portosystemic shunt versus paracentesis plus albumin for refractory ascites in cirrhosis. A multicenter randomized comparative study. Gastroenterology 2002; 123: 1839-47 Salerno F, Merli M, Cazzaniga M, Riggio O, Valeriano V, Nicolini A et al. A randomized study 12. of TIPS versus paracentesis with albumin in cirrhosis with refractory ascites. Hepatology 2004; 40: 629-35 Lebrec D, Giuly N, Hadengue A, Vilgrain V, Moreau R, Poynard T et al. Transjugular intrahepatic 13. portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. J Hepatol 1996; 25: 135-44 Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Ginès P, Alessandria C, Ozdogan O et al. Effects of treatment 14. of hepatorenal syndrome before transplantion on posttransplantion outcome. A case-control study. J Hepatol 2004; 40: 140-6 Pulvirenti D, Tsami A. Low dose of terlipressin and albumin in the type I hepatorenal syndrome. 15. Ital J Med 2008; 2: 34-8 Alessandria C, Debernardi-Venon W, Carello M, Ceretto S, Rizzetto M, Marzano A. Midodrine 16. in the prevention of hepatorenal syndrome type 2 recurrence: A case-control study. Dig Liver Dis 2009; 41: 298-302 Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichar P et al. Terlipressin in patients 17. with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002; 122: 923-30 Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, Chauvat A, Monin JL, Roudot-Thoraval F et al. Effects of 18. noradrenalin and albumin in patients with tipe I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatolgy 2002; 36: 374-80 Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R, Roner P, Merenda R et al. Reversal of type 1 19. hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octeotide. Hepatology 1999; 29: 1690-7